CC BY
180
УДК 616.12
РАДИАЦИОННО-ИНДУЦИРОВАННАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Д. А. Ванюков
Военный санаторий «Ельцовка», Новосибирск, Россия
RADIATION-INDUCED HEART DISEASE
D. A. Vanyukov
Military sanatorium «El'tsovka», Novosibirsk, Russia
© Д. А. Ванюков, 2010 г.
Лучевая терапия — это классическая «палка о двух концах». Она существенно уменьшает риск рецидива первичной опухоли, но вместе с тем несет угрозу постлучевого повреждения сердечно-сосудистой системы. Риск сердечной смертности после лучевой терапии увеличивается со снижением возраста на момент облучения, увеличением продолжительности наблюдения, увеличением дозы радиации и объема облучения. Традиционные факторы риска могут взаимодействовать с постлучевым повреждением сердца и повышать кардиоваскулярный риск. Ранняя диагностика и своевременная терапия радиационно-индуцированной болезни сердца является одной из актуальных проблем для выживших после рака.
Ключевые слова: радиационно-индуцированная болезнь сердца, постлучевое повреждение, лучевая терапия.
Radiotherapy is classical «two-edged sword». It essentially reduces risk relapse of primary tumor, but at the same time carries threat damage of cardiovascular system after irradiation. The risk of a cardiac mortality after radiotherapy is enlarged with the young age of the patient at the moment of an irradiation, augmentation duration of observation, augmentation dose of radiation and irradiation volume. Traditional risk factors can co-operate with damage of heart after irradiation and increases cardiovascular risk. Early diagnostics and timely therapy of the radiation induced heart disease is one of actual problems for survived after a cancer. Keywords: radiation-induced heart disease, damage after irradiation, radiotherapy.
Достижения современной онкологии позволяют добиваться стойкой ремиссии у существенной части больных. Но при этом важной проблемой для излеченных от онкологического заболевания становится отдаленная постлучевая патология, в частности сердца, которая ухудшает качество жизни и увеличивает риск сердечной смертности спустя 10 и более лет после лучевой терапии (ЛТ).
Для обозначения комплекса клинически значимых поражений тканей сердца, возникших в результате облучения, используется термин «радиационно-индуцированная болезнь сердца» [1, 2]. Диагностирование таких нарушений представляет сложности (в силу длительного временного разрыва между причиной и следствием) и не стандартизировано на международном уровне. Вместе с тем, радиационно-индуцированная болезнь сердца является одной из важнейших проблем современной медицины, поскольку приводит к ухудшению качества жизни и увеличивает риск сердечной смертности [3—5].
Осознание связи между ЛТ и кардиологической патологией началось в 80-е годы, когда бы-
ли опубликованы результаты первых наблюдений за большими группами больных с лимфогранулематозом. Оказалось, что частота развития постлучевых повреждений сердца достаточно высока. Например, по данным Girinsky T. [6], изучавшим последствия ЛТ в дозе более 40 Гр, хронический перикардит развивался примерно у 5% больных, клапанные дефекты находили в 15-30% случаев, стенокардию диагностировали у 5-10% и примерно у 5% пациентов регистрировали нарушения проводимости.
Были выявлены важные взаимосвязи. В первую очередь это доза облучения. Предполагается, что для профилактики постлучевых сердечных осложнений доза облучения области сердца не должна превышать 30 Гр [6].
Вторым по значимости радиобиологическим параметром является объем сердца, попавший в зону облучения. Gaya A. M. [7] установил, что ра-диационно-индуцированная патология сердца закономерно возникает после ЛТ, когда облучению подвергается 65% и более объема сердца.
Помимо величины суммарной очаговой дозы и объема сердца, включенного в зону облучения,
Article
постлучевые повреждения связаны со временем, прошедшим после ЛТ, и возрастом на момент лечения. Так, King [8] привел данные об увеличении в 2,8 раза риска фатального инфаркта миокарда спустя 10 лет после лучевой терапии лимфогранулематоза, а Hancock [9] обнаружил, что облучение зоны средостения у детей и подростков с лимфогранулематозом повышает сердечную смертность уже в первые 5 лет после радиотерапии.
Наиболее убедительные доказательства риска поражения сердца после ЛТ обнаружены при исследовании отдаленных результатов лечения рака молочной железы.
Изучая данные регистра онкозаболеваний SEER (The Surveillance, Epidemiology End Results), группа ученых во главе с Darby [8] сравнила риски, связанные с облучением правой или левой молочной железы за период с 1973 по 1992 гг. Из 4130 женщин, которые умерли спустя 10 лет после ЛТ, 1721 (42%) скончались от рецидива рака молочной железы, но еще 894 (22%) умерли от сердечных заболеваний. Если принять во внимание, что риск смерти от рецидивирующего рака молочной железы не зависит от локализации процесса, то, согласно расчетам авторов, риск смерти от заболеваний сердца был на 44% выше у женщин после облучения левой молочной железы. Причем, как и в предыдущих исследованиях, кардиоваскулярный риск не являлся существенным в первые 10 лет после ЛТ, но его значимость возрастала с ходом времени.
Нельзя также не упомянуть про метаанализ Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCCG), основанный на большом количестве рандомизированных клинических исследований, при изучении причин смертности более 23 тыс. женщин, получавших лечение по поводу рака молочной железы в период между 1961 и 1995 г.г., был выявлен избыток смертельных исходов из-за постлучевого повреждения сердца [4].
Поскольку подходы к лечению рака молочной железы изменяются, а также совершенствуется радиотерапевтическая аппаратура, было бы интересно сопоставить результаты лечения за разные временные отрезки. Это было сделано Giordano и соавт. [10]. Используя базу данных SEER, ученые включили в исследование 27 283 женщины, которые получали ЛТ между 1973 и 1989 г.г., и разбили их на три периода: 1973-1979 (8652 человек), 1980-1984 (6495 человек) и 1985-1989 (12136 человек). Оказалось, что 15-летний риск сердечной смертности для
лечившихся в 1970-е годы был выше при левосторонней локализации рака, чем при правосторонней (13,1% против 10,2%), но для лечившихся в другие временные отрезки этот риск сокращался (9,4% против 8,7% в 1980-1984 г.г. и 5,8% против 5,2% в 1985-1989 г.г.). Данное снижение риска сердечной смертности исследователи объяснили отказом от устаревших методов лечения и применением современной аппаратуры.
Действительно, ранняя диагностика рака молочной железы позволяет использовать вместо мастэктомии органосохраняющие операции, избегать облучения внутригрудных лимфоузлов, что вместе с новыми методиками ЛТ (тангенциальные поля, 3D-планирование и др.) ведет к уменьшению полученной дозы радиации.
Но не следует забывать, что и кардиология не застыла в своем развитии. Прогресс в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, без сомнения, также играет огромную роль в уменьшении сердечной смертности в обеих группах.
Поскольку современные исследования уже не находили удручающе повышенного риска сердечной смертности, опасность ЛТ (в плане развития сердечной патологии) в наше время некоторыми врачами стала принижаться или вообще отвергаться, как несущественная. Но ряд фактов не позволяет поддержать столь оптимистичное мнение.
Например, Harris [11] проанализировал медицинские записи о 961 пациентках, проходивших ЛТ по поводу рака молочной железы в период между 1977 и 1994 г.г. Через 10 лет после ЛТ риск смерти от любого сердечного заболевания был почти одинаков для пациенток с левосторонней (1,9%) и правосторонней (1,5%) локализацией онкологического процесса. Однако, через 20 лет риск сердечной смерти в группе пациенток с раком левой молочной железы оказался больше, чем при раке правой молочной железы (6,4% против 3,6%).
Это означает, что даже при использовании новых методов лечения риск существует, но заметить его можно при долговременных наблюдениях. И, несмотря на уменьшение сердечной смертности, ЛТ связана с развитием нефатальных событий (инфаркт миокарда, хроническая ишемия миокарда), которые ведут к снижению качества жизни, экономическим затратам на лечение и повышенному риску последующей смерти. Так, анализ заболеваемости [11] показал, что среди пациенток с левосторонней локализацией рака молочной железы по сравнению с правосторонней существенно чаще встреча-
лись ИБС (25% против 10%) и нефатальный инфаркт миокарда (15% против 5%). Кроме того, как свидетельствуют наблюдения, низкая доза облучения не является гарантией надежной защиты от постлучевой сердечной патологии.
К примеру, средние дозы внешнего облучения для ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС составили 0,25 Гр в 1986 г., 0,1 Гр в 1987 г. и 0,05 Гр в 1988 г. [12]. То есть речь идет о дозах, на порядок ниже используемых радиотерапевтами. Между тем, в длительном наблюдении за когортой, включающей 60 910 ликвидаторов, было зарегистрировано 4995 смертей от разных причин. Из них 1728 смертей (34,6%) было связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при этом сердечная смертность в рассматриваемой когорте превышала аналогичные показатели для населения [13].
И наконец, не следует забывать, что обширное медиастинальное облучение (по поводу лимфогранулематоза, тимомы, рака пищевода, легких, молочной железы поздних стадий), несмотря на все достижения современной медицины, по прежнему с большой долей вероятности приведет к развитию радиационно-индуцированной
Радиационно-инду
болезни сердца, в том числе и бессимптомной [14]. Поэтому терапевтам необходимо иметь представление о радиационно-индуцированной болезни сердца, что важно для курации пациентов после ЛТ.
Поскольку радиация может затронуть все структуры сердца, диапазон постлучевых сердечно-сосудистых проблем довольно широк. В структуре радиационно-индуцированной болезни описаны перикардит, кардиомиопатия, коронарная и клапанная патология, нарушения ритма сердца и проводимости (табл.) [1, 4, 15, 16]. Эти различные клинические проявления ради-ационно-индуцированной болезни сердца имеют разную зависимость от полученной дозы, но обычно формируются спустя 10—15 лет после ЛТ.
Механизм развития постлучевых повреждений полностью не изучен. Предполагается, что лучевая терапия вызывает эндотелиальное повреждение и периваскулярный фиброз с пролиферацией гладкомышечных клеток [17, 18]. Радиация также оказывает протромбический эффект, влияя на фактор Виллебранда, что было замечено после облучения эндотелиальных клеток in vitro [17].
Таблица
юованная болезнь
Уровень патологии Варианты
1. Повреждение перикарда Хронический перикардит (чаще констриктивный). Непосредственно во время облучения возможно развитие острого перикардита
2. Фиброз миокарда Субклинические изменения систолической и диастолической функции наблюдаются спустя 1-6 мес после облучения. Через 10-15 лет развивается клинически значимая сердечная недостаточность (особенно после химиотерапии)
3. Поражение клапанов Краевой кальциноз с формированием в дальнейшем клапанного порока (чаще поражаются митральный и аортальный клапаны; может быть как недостаточность, так и стеноз). Распространенность увеличивается со временем прошедшим после ЛТ
4. Стеноз коронарных артерий Формируется спустя 10 лет и более. Структурные изменения в коронарных артериях вследствие ЛТ подобны изменениям при атеросклерозе, но имеют отличия: — высокая частота проксимального стеноза и устьевой локализации; — высокая частота безболевой ишемии (из-за автономной дисфункции вегетативной нервной системы со сниженным восприятием ангинозной боли)
5. Нарушения ритма и проводимости Возникают спустя 10-15 лет после ЛТ: — блокады ножек пучка Гиса (чаще правой); — полная атриовентрикулярная блокада; — персистирующая синусовая тахикардия с фиксированной ЧСС (из-за автономной дисфункции вегетативной нервной системы)
Стратегия ведения пациентов с радиацион-но-индуцированной болезнью сердца, включая использование лекарственных средств и кардио-хирургические вмешательства, не отличается от лечения пациентов с традиционной кардиовас-
кулярной патологией (коронарный атеросклероз, приобретенные клапанные пороки и пр.).
Хотя ЛТ у некоторых пациентов повышает риск сердечных заболеваний, очень важно оценивать этот риск в связи с главными фактора-
Article
ми риска (курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, наследственность).
В исследовании Harris [11] было изучено взаимодействие между ЛТ рака молочной железы, традиционными факторами риска и летальными исходами. Сердечная смертность была надежно связана с такими известными факторами риска, как возраст, курение, артериальная ги-пертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет. Ассоциация с этими факторами риска наблюдалась у пациентов как с левосторонней, так и с правосторонней локализацией онкологического процесса.
Подобный анализ был также выполнен для изучения взаимосвязи между ЛТ, факторами риска и развитием сердечной патологии (включая стенокардию и инфаркт миокарда). Найдена статистически достоверная взаимосвязь между левосторонней локализацией ЛТ и наличием артериальной гипертензии в развитии ИБС (похожая тенденция была выявлена и в отношении нефатального инфаркта миокарда). Отношение рисков для пациентов с артериальной гипер-тензией и правосторонней локализацией рака составило 7,2, в то время как для группы пациенток с левосторонней локализацией онкологического процесса отношение рисков было 11,4 (при наличии артериальной гипертензии) и 4,6 (без артериальной гипертензии).
Таким образом, у пациентов, получавших ЛТ, целесообразно более настойчиво модифицировать факторы риска, в надежде предупредить развитие неблагоприятных исходов.
В ходе диспансерного наблюдения онколог должен акцентировать внимание пациента на возможном повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний после ЛТ и настоятельно рекомендовать мероприятия по изменению образа жизни (в первую очередь — отказ от курения).
Терапевты должны помнить о возможности радиационно-индуцированной болезни сердца после ЛТ (когда сердца попадает в зону облучения) и, помимо мероприятий по модификации образа жизни, проводить активный сердечнососудистый скрининг таких пациентов. Особенно это актуально при наличии факторов риска. Хотя у большинства пациентов симптоматика появляется через 10 и более лет после ЛТ, скрининг целесообразно проводить уже через 5 лет после вмешательства [19, 20]:
1) Для обнаружения дислипидемии следует определить концентрацию общего холестерина у мужчин старше 35 лет и женщин старше 45 лет,
или спустя 5 лет после ЛТ. Если концентрация холестерина превышает 5 ммоль/л, необходимо оценить липидный спектр; при нормальном значении анализ повторять раз в 5 лет.
2) Для выявления сахарного диабета полезно определять уровень гликозилированного гемоглобина A1c (самый достоверный метод диагностики) или глюкозы натощак у мужчин и женщин старше 45 лет.
3) Для выявления поражения клапанов и дисфункции миокарда показана эхокардиография.
4) Для диагностики ИБС проводят пробы с физической нагрузкой (велоэргометрия или тред-мил). Активное выявление ИБС с использованием проб с физической нагрузкой нецелесообразно у бессимптомных лиц с низкой предтестовой вероятностью ИБС. Поэтому тестированию подлежат мужчины, начиная с 45-летнего возраста, и женщины с 55-летнего возраста, относящиеся к категории высокого риска по таблице SCORE. При нормальном результате пробу повторять раз в 3 года.
У лиц высокого риска (10-летний риск смерти по таблице SCORE находится в пределах 59%) и, разумеется, у лиц очень высокого риска (10-летний риск смерти по таблице SCORE 10% и более) целесообразно начать превентивные медикаментозные мероприятия (аспирин, ста-тины), не дожидаясь клинических проявлений заболеваний.
Польза аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной смертности доказана во многих крупных исследованиях. Кроме того, среди лиц, регулярно принимающих аспирин в течение 10 лет и более, отмечено снижение риска смерти от колоректаль-ного рака и умеренное снижение риска смерти от рака молочной железы и легких в случае приема аспирина в течение 20 и более лет [21, 22].
Наилучшим балансом эффективности и безопасности при длительной первичной профилактике обладает доза аспирина 75 мг/сут. У пациентов группы низкого риска угроза кровотечения под влиянием аспирина может нивелировать его пользу.
Статины также оказались эффективными в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при длительности приема 2 года и более [23]. Кроме того, о статинах опять заговорили, как о «средстве для профилактики рака». Была выявлена статистически значимая связь между приемом статинов и снижением риска развития колоректального рака, рака легкого и рака простаты [24].
Литература
1. Adams M. J., Lipshultz S. E., Schwartz C., et al. Radiation-associated cardiovascular disease: manifestations and management // Semin. Radiat. Oncol. — 2003. — Vol. 13. — P. 346-356.
2. Heidenreich P. A., Kapoor J. R. Radiation induced heart disease: systemic disorders in heart disease // Heart. — 2009. — Vol. 95. — P. 252-258.
3. Adams M. J., Lipsitz S. R., Colan S. D., et al. Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkin's disease treated with chest radiotherapy. // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P. 3139-3148.
4. Clarke M., Collins R., Darby S., et al. Early Breast Cancer Trials Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomized trials // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 2087-2106.
5. Darby S., Mcgale P., Peto R., et al. Mortality from cardiovascular disease more than 10 years after radiotherapy for breast cancer: nationwide cohort study of 90,000 Swedish women // Br. Med. J. — 2003. — Vol. 326. — P. 256-257.
6. Girinsky T., Cosset J. M. Pulmonary and cardiac late effects of ionizing radiations alone or combined with chemotherapy // Cancer Radiother. — 1997. — Vol. 1 (6). — P. 735-743.
7. Gaya A. M., Ashford R. F. Cardiac complications of radiation therapy // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). — 2005. — Vol. 17 (3). — P. 153-159.
8. King V., Constine L. S., Clark D. et al. Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin's disease // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1996. — Vol. 36. — P. 881-889.
9. Hancock S. L., Donaldson S. S., Hoppe R. T. Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents // J. Clin. Oncol. — 1993. — Vol. 11. — P. 1208-1215.
10. Giordano S. H., Kuo Y. F., Freeman J. L., et al. Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 2005. — Vol. 97. — P. 419-424.
11. Harris Eleanor E. R., Correa Candace, Wei-Ting Hwang Wei-Ting, et al. Late Cardiac Mortality and Morbidity in Early-Stage Breast Cancer Patients After Breast-Conservation Treatment // Journal of Clinical Oncology. — 2006. — Vol. 25 (24). — P. 4100-4106.
12. Bennet B., Repacholi M., Carr Z. Health effects of the Chernobyl accident and special health care programmes. — Geneva: WHO Library Cataloguing-in-Publication Data, 2006. — 182 p.
13. Ivanov V. K., Maksioutov M. A., Chekin S., et al. Radiation-epidemiological analysis of incidence of non-cancer diseases among the Chernobyl liquidators // Health Phys. — 2000. — Vol. 78. — P. 495-501.
14. Heidenreich P. A. Hancock S. L., Lee B. K., et al. Asymptomatic cardiac disease following mediastinal irradiation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 42. — P. 743-749.
15. Jurcut R., Savu O., Giusca S., et al. Between Scylla and Charybdis: Long-Term Cardiovascular Complications After Radiotherapy for Hodgkin's Lymphoma // Hellenic J. Cardiol. — 2009. — Vol. 50. — P. 538-543.
16. Schultz-Hector S., Trott K. R. Radiation-induced cardiovascular diseases: is the epidemiologic evidence compatible with the radiobiological data? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2007. — Vol. 67. — P. 10-18.
17. Sebag-Montefiore D., Hope-Stone H. Radiation induced coronary heart disease // Br. Heart J. — 1993. — Vol. 69. — P. 481-482.
18. Москалев Ю. И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений. — М.: Медицина, 1991. — 463 с.
19. Heidenreich P. A., Schnittger I., Strauss H. W., et al. Screening for coronary artery disease after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25. — P. 43-49.
20. Jurcut R., Wildiers H., Ganame J., et al. Detection and monitoring of cardiotoxicity — what does modern cardiology offer? // Support Care Cancer. — 2008. — Vol. 16. — P. 437-445.
21. Chan A. T., Manson J. E., Feskanich D., et al. Long-term Aspirin Use and Mortality in Women // Arch. Intern. Med. — 2007. — Vol. 167. — P. 562-572.
22. Holmes M. D., Chen W. Y., Li L., et al. Aspirin Intake and Survival After Breast Cancer // Journal of Clinical Oncology. — 2009. — 10. 1200/JCO. 2009. 22. 7918 (URL: http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/JCO.2009.22.7918v1).
23. Brugts J. J., Yetgin T., Hoeks S. E. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials // B. M. J. — 2009. — Vol. 338. P. b2376. (URL: http://www. bmj. com/cgi/content/abstract/338/jun30_1/b2376).
24. Farwell W. R., Scranton R. E., et al. The Association Between Statins and Cancer Incidence in a Veterans Population. // Journal of the National Cancer Institute. — 2008. — Vol. 100 (2). — P. 134-139.
Автор:
Ванюков Д. А., заведующий терапевтическим отделением военного санатория «Ельцовка».
Адрес для контакта: bushman@km. ru
