CC BY
20
■■ W W
Пятилетний опыт применения клеточной терапии болезни Паркинсона в Республике Беларусь
Пономарев В.В.1, Алейникова Н.Е.1, Чижик В.А.1, Бойко А.В.1, Зафранская М.М.1, Нижегородова Д.Б.1, Кривенко С.И.2, Дедюля Н.И.2, Шмарловский Р.П.3, Жуковская С.С.3
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии, Беларусь 35-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
Ponomarev V.1, Aleinikava N.1, Chyzhyk V.1, Boika A.1, Zafranskaya M.1, Nizheharodava D.1, Krivenko S.2, Dedulya N.2, Shmarlovskiy R.3, Zhukovskaya S.3
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, 2Minsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and Hematology, Belarus
35th Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Five-year experience of cell therapy for Parkinson's disease
in the Republic of Belarus
Резюме. Лечение болезни Паркинсона (БП) с использованием аутологичных мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (ММСК) рассматривается как перспективный метод патогенетической терапии данного заболевания. Цель исследования заключалась в оценке динамики моторных и немоторных проявлений БП после клеточной терапии с использованием аутологичных ММСК. В исследование включено 35 пациентов с БП. В основную группу вошли 22 человека. Группу сравнения составили 13 пациентов, которым вводили плацебо. Мониторинг клинико-неврологического статуса с оценкой моторных и немоторных симптомов осуществляли до введения ММСК и через 7 дней, 1 и 3 месяца после трансплантации. Выявили положительный эффект клеточной терапии на динамику двигательных нарушений, немоторных симптомов и качества жизни у пациентов с БП.
Ключевые слова.: болезнь Паркинсона, мезенхимальные мультипотентные стволовые клетки, моторные симптомы, немоторные симптомы.
Медицинские новости. — 2021. — №5. — С. 15-19. Summary. Positive results allow us to consider mesenchymal multipotent stem cells (MMSC) transplantation as a disease-modifying therapeutic strategy in Parkinson's disease (PD). The aim of this study was to assess the results of the introduction of MMSC on the intensiveness of motor and non-motor symptoms in patients with PD. The study included 35 patients wtth PD. The study group consisted of 22 patients. The comparison group consisted of 13 patients which received a placebo. Monitoring of clinical and neurological status with assessment of motor and non-motor symptoms was carried out before the introduction of MMSC and 7 days, 1 and 3 months after transplantation. The positive effect of cell therapy on the dynamics of motor symptoms, non-motor symptoms and quality of life in PD patients was revealed. Keywords: Parkinson's disease, mesenchymal multipotent stem cells, motor symptoms, non-motor symptoms. Meditsinskie novosti. - 2021. - N5. - P. 15-19.
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое, неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое приводит к тяжелым двигательным нарушениям, социальной дезадаптации и снижению качества жизни пациента. Поиск новых эффективных методов терапии, позволяющих одновременно воздействовать на различные звенья патогенеза, влиять на моторные и немоторные симптомы, - актуальная задача нашего времени. На данный момент способы, основанные на клеточных технологиях, являются одними из наиболее перспективных в лечении БП [36, 41].
Клеточная терапия БП впервые была применена в 1979 году [30]. В наши дни сделан существенный прогресс в области биотехнологии. Благодаря этому терапия стволовыми клетками стала потенциальным вариантом лечения, модифицирующим течение БП. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показывают широкое применение клеток различного происхождения: дофамин-секретирующие клетки,
клетки среднего мозга плода, эмбриональные, индуцированные плюрипотент-ные, мезенхимальные стволовые клетки, генетически модифицированные клетки [34]. Использование мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (ММСК) имеет целый ряд преимуществ и рассматривается как многообещающее направление клеточной терапии многих неврологических заболеваний.
В последнее время интерес к клеточной терапии с использованием ММСК в научных исследованиях экспоненциально возрос [20, 39]. В более чем 900 клинических испытаниях по всему миру были использованы ММСК для лечения различных заболеваний (www. clinicaltrials.gov), включая восстановление костной и хрящевой ткани, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, иммунные и неврологические расстройства [14]. Результаты клинических исследований показали возможность безопасной трансплантации аутологич-ных ММСК пациентам с инсультом [5, 23], рассеянным склерозом [10], детским
церебральным параличом [19], боковым амиотрофическим склерозом [25]. Введение ММСК при неврологических заболеваниях описано интрацеребральным, интратекальным, внутриартериальным и внутривенным способами [8, 37, 38]. В Республике Беларусь ведется апробация нового метода периневральной имплантации ММСК, предложенного академиком В.А. Кульчицким и профессором Ю.Г. Шанько [4, 32].
Многочисленные исследования на экспериментальных моделях паркинсо-нического синдрома продемонстрировали положительный терапевтический эффект ММСК [6, 31]. В экспериментах in vivo показано уменьшение двигательных расстройств, нормализация уровня дофамина и других нейротрансмиттеров, увеличение количества нейронов в ни-гростриатной области [9, 17]. Эти обнадеживающие результаты представляют собой убедительный аргумент в пользу проведения подобных исследований у пациентов с БП. В 2016 году на базе научно-исследовательской лаборатории
Белорусской медицинской академии последипломного образования и Института физиологии Национальной академии наук Беларуси стартовала научно-исследовательская работа «Разработать и внедрить метод терапии болезни Паркинсона с использованием клеточных технологий» подпрограммы «Трансплантация клеток, органов и тканей» государственной научно-технической программы «Новые методы оказания медицинской помощи». Проведение исследования было одобрено этическими комитетами Белорусской медицинской академии последипломного образования (№3 от 02.10.2017) и 5-й городской клинической больницы (№98 от 05.05.2017 и №133 от 15.01.2019). К концу 2018 года успешно завершился доклинический этап исследований [1], показавший положительный эффект клеточной терапии у крыс с ротенон-индуцированным паркинсоническим синдромом. Оценка миграционной способности меченных ММСК обосновала новый тандемный метод введения клеточных культур пациентам с БП [2]. В ноябре 2018 года была начата клиническая фаза исследования [3, 7]. 17 января 2019 года в нейрохирургическом отделении 5-й городской клинической больницы Минска выполнена первая трансплантация ММСК пациенту с БП. В настоящее время выполнено 58 трансплантаций 22 лицам с БП.
В статье представлена оценка динамики моторных и немоторных проявлений БП после клеточной терапии с использованием аутологичных ММСК.
Материалы и методы
В исследование включено 35 пациентов с БП, из них 23 мужчин и 12 женщин, медиана возраста составила 56,0 [47,064,0] года, продолжительности заболевания - 6,0 [4,5-7,0] года. Тяжесть заболевания пациентов по шкале НоеЬт & Yahr - 2,0 [2,0-2,5] стадия. 24 пациента (68,5%) имели ригидно-дрожательную форму БП, 10 (28,5%) - акинетико-ри-гидную, 1 (3,0%) - преимущественно дрожательную форму. Распределение пациентов по группам осуществляли методом рандомизации по полу, возрасту и длительности заболевания.
В основную группу (ОГ) вошли 22 человека (15 мужчин, 7 женщин). Медиана возраста составила 55,0 [45,063,0] года, длительности заболевания -6,0 [4,3-7,0] года, тяжесть заболевания по шкале НоеЬт & Yahr - 2,0 [2,0-3,0] стадия.
Группу сравнения (ГС) составили 13 пациентов (8 мужчин, 5 женщин)
с диагнозом БП. Медиана возраста составила 58 [49,0-66,0] лет, длительности заболевания - 6,0 [5,0-7,0] года, тяжесть заболевания по шкале Hoehn & Yahr - 2,0 [2,0-2,0] стадия.
Статистически значимых различий по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания между двумя группами не выявили (p>0,05, согласно U-критерию Манна - Уитни).
Клиническое обследование пациентов на этапе отбора включало выяснение жалоб, анамнез жизни и заболевания, семейный анамнез, неврологический осмотр, нейровизуализацию (компьютерная и магнитно-резонансная томографии 1,5 Тл) и общеклинические исследования. У пациентов уточняли время начала и продолжительность заболевания, тип течения, наличие немоторных проявлений БП, продолжительность и режим приема противопаркинсонических препаратов, побочные эффекты. Выясняли наличие хронических воспалительных заболеваний, значимых стрессовых ситуаций, работу с гербицидами в анамнезе. Диагноз БП у всех участников исследования соответствовал общепринятым диагностическим критериям банка мозга общества БП Соединенного Королевства (United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria, 1992). Тяжесть заболевания оценивали по шкале Hoehn & Yahr в модификации Lindvall и соавт. (1998). При проведении клеточной терапии пациентам использовали следующие критерии отбора.
1. Диагноз БП, установленный в соответствии с критериями банка мозга общества БП Соединенного Королевства.
2. Тяжесть заболевания по шкале Hoehn & Yahr: 1,5-3,0 стадия.
3. Быстро прогрессирующий тип течения со сменой стадий не более 4 лет.
4. Положительный ответ на лечение препаратами леводопы (дофаминовый тест - не менее 30% разницы по сумме баллов в периоды выключения и включения III раздела шкалы UPDRS).
5. Длительность заболевания не более 10 лет.
6. Возраст пациентов до 69 лет.
Противопоказания: синдромы паркинсонизма и паркинсонизм-плюс; тяжелые сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; пневмония, де-компенсированный сахарный диабет, кахексия и др.); аутоиммунные и онкологические заболевания; склонность
к кровотечениям и сепсис в анамнезе; обострение хронического воспалительного процесса носовых пазух и полости рта; положительный результат на ВИЧ, гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), сифилис (RW); когнитивный дефицит (Монреальская когнитивная оценка (MOCA) <26); психические расстройства: галлюцинации, расстройства поведения; депрессия выраженной степени (не более 19 баллов по шкале Гамильтона); алкоголизм, наркомания, уголовная ответственность в анамнезе пациента; беременность, период лактации.
Получение ММСК костного мозга
Забор клеток костного мозга проводился из гребня крыла подвздошной кости по стандартной методике. Эксфузию костного мозга выполняли в условиях операционной под местной анестезией. Костный мозг смешивали с равным объемом стерильного физиологического раствора, наслаивали на градиент плотности RotiSep-1077 (Carl Roth, Германия) в соотношении 2:1 и центрифугировали 30 минут при 1500 об./мин. при комнатной температуре для получения мононукле-арных клеток. Кольцо мононуклеаров двукратно отмывали центрифугированием в физиологическом растворе с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС, Bioclot, Бразилия) в течение 10 минут при 1500 об./мин. при комнатной температуре. Клеточный осадок ресуспендировали в культуральной среде DMEM-LG (Gibco, Великобритания), содержащей 10% ЭТС, 1% антибиотика (Gibco, Великобритания) и 1% L-глутамина (Capricorn, Великобритания), и высевали в стерильные чашки Петри. Клетки культивировали в СО2-инкубаторе при температуре 37° С в атмосфере с содержанием 5% СО2.
Оценку жизнеспособности клеток проводили по стандартной методике по исключению трипанового синего. Супер-натант клеточных культур исследовали на микробиологическую стерильность. Фенотип ММСК подтверждали методом проточной цитофлуориметрии с использованием 5-канального проточного цитометра FC500 и панели моноклональных антител CD90-FITC, CD105-PE, CD34-APC, CD45-РС7 («Beckman Coulter», США).
Для клеточной терапии использовали ранние пассажи ММСК.
Введение ММСК
Трансплантация аутологичных ММСК пациентам ОГ проведена двумя методами.
1. Системный (внутривенный) метод этапного введения: суммарную дозу
Таблица | Динамика моторных симптомов по Разделу III Единой рейтинговой шкалы БП у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25-Q75)
Исследуемые группы Период Период наблюдения Статистическая значимость различия (Wilcoxon test)
День 0 День 7 Месяц 1 Месяц 3
Основная группа, п=22 off- период 37,0 [31,0-49,8] 32,5 [25,5-44,8] 31,0 [25,5-43,0] 31,5 [27,0-40,0] p1-2=0,0001 p, 3=0,0001 Pi_4=0,0005 p2_3=0,1100 P3_4=0,4800
on- период 24,5 [15,3-33,8] 23,0 [16,0-30,8] 23,0 [14,3-30,0] 22,0 [15,0-31,0] p1 2=0,0007 ^=0,0006 ^=0,0065 p2 3=0,1626 P3-4=0,6380
Группа сравнения (плацебо), п=13 off- период 28,0 [27,0-33,0] 29,0 [25,0-36,3] 29,0 [27,0-36,0] 32,5 [28,5-40,0] p12=0,4227 p13=0,1088 p1-3=0,0180 p2 3=0,1088 P3-4=0,0747
on- период 25,0 [17,0-29,5] 24,0 [20,5-30,0] 25,0 [22,0-30,0] 24,5 [23,0-33,5] p12=0,4652 p13=0,0796 p1-4=0,1410 p2 3=0,1088 p3-4=0,8927
ЛИЦЯН Оценка эмоциональных нарушений по шкале депрессии Гамильтона у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, 025-075)
Исследуемые группы Период наблюдения Статистическая значимость различия (Wilcoxon test)
День 0 День 7 Месяц 1 Месяц 3
Основная группа, п=22 11,0 [6,5-14,8] 9,0 [3,0-11,0] 7,0 [4,0-8,0] 7,0 [4,5-8,5] p12=0,0198 p1-2=0,0015 p2 3=0,3491 F23_4=0,796 p1-4=0,0019
Группа сравнения (плацебо), п=13 8,0 [4,0-12,0] 8,0 [4,0-12,0] 8,0 [4,0-13,0] 11,0 [4,0-11,5] p1-2=0,7150 p1_3=0,9326 P2-3=0,7874 P3-4=0,636 p1-4=0,139
клеток (Ме=44,0 [28,9-55,3] х106 клеток, что составило 0,5-1,0 млн/кг массы тела пациента) вводили в 10,0 мл приготовленного раствора внутривенно медленно в два-три этапа с интервалом 7 дней.
2. Метод тандемного этапного введения: суспензию аутологичных ММСК в дозе Ме=10,1 [10,0-13,0] х106 клеток в 5,0 мл приготовленного раствора вводили трансназально в подслизистый слой зоны обонятельного эпителия с обеих сторон. Предварительно проводили анемизацию полости носа растворами
адреномиметиков (эпинефрин, оксиме-тазолин и др.) и местную аэрозольную анестезию 10% раствором лидокаина. Через семь дней вводили ММСК в дозе Ме=51,3 [29,8-69,2] х106 клеток вводили в 10,0 мл приготовленного раствора внутривенно медленно в один-два приема с интервалом в неделю.
Выбор между системным и тандем-ным методом определялся индивидуально с учетом противопоказаний.
Пациенты ГС получили трансназальное введение 0,9% физиологического
раствора в объеме 5,0 мл в подслизистый слой зоны обонятельного эпителия с обеих сторон. Через 7 дней вводили 0,9% физиологический раствор в объеме 5,0 мл внутривенно медленно в один-два этапа с интервалом в неделю.
Мониторинг клинико-неврологического статуса осуществляли до трансплантации (день 0), через 7 дней, 1 и 3 месяца после трансплантации (День 7, Месяц 1 и Месяц 3). Выраженность моторных симптомов БП определяли по Разделу III Единой рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) Международного общества двигательных расстройств (2008). Оценку двигательных функций проводили в период выключения после 12-24 часового перерыва в приеме противопаркинсонических препаратов (off-период). Затем пациентов оценивали в периоде включения через 1 час после приема противопаркинсони-ческих средств (оп-период). Выраженность немоторных симптомов определяли с помощью следующих шкал: HDRS (шкала оценки депрессии 1амильтона), PSQI (шкала оценки качества сна Питтсбурга), ESS (шкала сонливости Эпворта), NMS (шкала немоторных симптомов), PDQ-39 (опросник для оценки качества жизни при БП).
Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических методов статистики (программа «MS Excel» и пакет STATISTICA 8). Полученные данные представлены в медианах (Ме) с интерквартильным интервалом (25-й-75-й процентили -Q25-Q75). Статистическая значимость результатов признавалась при р<0,05. Сравнение 2 групп и определение статистической значимости различий осуществляли непараметрическими критериями Манна - Уитни и Вилкоксона.
Результаты и обсуждение
Согласно данным таблицы 1, выявили статистически значимое снижение выраженности моторных нарушений у пациентов ОГ на 7-е сутки после введения ММСК по сравнению с исходными данными в День 0 (р1-2Л=0,0001, р12оп=0,0007). Уменьшение двигательных расстройств через неделю после трансплантации у пациентов ОГ составило 4,5 балла (12%) в off-периоде и 1,5 балла (6%) в оп-периоде UPDRS. Через 1 месяц после клеточной терапии у пациентов ОГ положительная динамика сохранилась в off-периоде UPDRS и составила 6 баллов (16%) относительно аналогичного показателя в День 0 (p1-2=0,0006). Полученный эффект сохранился спустя 3 месяца после введения ММСК.
У пациентов ГС через 3 месяца после введения плацебо выявили нарастание двигательных нарушений и увеличение на 4,5 балла (14%) в off-периоде UPDRS по сравнению с исходными данными
(Pl-4off=0,018).
При оценке влияния клеточной терапии на эмоциональное состояние пациентов ОГ установлено статистически значимое снижение депрессии, начиная с 7-х суток после введения ММСК (p1-2=0,0198). Выраженность признака по шкале депрессии Гамильтона составила 9,0 [3,0-11,0] балла на 7-е сутки после введения ММСК, что на 2 балла ниже (18%) по сравнению с данными в День 0. Через 1 месяц после трансплантации положительная динамика сохранилась, улучшение эмоционального фона по шкале составило 4 балла (34%) по сравнению с исходными данными (Ме=7,0 [4,0-8,0], p1-3 =0,0015). Через 3 месяца после введения ММСК полученный эффект сохранился. У пациентов ГС динамики по шкале депрессии Гамильтона за аналогичный период наблюдения не выявили. Данные представлены в таблице 2.
При оценке влияния клеточной терапии на немоторные проявления БП у пациентов ОГ выявили статистически значимое снижение баллов по шкале NMS через 7 суток после введения ММСК (p1-2=0,0287). Выраженность немоторных симптомов в День 7 составила 8,0 [5,0-12,0] балла, что на 4 балла (33%) ниже по сравнению с аналогичным показателем в День 0. Положительную динамику выявили через 3 месяца после введения ММСК, улучшение составило 6 баллов (50%) по шкале NMS. У пациентов ГС динамику немоторных проявлений БП за указанный период наблюдения не выявили. Полученные данные приведены в таблице 3.
При оценке влияния клеточной терапии на состояние дневной сонливости у пациентов обеих исследуемых групп статистически значимых различий баллов по шкале ESS не выявили в День 7 и Месяц 1 по сравнению с исходными данными в День 0 (р>0,05). Спустя 3 месяца после трансплантации у пациентов ОГ обнаружили статистически значимое снижение дневной сонливости (р=0,023). У пациентов ГС динамика отсутствовала. Данные представлены в таблице 4.
Кроме того, пациенты ОГ отметили улучшение общего качества жизни по опроснику PDQ-39 через 7 дней после введения ММСК (p2-2=0,0148). При подробном анализе данных PDQ-39 по подразделам выявлено, что преиму-
щественное улучшение пациенты отмечают в сфере бытовой повседневной активности, связанное с увеличением двигательной активности в течение дня и уменьшением физического дискомфорта. Спустя 1 и 3 месяца после трансплантации достигнутый эффект сохранился (р13=0,000838, р1-4=0,00147). У лиц ГС изменения качества жизни в течение 3 месяцев после введения плацебо не обнаружены (р1-2=0,813, р1-3=0,959, Р1-4=0,508).
Таким образом, выявлен положительный эффект клеточной терапии на динамику двигательных нарушений, немоторных симптомов и качество жизни у пациентов с БП, начиная с 7-х суток после введения ММСК. Достигнутый результат сохранился через 3 месяца после трансплантации.
В настоящее время установлено, что ММСК, подобно лейкоцитам, экспресси-руют множество рецепторов и молекул клеточной адгезии, участвующих в хоу-минге и миграции к участкам поражения как при локальном, так и при системном
способах введения [12, 18, 26, 35]. Экспериментальный этап нашей работы показал эффективность трансназального и внутривенного введения ММСК, обосновал новый тандемный метод клеточной терапии. Оценка миграционной способности меченых ММСК у крыс выявила интенсивную миграцию стволовых клеток в очаг поражения уже в первый день после введения и сохранение их жизнеспособности в очаге в течение трех недель [2]. У крыс с экспериментальным паркинсоническим синдромом наблюдалось снижение выраженности двигательных нарушений, уменьшение признаков паркинсонического синдрома и нарастание активности в тесте «Открытое поле», начиная с 7-х суток после введения ММСК. Данные изменения сопровождались изменением уровней лабораторных биомаркеров обмена дофамина (дофамин и гомованилиновая кислота), измеренных на 7-й и 28-й день после введения (р<0,05). Подобный эффект ММСК на двигательные симптомы и лабораторные биомаркеры
ЩИ Оценка немоторных проявлений БП у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25-Q75)
Исследуемые группы Период наблюдения Статистическая значимость различия (Wilcoxon test)
День 0 День 7 Месяц 1 Месяц 3
Основная группа, п=22 12,0 [7,0-14,5] 8,0 [5,0-12,0] 8,0 [5,3-10,8 6,0 [4,5-9,5] p12=0,0287 p1-3=0,0041 p2_3=0,5694 P3-4=0,1873 P1_4=0,0166
Группа сравнения, (плацебо) п=13 7,0 [6,0-12,0] 7,0 [5,0-10,0] 8,0 [6,0-9,0] 8,5 [4,5-12,0] p12=0,5896 P1_3=0,6834 p2 3=0,2719 P3_4=0,7998 p1_4=0,8589
MH4 Оценка дневной сонливости у пациентов в посттрансплантационном периоде (Ме, Q25-Q75)
Исследуемые группы Период наблюдения Статистическая значимость различия (Wilcoxon test)
День 0 День 7 Месяц 1 Месяц 3
Основная группа, п=22 6,0 [4,0-8,8] 5,0 [3,0-8,0] 5,0 [3,0-8,0] 4,0 [2,0-6,5] pM=0,121 p13=0,224 P2_3=0,929 P3-4=0,112 PI_4=0,023
Группа сравнения, (плацебо) п=13 5,0 [4,0-9,0] 5,0 [4,0-9,0] 7,0 [3,0-9,0] 5,0 [3,0-8,0] p2 2=0,933 pM=0,838 P2_3=0,686 p3-4=0,675
(IL1 р, IL-10) установлен в исследовании на пациентах с БП.
В наши дни становится все более очевидным, что иммуномодулирующая функция играет значимую роль в возникновении терапевтического эффекта ММСК. Мезенхимальные стволовые клетки оказывают иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, регулируя пролиферацию и активность лимфоцитов и макрофагов [13, 15, 33]. Иммуномодулирующие функции ММСК способны к саморегуляции в соответствии с выраженностью воспаления в микроокружении. На свойства мезен-химальных стволовых клеток влияет тип и интенсивность воспалительных сигналов, например, при остром и хроническом воспалении, придавая ММСК пластичные иммуномодулирующие характеристики [13, 42]. Кроме того, ММСК уменьшают воспаление и увеличивают пролиферацию поврежденных клеток посредством высвобождения экзосом, которые содержат репаративные пептиды и микроРНК.
Растущий объем исследований показал, что основным механизмом, лежащим в основе терапии ММСК, является их паракринная функция, а именно выделение множества растворимых факторов для оказания иммуномодули-рующего, ангиогенного, антиапоптоти-ческого и антиоксидантного эффектов [24]. Выраженный нейротрофический эффект ММСК проявляется за счет продукции факторов роста, таких как глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор роста нервов (NGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF -1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и др. ММСК могут синтезировать белок В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2), который является классическим ингибитором апоптоза. Увеличенное отношение BCL2 к BCl-2-ассоциированному Х-белку (BAX) приводит к тому, что нервные клетки в организме хозяина становятся менее чувствительны к патологическим стимулам и перестают реагировать на апоптотические сигналы [16, 28]. ММСК способны оказывать антиоксидантное действие, усиливая нейропротекторные возможности организма и способствуя выживанию нейронов и олигодендроцитов в условиях нейродегенерации и нейровоспаления [27]. Посредством секреции станнино-кальцина-1 (STC1), гем-оксигеназы-1 (HO-1) и глиального нейротрофического фактора (GDNF) ММСК модулируют
окислительно-восстановительные процессы, снижают выработку активных форм кислорода (АФК) и уменьшают АФК-индуцированный апоптоз [27, 40]. Имеется достаточно доказательств того, что ММСК поддерживают структурную организацию как отдельных клеток мозга, так и нейронной сети в целом [22]. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что ММСК могут являться донорами митохондрий для поврежденных клеток, способствуя их восстановлению за счет нормализации активности клеточного дыхания [21]. Перенос митохондрии в поврежденные клетки осуществляется через туннельные нанотрубки [11, 21], а запускают процесс сигналы, полученные от поврежденных митохондрий, митохондриальные ДНК и повышенные уровни активных форм кислорода в клетках-реципиентах [29].
Лечение БП с использованием ауто-логичных ММСК дало обнадеживающие результаты. Мы предполагаем влияние ММСК на многие звенья патогенеза БП, на возможность контроля над двигательными и немоторными проявлениями заболевания. Результаты нашего исследования позволяют рассматривать применение ММСК в качестве терапии, изменяющей течение БП. Однако этот метод лечения не является полностью изученным процессом, требует дополнительных исследований и более длительного периода наблюдения в посттрансплантационном периоде.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Алейникова Н.Е., Бойко А.В., Нижегородова Д.Б. [и др.] // Вестник ВГМУ. - 2018. - №17 (6). - С.92-99.
2. Зафранская М.М., Нижегородова Д.Б., Алейникова Н.Е. и др.] // Анналы клин. и эксперим. неврологии - 2019. - №13 (2). - С.32-40.
3. Пономарев В.В., Бойко А.В., Зафранская М.М. [и др.] // Сборник научных статей «БГМУ в авангарде медицинской науки и практики». - 2019. -№9. - С.132-136.
4. Стукач Ю.П. [и др.] // Медэлектроника - 2016. Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии: сборник научных статей IX Международная научно-техническая конференция: Минск, 2016. - С.121-124.
5. Шанько Ю.Г., Кульчицкий В.А., Новицкая В.В. [и др.] // Мед. новости. - 2019. - №1. - С.9-11.
6. Blandini F, Cova L., Armentero MT, et al. // Cell Transplantation. - 2010. - N19. - P.203-217.
7. Boika A., Aleinikava N., Chyzhyk V., et al. // Surg. Neurol. Int. - 2020. - N11. - P.380.
8. Brazzini A., Cantella R., De la Cruz A., et al. // J. Vascular Int. Radiol. - 2010. - N21. - P.443-451.
9. Chen D., Fu W., Zhuang W., et al. // J. Neuroscience Res. - 2017. - Vol.95, N3. - P.907-917.
10. Connick P., Kolappan M., Crawley C., et al. // Lancet. Neurol. - 2012. - N11. - P.150-156.
11. Cselenyak A., Pankotai E., Horvath E.M., Kiss L., Lacza Z. // BMC Cell Biol. - 2010. - N11. - P.29.
12. De Becker A., Riet I.V. // World J. Stem Cells. -
2016. - N8. - P.73-87.
13. Fan X.L., Zeng Q.X., Li X., et al. // Stem Cell. Res. Ther. - 2018. - Vol.9, N1. - P.170.
14. Fan X.L., Zhang Y, Li X., Fu Q.L. // Cell. Mol. Life Sciences. - 2020. - Vol.77, N14. - P.2771-2794.
15. Gao F, Chiu S.M., Motan D.A.L., et al. // Cell. Death Dis. - 2016. - Vol.21, N7 (1). - e2062.
16. Green D.R., Reed J.C. // Science. - 1998. -Vol.281 (5381). - P.1309-1312.
17. Hayashi T, Wakao S., Kitada M., et al. // J. Clin. Investigation. - 2013. - Vol.123, N1. - P.272-284.
18. Honczarenko M., Le Y, Swierkowski M., et al. // Stem Cells. - 2006. - N24. - P.1030-1041.
19. Huang L., Zhang C., Gu J., et al. // Cell. Transplantation. - 2018. - Vol.27, N2. - P.425-444.
20. Imran Ullah, Raghavendra Baregundi Subbarao, Gyu Jin Rho // Bioscience Rep. - 2015. - Vol.35, N2. - e00191.
21. Islam M.N., Das S.R., Emin MT, et al. // J. Nat. Med. - 2012. - Vol.18, N5. - P.759-765.
22. Koniusz S., Andrzejewska A., Muraca M., et al. // Frontiers Cell. Neurosci. - 2016. - N10. - P.109.
23. Lee J.S., Hong J.M., Moon G.J., et al. // Stem Cells. - 2010. - N28. - P.1099-1106.
24. Liang X., Ding Y, Zhang Y, Tse H.F, Lian Q. // Cell Transplant. - 2014. - Vol.23, N9. - P.1045-1059.
25. Mazzini L., Mareschi K., Ferrero I., et al. // Cytotherapy. - 2012. - N14. - P.56-60.
26. Nitzsche F, Müller C., Lukomska B. // Stem Cells. - 2017. - N35. - P.1446-1460.
27. Ohkouchi S., Block G.J., Katsha A.M., et al. // Mol. Ther. - 2012. - Vol.20, N2. - P.417-423.
28. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. // Cell. -1993. - Vol.74, N4. - P.609-619.
29. Paliwal S., Chaudhuri R., Agrawal A., Mohanty S. // J. Biomed Sci. - 2018. - Vol.25, N1. - P.31.
30. Perlow M.J., Freed W.J., Hoffer B.J., et al. // Science. - 1979. - Vol.204 (4393). - P.643-647.
31. Salama M., Sobh M., Emam M., et al. // Experimental Therapeutic Med. - 2017. - Vol.13, N3. - P.976-982.
32. Shanko Y, Navitskaya V, Zamaro A., et al. // J. Neurol. & Stroke. - 2018. - Vol.8, N5. - P.259-251.
33. Sharma K., Husain SY, Das P., Hussain M., Syed M.A. Regenerative Potential of Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Applications in Lung Disorders / Pham PV (ed) Liver, Lung and Heart Regeneration. - Springer International Publishing,
2017. - P.77-117.
34. Shen Y, Huang J., Liu L., et al. // Frontiers Aging Neurosci. - 2016. - N8. - P.117.
35. Sohni A., Verfaillie C.M. // Stem Cells Int. -2013. - 130763.
36. Tozzi A., de Iure A., Bagetta V, et al. // Biological Psychiatry. - 2016. - Vol.79, N5. - P.402-414.
37. Venkeataramana N.K., Kumar S.K., Balaraju S., et al. // Translational Res: J. Labor. Clin. Med. -2010. - Vol.155. - P.62-70.
38. Venkataramana N.K., Pal R., Rao S.A., et al. // Stem. Cells International. - 2012.
39. Wang LT, Ting C.H., Yen M.L., et al. // J. Biomed. Sci. - 2016. - N23. - P.76.
40. Whone A.L., Kemp K., Sun M., Wilkins A., Scolding N.J. // Brain Res. - 2012. - Vol.1431. -P.86-96.
41. Yasuhara T, Kameda M., Sasaki T., Tajiri N., Date I. // Cell Transplantat. - 2017. - Vol.26, N9. -P.1551-1559.
42. Zhang L., Yu J., Wei W. // Front Immunol. -
2018. - N9. - P.1087.
Поступила 25.02.2021 г.
