CC BY
6
УДК 615.033.1 004.942
Зинченко Д.И., Ананьев А.В., Фурсов В.В.
ПЯТИКОМПАРТМЕНТНАЯ МОДЕЛЬ IN SILICO ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПОРФИРИН-ФУЛЛЕРЕНОВЫХ НАНОПРЕПАРАТОВ ЛИНЕЙКИ PMC16 ДЛЯ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Зинченко Дарья Ивановна, - аспирант, ассистент кафедры информационных компьютерных технологий, [email protected];
Ананьев Александр Владимирович, - студент 2 курса магистратуры факультета цифровых технологий и химического инжиниринга;
Фурсов Валентин Владимирович, - к.ф.н., доцент кафедры информационных компьютерных технологий; Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
Проведено исследование In Silico нейрофармакокинетики некоторых новых порфирин-фуллереновых наноносителей на основе 25Mg2+ с целью оптимизации доклинических исследований, связанных с ишемическим инсультом головного мозга. Представлена математическая модель в пятикомпартментной интерпретации. Модель может использоваться для прогнозирования распространения препарата в органах и тканях, расчета оптимальных дозировок препарата, периодичности его введения, обоснования и доказательства научных концепций и моделей биомедицинского характера.
Ключевые слова: ишемические нарушения головного мозга; 25Mg2+, нанокатиониты; фармакокинетика; дифференциальные уравнения; математическая модель
A FIVE-COMPARTMENT IN SILICO MODEL OF THE PHARMACOKINETICS OF PORPHYRIN-FULLERENE NANOPARTICULATES OF THE PMC16 LINE FOR THE THERAPY OF ISCHEMIC STROKE
Zinchenko D.I., Ananiev A.V., Fursov V.V.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
An In Silico study of the neuropharmacokinetics of some new porphyrin-fullerene nanocarriers based on 25Mg2+ was carried out in order to optimize preclinical studies related to cerebral ischemic stroke. A mathematical model is presented in a five-compartment interpretation. The model can be used to predict the distribution of the drug in organs and tissues, calculate the optimal dosages of the drug, the frequency of its administration, substantiate and prove scientific concepts and biomedical models.
Key words: ischemic disorders of the brain; 25Mg2+, nanocation exchangers; pharmacokinetics; differential equations; mathematical model
Введение
Инсульт является второй по статистики смертей в мире по данным ВОЗ [1], ввиду чего исследования в области поиска эффективных препаратов для лечения этого заболевания приобретают особенную актуальность. Разработка и введение в оборот фармацевтических средств - сложный и длительный процесс, требующий проведения обширных доклинических и клинических исследований. Вот почему оптимизация таких сценариев средствами математического моделирования с использованием информационно-компьютерных технологий
представляет собой отдельную чрезвычайно важную задачу научно-практического характера.
Материалы и методы
Решение этой задачи возможно т silico в парадигме вычислительного эксперимента. [2,3] При этом необходимо моделировать не только фармакокинетику (т.е. доставку препарата в выделенный орган), но и фармакодинамику или, иными словами, терапевтический эффект его воздействия на течение исследуемого заболевания. А это значит, что помимо модели самого заболевания (в нашем случае инсульта) необходимо иметь модель
фармакокинетики исследуемого препарата и модель его фармакодинамического воздействия.
Исследования осложняются не только отсутствием в литературе релевантных описаний математических моделей ишемического инсульта, но также отсутствием фармакокинетических моделей, исследуемых инновационных лекарственных средств, фармакокинетика которых может иметь ярко выраженный препаратоспецифический характер, особенно, когда идет речь об адресной доставке. При этом бурно развивающаяся отрасль нанофармакологии предлагает ряд инновационных препаратов нано-группы, фармакокинетика которых кардинально отличается от традиционных лекарств, но в то же время перспективы применения которых в качестве нейропротекторов трудно переоценить [4].
Все вышесказанное непосредственно относится к линейке отечественных нанопрепаратов РМС16, перспективы применения которых к терапии ишемического инсульта оцениваются чрезвычайно высоко. В основе их действия лежит фундаментальное открытие магнитоизотопного эффекта 25М§2+. Доказано, что магнитный изотоп магния 25Мв2+ является гиперактиватором
большинства Mg-зависимых реакций синтеза АТФ в клетке, причем гиперактивация энергетического метаболизма ионами 25М§2+ требует незначительного количества этих ионов и имеет место даже при отсутствии кислорода (глубокая тканевая гипоксия) [5], в связи с чем и был предложен новый фармацевтический препарат, основанный на порфирин-содержащем фуллереновом «шаре» Сбо (порфиллерен-МС16 или РМС16) [6].
В настоящей статье впервые предлагается усовершенствованная математическая модель фармакокинетики адресной доставки РМС16 в область ишемии головного мозга, которая учитывает ряд специфических особенностей его фармакокинетического поведения, выявленных на предыдущих этапах его исследования [5]. А именно:
1) в миокарде происходит накопление [25М§2+]РМС16 на длительный промежуток времени (после однократной в\в инъекции 20-30мг/кг =18% остается в течение 12 дней).
2) отсутствует накопление препарата (т.е. удерживания в течение 24 и более часов) в скелетных мышцах, почках, легких и печени.
3) присутствует накопление препарата в мозге (0.6 ±0.02% от введенной дозы)
4) выводится печенью (через метаболизм) и почками. Т1/2 = 9 ч., Ттах = 2,5 ч. В условиях гипоксии Т1/2 увеличивается до 9,7-9,8 ч.
Результаты исследования
В основу данной модели положена гипотеза, что препарат посредством кровотока распространяется по организму, попадая в сердце, печень и мозг и далее выводится путем естественной элиминации. При этом в зону воспаления, сопутствующую ишемическому инсульту, происходит интенсивное накопление препарата в следствии увеличения там «пористости» сосудистого русла в связи с увеличением межклеточного расстояния эпитэлиальных клеток, формирующих сосудистые стенки. Модель представлена представленную системой
обыкновенных дифференциальных уравнений (1) и схематично ототображена на рис. 1.
Ке
В системе ОДУ Сь , Сх, Сн, С13, СЪг -концентрации препарата в крови, печени, сердце, межклеточном пространстве, мозге. Компартмент «межклеточное пространство» был добавлен, поскольку молекулам препарата приходится пересекать гематоэнцефалический барьер, непроницаемый доя молекул в здоровой области мозга. Константа К^ настраивается в зависимости от величины поражения мозга. Чем больше область воспалени, тем больше значение константы.
Кв - константа элиминации препарата. Остальные константы отражают скорость перехода молекул препарата из одного компартмента в другой. Несложно заметить, что в сумме система дает только член — КеСь - то есть препарат полностью выводится из организма. Вывод препарата через печень для упрощения так же введен в Кв, однако на метаболизм требуется время, что и отражают соответствующие печени константы.
д.С
— = - КвСь - К1+Сь - КЫСЬ - К
¡и
с£Сг Iа
К1-С1+ + = К!+СЬ ~ К1-С1
¿Сн Iа
— Кн+^ь
Кь-Си
к
~ + КI
Ьг-
Зная время полувыведения Тш из [5], можно оценить константу элиминации Ке как 1?12/Г1;.-2 .
Моделируется однократное в/в введение дозы в-ва в дозе 0.4мг/мкг. Известно, что для равномерного распределения в-ва из места ввода по организму требуется время, но для упрощения расчетов диффузия не включена в модель, т.е. сразу же после введения считается, что концентарция препарата одинакова в каждой точке.
Результаты расчета по модели представлены на рис. 2. Промоделированы первые 5 ч пребывания препарата в организме, как наиболее характерно описывающие процесс. При увеличении параметра пик концентрации препарата в миокарде сдвигается влево и увеличивается. Следуя данным работы [5], концентрация препарата в печени быстро образует пик (в первый час) и так же быстро снижается, что говорит о том, что константа вывода из печени больше, чем константа поглощения. Однако К[+ меньше, чем К1г+. При уменьшении константы вывода К[_ сильно растет пик концентрации препарата. Константы, описывающие обмен препаратом с мозгом, требуют дополнительных данных для своей оценки, однако из рис. 2 в) видно, что накопление препарата идет, и концентрация количественно ниже, чем в печени и миокарде, что согласуется с литературными данными [5].
Рис.1. Схема пятикомпартментной модели фармакокинетики РМС16
В крови В'сердце - red, в печени - purple В мозгу
а) время, час 6) время, час в) время, час-,
Рис.2. Фармакокинетические кривые, рассчитанные по модели. Khm =0.50, Klp=2, Khp=0.50, Klm=6, Khm=0.50, ^=0.077, ^=0.70, Kbm=0.70, Kism=0.10, ^=0.10.
Расчеты выполнены на языке MATLAB в среде MATLAB/SIMULINK версии 2011b. К решению системы дифференциальных уравнений был применен метод Рунге-Кутта среднего порядка с применением решателя ode45.
Выводы
Представленная модель описывает
фармакокинетику линейки нанопрепаратов РМС16, как нейропротектора, применительно к терапии ишемического инсульта. Для того, чтобы учесть распределение РМС16 по органам и тканям, модель выполнена по пятикомпартментному принципу. Настройка модели на особенности биологических объектов осуществляется изменением численных значений констант в соответствии c данными экспериментов in vivo. На данном этапе модель неплохо согласуется с имеющимися литературными данными на характеристическом уровне и может быть использована для оптимизации сценариев доклинических исследований нанопрепаратов линейки РМС16 в качестве нейропротекторов при терапии ишемического инсульта. Дальнейшее совершенствование модели предполагается по мере поступления данных в процессе экспериментов in vivo на лабораторных животных.
Работа выполнена при поддержке гранта
Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № 075-15-2020-792 (Уникальный идентификатор RF—190220X0031).
Список литературы
1. Global health estimates: Leading causes of death [Электронный ресурс] // World Health Organization. URL:
https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-health-estimates/ghe-leading-causes-of-death. (дата обращения: 25.05.22)
2. Технологии искусственного интеллекта в здравоохранении. Создание In Silico - алгоритмов для оптимизации в экспериментальной нанофармакологии ишемического инсульта / И. В. Фурсов, Д. И. Зинченко, В. В. Фурсов, В. М. Ананишнев // Сборник работ преподавателей, аспирантов и студентов. - Москва: Издательство "Перо", 2022. - С. 30-33.
3. Фурсов В.В., Ананьев А.В., Ананьев В.Н. Компьютерная математическая модель патофизиологических изменений участка мозговой ткани при развитии инсульта // Естественные и технические науки. - 2022. - № 5(168). - С. 173-177.
4. Fursov V. V. et al. In Silico Studies on Pharmacokinetics and Neuroprotective Potential of 25Mg2+: Releasing Nanocationites - Background and Perspectives//Pharmacogenetics. - 2021. - С. 155.
5. Амиршахи Н. и др. Порфирин-фуллереновые наночастицы для лечения гипоксических кардиопатий //Российские нанотехнологии. - 2008. -Т. 3. - №. 9-10. - С. 125-135.
6. Sarkar S. et al. Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same: заяв. пат. 12123245 США. - 2008.
