CC BY
150
ПУТИ РАЗВИТИЯ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИИ в костной ХИРУРГИИ
Р.В. Деев1, л.л. Исаев2, Л.Ю. Кочпш3, P.M. Тпхплов3
1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова,
начальник - генерал-майор медицинской службы, дм.н. профессор A.B. Белевитин; - ОАО «Институт стволовых клеток человека», директор - A.A. Исаев;
3 ФГУ «РНИИТО им. P.P. Вредена Росмедгпехнолотй>>, директор - дм.н. профессор P.M. Тихилов Санкгп -Петербург, Москва
Медицина конца XX - начала XXI веков ознаменовалась кристаллизацией такого направления, как клеточные технологии, общебиологические основы которых были заложены столетие назад трудами выдающихся исследователей - Л.Л. Максимова, Ж. Леба, Р. Гаррнсона. Сегодня уже сложно представить область медицины, в которой не происходила бы отработка экспериментальных и клинических подходов к клеточной трансплантологии и тканевой инженерии для лечения пациентов при тех или иных патологических состояниях [1,4,29]. Травматология и ортопедия в этом смысле находятся на передовых позициях, уступая лишь онкогематологии [7, 24].
Травматологи-ортопеды не раз сталкивались с тем, что при создании новых высокотехнологичных способов лечения, они доходили до некоего непреодолимого максимума возможностей. Конструирование новых систем компрессионно-ди-стракционных аппаратов, изделий для функционально стабильного остеосинтеза, тотального эн-допротезирования и других, неизбежно имеет пределы, обусловленные биологическими свойствами тех тканей, которым они призваны обеспечить оптимальную регенерацию.
Клинические наблюдения показывают, что перспективы улучшения результатов лечения патологии костей только за счет совершенствования соединения и удержания отломков в основном исчерпаны [12]. Количество создаваемых технологий на современном этапе уже не столь заметно переходит в качество лечения. Именно поэтому «биологическое» направление, как дополнительный метод лечения пациентов травматолого-ортопеднческого профиля, основанное на использовании клеточных технологий и биоимплантологии приковывает столь пристальное внимание ведущих специалистов во всем мире [9, 19, 51, 59, 83, 88].
Клеточные технологии - совокупность методов, включающих в себя различные варианты клеточной трансплантации тканевой инженерии, гемотерапии и цитокиновой терапии. Наиболее часто, эти
направления сочетаются в целях осуществления более эффективной трансплантации. Современный научно-клинический этап развития клеточной трансплантологии продолжается всего несколько десятилетий [1]. Со времени пионерских трансплантаций остеогенных клеток, впервые выполненных именно в нашей стране [21], прошло уже около трех десятилетий - срок достаточный для того, чтобы предварительно оценить, оправдались ли надежды, возлагавшиеся на эти методы. Это тем более актуально, т. к. их отработка перешагнула порог исследовательских лабораторий, и входит в повседневную клиническую практику.
Воспроизведение остеогенеза т vit.ro, как модели естественного процесса и основы для получения остеогенных клеточных элементов -клеток, имеющих естественные гистогенетичес-кне потенции дифференцироваться по остеобла-стическому пути и осуществлять формирование костной ткани - задача в основном решенная [41, 51, 56, 93]. В первом десятилетии XX столетия в качестве источника этих клеток изучали потенции надкостницы (периоста) [58, 102], эмбриональных закладок костей [62, 63]. В условиях несовершенной культуралыюй техники многим авторам удавалось получить в органных культурах рост клеточной популяции, которая дифференцировалась преимущественно по хондроген-пому пути. Следующим методическим подходом стало культивирование фрагментов костей, с получением остеогенных клеток, самостоятельно выселяющихся из костного эксплантата [43, 60]. Однако только ферментативная диссоциация фрагментов костной ткани позволила получать гарантированное выделение большего количества детерминированных остеогенных клеточных элементов [66, 72, 94]. Данный метод не мог быть полностью экстраполирован на человека, поскольку получение костных фрагментов чаще всего является клинически неоправданной хирургической агрессией, поэтому исследователи обратили внимание на остеогенные потенции стромальных клеток костного мозга, тем более, что в некоторых исследованиях была показана
возможность дифференцировки части из них in vitro и in vivo с образованием костной ткани [17, 100, 102]. Качественным прорывом в этой области стала селекция клеток костного мозга по способности адгезироваться к поверхности культу-ралыюй посуды, что позволило выделять относительно чистые популяции клеток [41, 93]. Индукция их направленной дифференцировки по остеогенному, хондрогенному и адипоцитар-ному направлениям, а также характеристика иммунофенотипа позволили создать стандартные протоколы их процессннга [81, 91, 105], а перечень молекулярных маркеров и порядок их определения в настоящее время принят международным сообществом [56, 90].
В связи со способностью к дивергентной диф-ференцировке, клоногенному росту в культуре и, исходя из морфофункциональных особенностей, они были названы клетками, образующими колонии фнбробластов (КОКф - колоннеоб-разующне фнбробластнческне клетки, CFU-F -colony-forming unit-fibroblast) [39, 40, 42]. В литературе КОКф обозначаются по-разному, исторически сложившимся названием следует считать - «стволовые стромальные клетки» [93]; кроме этого, в качестве синонимов используют термины «стволовые механоциты>> [16], [98,108], локализованные в костном мозге «стволовые мезенхимальные клетки» и др. На круглом столе специалистов по клеточным технологиям было принято решение называть данную популяцию клеток «мз^льтипотеитные мезенхимальные стромальные клетки» (ММСК) (multipotent mesenchymal stromal cells) [56].
Как правило, потребность в клеточной трансплантации возникает в случае развития состояния так называемой «остеогенной недостаточности», когда собственный камбиальный резерв ос-теогенных клеток организма не в состоянии обеспечить надлежащий процесс остеорепарацнн [20]. Такими проблемными повреждениями являются протяженные дефекты костей, возникшие в результате многооскольчатых переломов, замедленной консолидации, ложных суставов, резекций костей по онкологическим показаниям, пост-остеомиелитические дефекты, и др.
Эволюция взглядов на клеточную трансплантологию в костной хирургии прошла несколько этапов - от пересадок суспензии фетальных ске-летогенных предшественников к использованию аутогенных детерминированных остеогенных клеток [44]. К настоящему времени «золотым стандартом» в этой сфере является пересадка размноженных в культуре остеогенных клеток, полз'чеппых из различных тканевых источников самого пациента - костного мозга, жировой клетчатки (пульпы зуба, надкостницы, стромы кроветворных органов, периферической крови) и др.
[54, 55, 68, 73, 74, 78, 88, 101, 103]. Отказ от использования аллогенного феталыюго материала связан с несколькими причинами: этическими проблемами получения качественного клеточного материала, сложностью соблюдения правил биобезопасности и, что немаловажно, недостаточной изученностью механизмов воздействия чужеродных клеток на организм реципиента вообще и на остеогенез в частности.
Несмотря на обнадеживающие результаты экспериментальных трансплантаций клеточной взвеси в область нарушенной консолидации [6, 9, 32], уже с первых клинических наблюдений стало очевидно, что для того, чтобы данный метод занял достойное место в спектре методов лечения костной патологии, он должен обладать превосходящей эффективностью по отношению к традиционным методам (костная аллопластика, несвободная костная пластика по Г.Л. Илиза-рову и др.). Подобное качественное превосходство может обеспечить только соблюдение канонов тканевой инженерии. Под тканевой инженерией в настоящее время понимают раздел биотехнологии, подразумевающий трансплантацию культивированных клеток на биосовместимом носителе с целью создания с!е поуо недостающего или восстановления поврежденной ткани или органа [4, 80, 107].
В приложении к костной хирургии идеология тканевой инженерии подразумевает сочетанное использование культивированных остеогенных клеток и материала-носителя, обеспечивающего мобилизацию клеток, адресную их доставку, стабильное нахождение в реципиентном ложе и гнстотнпнческую днфференцнровку (рис.) [85]. Выбор оптимального носителя для культуры остеогенных клеток является одним из ключевых этапов создания тканеинженерного эквивалента костной ткани [25].
Требования, предъявляемые к материалам, из которых могут быть изготовлены носители, достаточно стандартны: это должен быть нетоксичный бнодеграднруемый материал, который обладал бы способностью к остеокопдукции, остеоин-дукции, остеопротекции, а заселение его клетками наделяли бы его и свойством остеогенности.
Показано, что для реализации своих остеогенных потенций культивированные клетки определенное время должны находиться в фиксированном к носителю состоянии [79], что может быть связано с цитогенетическим свойством данных клеток проявлять свои остеогенные свойства, будучи организованными в сложные трехмерные структуры [38, 52, 64, 68, 89, 96, 99]. Механизм шщукции остеогенной дифференцировки в этом случае реализуется через усиление экспрессии остеобласт-специфичных белков, представляя таким образом, классический вариант механо-
трансдукции при днфференцнровке клеток осте-огенной линии, воспроизведенный в культуре [64, 71,89].
Спектр материалов для изготовления носителей достаточно широк и на сегодняшний день вы-
стной пластики и целей тканевой инженерии костей, что подтверждено в многочисленных экспериментах [30,31,71,82]. При тестировании такого материала на совместимость с культурой ММСК в присутствии остеогенной культураль-
ОСТЕОГЕННЫЕ КЛЕТКИ
ММСК костного мозга, ММСК жировой ткани, ММСК пульпы зуба, клетки периоста и др.
Схема возможных путей создания ткансинженерного эквивалента костной ткани: ММСК — мультипотентные мезенхи-мальные стромальные клетки: ДКМ — деминерализованный костный матрикс.
делить какой-либо один, наиболее оптимальный не представляется возможным, что свидетельствует об их несовершенстве. Для интересов тканевой инженерии могут использоваться остеопластичес-кие материалы - деминерализованный костный матрикс (ДКМ), трехмерные матрицы из полимолочных и полигликолевых кислот, коллагеновые криогели, стеклокристаллические материалы -биоситаллы, аналога костного минерала - гидро-ксиапатит, трикальций фосфат, а также полисахариды природного происхождения - хитозан, по-лигидроксиалканоаты [45], альгинаты и др.
Каждый из перечисленных материалов обладает перечнем своих достоинств и недостатков, вплоть до фатальных. Так, для получения ДКМ требуется наличие специализированной лаборатории, а сам процесс должен иметь надлежащее юридическое сопровождение. Кроме того, изготовление таких материалов, а именно обработка агрессивными жидкостями - пергидролем, концентрированными кислотами делает поверхность материала, существенно ограничивающей адгезию культивированных клеток [10], что в свою очередь заставляет предлагать способы преодоления этого обстоятельства при помощи дополнительных обработок [34], а это существенно снижает саму «технологичность» процесса изготовления тканеинженерного эквивалента. Вместе с тем, наличие в ДКМ биологически активных веществ - костных морфогенетических белков, сохранение естественной остеоархитектоники делает этот материал весьма привлекательным для ко-
пой среды, показаны приобретение клетками типичной для остеобластов кубоидальной формы, синтез щелочной фосфатазы, остеокальцнна и костного сналопротенна [92].
Полимеры органических кислот (полимолочной и полигликолевой) и родственные им соединения лишены отмеченных недостатков, вместе с тем имеют другие - быстрый срок резорбции в случае изготовления тонкостенных губчатых матриц, не всегда соответствующий биологическим особенностям регенерации костной ткани, локальное понижение рН в области имплантата [5], однако, возможность создавать такие материалы с регулированием сроков резорбции оставляет их в категории наиболее перспективных. В мире проведен ряд экспериментальных исследований по трансплантации остеогенных клеток на носителях из этих соединений как in vivo [77], in vitro [111].
Стеклокристаллические материалы (биоситаллы) хорошо совместимы с клетками остеогенной линии [8, 14, 15, 84], но они обладают слишком длительным сроком резорбции. Поэтому на сегодняшнем технологическом этапе, совмещение с клетками биоситаллов, изделий из гидро-ксиапатита, трикальций фосфата и подобных им, а также металлов, скорее, решает задачу оптимизации остеоинтеграции имплантата [11,18,26, 27].
Перспективными соединениями для целей тканевой инженерии являются криогели на основе коллагена или других полимеров [95]. Тех-
нология их изготовления позволяет регулировать размер и количество макропор, срок биодеградации в организме реципиента. Получены первые положительные результаты тестирования криогелей с живыми клетками в условиях П1 vit.ro [67].
Большое количество экспериментальных исследований было посвящено оптимизации процесса остеорепарации с применением методов клеточных технологий на модели дефектов костей черепа. Самые простые способы, отработанные на кроликах, подразумевают простое инъекционное введение клеток в область дефекта [32], или введение в коллагеновом формообразующем геле [3, 6]. В эксперименте на крысах показано положительное влияние ДКМ с иммо-билизированными аутогенными ММСК на заживление костного дефекта теменных костей [2]. Также использование ДКМ оказалось эффективным при трансплантации ММСК на этом носителе у крупных животных - собак в полнос-лойный дефект площадью 2 см2. Через 12 месяцев по данным компьютерно-томографического и гистологического исследований структура и целостность кости были восстановлены, в отличие от контроля, где регенерации кости не наблюдалось, а область дефекта была заполнена плотной волокнистой соединительной тканью [83]. На собаках установлено, что пересадка ММСК на мелкодисперсном носителе из гидро-кснапатнта и трнкальцнй фосфата в дефект 35 мм диаметром приводит к формированию орга-нотипической костной ткани [53].
В другом исследовании полнослойный дефект теменных костей диаметром 20 мм у овец был замещен ММСК, адгезированными на аль-гинатном носителе. Установлено, что дефект полностью замещался собственной костной тканью через 18 недель, что существенно превосходило контроль [104].
Б.М.Б. ЕИсНс и соавторы (2003) сообщили о результатах замещения дефекта теменных костей у кроликов материалом СаргоШ® внталнзн-рованным ММСК, представляющим собой сополимер из полимолочной и полигликолевой кислот. Установлено, что иммобилизация клеток на поверхности материала сопряжена с низким процентом адгезии. Авторы считают, что разработанный метод уступает аутопластике, но превосходит по эффективности индуцированного ос-теогенеза имплантацию носителя без клеток и самостоятельное заживление костной раны [97].
В связи с тем, что методические подходы к получению Й1 vit.ro необходимого количества клеточного материала в основном отработаны, а многочисленные экспериментальные работы подтвердили безопасность и эффективность подобных технологий, данное направление клеточ-
ных технологий внедрилось в клиническую практику. В мире выполнены несколько операций по трансплантации в область повреждений тканеинженерных эквивалентов костной ткани у человека. Так, описан случай восстановления обширного дефекта костей мозгового отдела черепа площадью 120 см2, сформированный в результате травмы и развившегося остеомиелита. Врачи продемонстрировали комплексный подход к реализации биомедицины: использовали аутогенные клетки костного мозга и аутогенные ММСК-подобные клетки, выделенные из жировой клетчатки. Полученные клетки при помощи фибринового клея, изготовленного из аутоплаз-мы, наносили на коммерчески-доступный носитель Ракак®, представляющий собой костный цемент. Проведенные через 3 месяца компьютерно-томографические исследования показали полное восстановление кости [48].
Начаты ограниченные клинические испытания лечения дефектов костей мозгового черепа и челюстно-лицевой области на основе использования аутогенных ММСК, иммобилизованных на ДКМ. Результаты, прослеженные через 3 года с момента операции, свидетельствуют не только о реституции кости, воссоздании остео-архитектоники, но и о восстановлении их сложной анатомической геометрии [83].
Показаниями к замещению дефектов длинных костей конечностей являются протяженное нарушение их целостности и различные варианты осложнений переломов - замедленная консолидация, ложные суставы, дефекты костей. Применение клеточных технологий в этой области требует более сдержанного подхода в связи с тем, что эти кости имеют все клеточные источники для регенерации - периост, эпдост, строму костного мозга и клетки первиваскулярного окружения, поэтому те условия, в которых собственный камбиальный резерв не смог реализовать свои пролнфератнвные и дифференцировочные потенции, будут являться и противопоказаниями к имплантации (граф-тингу) тканеинженерных эквивалентов костной ткани. Наиболее частые случаи, при которых востребованы тканеинженерные конструкции - это пострезекционные дефекты, сформированные по онкологическим показаниям, а также постостео-миелитические дефекты. Подобные операции подразумевают вторым этапом пересадку трансплантатов значительной протяженности вплоть до целой кости. Процесс остеоинтеграции таких больших фрагментов костной ткани еще не изучен, но совмещения их с клеточными технологиями представляется весьма целесообразным.
В эксперименте на различных животных подтвержден положительный эффект на течение репаратнвного процесса ММСК в модели дефекта на крысах [22], ММСК иммобилизированны-
ми на аллокости у кошек [33], ММСК в колла-геновом геле на модели дефекта болыпеберцо-вой кости у кроликов [28]. Проведенные доклинические исследования позволили перейти к ограниченным клиническим испытаниям данного метода. Так, группа отечественных специалистов осуществляла лечение пациентов с ложными суставами и дефектами длинных трубчатых костей пересадкой ДКМ витализированного мз^льтипотеитными мезеихимальиыми стро-мальными клетками. Несмотря на объективные трудности в достоверной трактовке полученных результатов в целом отмечен положительный эффект на остеорепарацшо [35, 36].
Первые клинические исследования позволили усомниться в «технологичности» разрабатываемых методов. Так, при погружении в реципи-ентное ложе больших по протяженности ткане-инженерных эквивалентов кости, одной из основных проблем является обеспечение надлежащей трофики пересаженных клеток - это критический этап всей технологии. Поскольку в область костной раны вносятся жизнеспособные клетки, непосредственно и продуктивно участвующие в процессах остеогенеза, то без надлежащего кровоснабжения рассчитывать на успех их приживления не приходится. Графты больших размеров в условиях т лчуо испытывают дефицит кровоснабжения: клетки, находящиеся на периферии графта, получают большее количество кислорода и нутриентов, чем клеточный пул центральной части, численность которого быстро снижается.
Доказано, что клетки, отдалённые от гемомик-роцнркуляторного русла более чем на 200-500 мкм неизбежно погибают в ходе эксперимента [49, 65], а матрнкс замещается волокнистой соединительной тканью.
Чтобы повысить выживаемость клеток, входящих в состав трансплантата, проводятся разработки дополнительных методов индукции ан-гиогенеза. В частности, используются модуляторы роста сосудов, являющиеся естественными цитокииами, индуцирующими эндотелиальпзчо днфференцнровку и рост сосудов - эндотелналь-ный сосудистый фактор роста и основной фактор роста фнбробластов [46]. Альтернативным направлением является метод префабрнкацнн, основанный на временном помещении носителя в богато кровоснабжаемую ткань для формирования в нём собственной сосудистой сети, которую на этапе основной трансплантации соединяют с кровеносным руслом реципиента [44,76], причем данный метод может быть использован в сочетании с цитокиновой поддержкой тканей рецнпнентного ложа и самого графта [87].
В последнее время всё большее внимание уделяется модели артерновенозной петли (аЛепоуепоиз
loop), состоящей из артериального и венозного сосудов, искусственно штстомозироваиных аутовеной с помощью микрохируршческой техники [47,50, 61]. Лртериовенозная петля, помещённая в центральную часть трансплантата является источником «осевой таскуляризации», давая начало новой капиллярной сети изнутри («внутренняя таскуляризащш»), что в сочетании с онтогенезом с периферии («внешняя васкулярнзация») обеспечивает адекватное кровоснабжение и, таким образом, открывает значительные перспективы в решении проблемы повышения выживаемости клеток, входящих в состав графтов.
Появившиеся описания ограниченных клинических испытаний тканеинженерных конструкций в РФ, к сожалению, не поддаются однозначной трактовке из-за относительной закрытости таких испытаний, небезупречным подбором категорий пациентов и ряда организационных причин. За рубежом, где правовые основы разработки и клинического внедрения клеточных технологий отработаны, достаточно эффективной и реализованной в клинической практике костной хирургии остается челюстно-лнцевая хирургия. Недавно мир облетело известие о выполнении замещения тка-неинженерной конструкцией, резецированной по онкологическим показаниям нижней челюсти 56-летнего мужчины [110]. Следует подчеркнуть, что для успешной реализации подобного биотехнологического подхода разработчикам в одной методике пришлось совместить несколько механизмов воздействия - внесение остеогенных клеток, блоков гидроксиапатита, и обеспечение собственной сосудистой сети путем префабрикации в течение двух месяцев, и цитокиновую поддержку [ПО]. В течение первых 6 месяцев пациент сообщил о восстановлении способности принимать любую пишу, исчезновении дисфаши, возможности устного общения. Однако в дальнейшем, в результате преждевременной активации и повреждения десен развился остеомиелит графта. Через 15 месяцев после операции наступила смерть пациента от сердечной недостаточности. Посмертное исследование показало удовлетворительное состояние тка-неинженерного эквивалента нижней челюсти [86]. Снаружи от металлического фиксатора наблюдался несколько избыточный рост костной ткани, вместе с тем, никаких признаков злокачественного роста обнаружено не было.
Безусловным достижением тканевой инженерии в ортопедии следует признать пересадку пациенту биоартифициалыюй кости (фаланга), выполненной группой С.Л. Vacant! [106]. Особенность этой техники состояла в том, что в одном изделии была совмещена и костная ткань, и хрящевая часть эпифиза, полученных в лабораторных условиях. К сожалению, данная методика не только не тиражирована, но даже не воспроизведена.
В США FDA (Food and Drug Administration) зарегистрирован препарат на основе тканеннже-нерного эквивалента koctiioü ткани - Osteocel® (компания Osiris Therapeutics, США), который был заявлен фирмой 22 сентября 2005 года, как изделие, предназначенное для пластики дефектов кости. Osteocel® представляет собой алло-генпую костную матрицу, заселенную ММСК. Кроме этого препарата в Европе разработан и проходит расширенные клинические испытания его аналог для пластики небольших костных дефектов челюстно-лицевой области - BioSeed-Oral Bone® (BioTissue Technologies, EC).
Исследователи и клиницисты не обошли вниманием возможности коррекции системных поражений костной ткани, при которых пациенты обращаются к травматологам уже после возникновения осложнений - переломов. В данной ситуации предложено системное введение остео-генных клеток. В экспериментах убедительно показано, что ядросодержащне клетки костного мозга содержат фракцию предшественников остеобластов, которые способны колонизировать костную ткань реципиента [23, 37]. По данным
М. Dominici и соавторов (2004), при введении таких клеток, 18% остеобластов и остеоцитов являются их дифференцированными потомками, причем в некоторых участках костной ткани их количество достигало 50% [69]. Эффективность трансплантационного лечения системных заболеваний скелетных тканей оценивается не только в экспериментах [70,109], но уже и в ходе лечения пациентов с несовершенным остеогене-зом [57, 75], причем авторов особо привлекают возможности генетической модификации аутогенной культуры ММСК invit.ro с последующей системной трансплантацией (трансфузией). Вышеизложенные обстоятельства стали предпосылками к санкционированию FDA клинических испытаний клеточных технологий при системных поражениях скелета - несовершенном остеогенезе (14 человек, St. Jude Children's Research Hospital, США), остеопетрозе (10 пациентов, St. Jude Children's Research Hospital, США; 16 пациентов, университет Миннесоты, США) и др.
Все вышесказанное вынуждает избавиться от преждевременных завышенных ожиданий относительно клеточных технологий в костной хирургии, и очевидно, что достойная клиническая реализация подобных технологий будет возможна лишь при замещении незначительных по объему дефектов костей, или протяженных критических дефектов, но при условии реализации в специализированных высокотехнологичных стационарах, способных реализовать микрохирургическую технику и комплексный биотехнологический подход.
Таким образом, в настоящее время происходит не только активный поиск и разработка новых биотехнологий в травматологии и ортопедии, но и внедрение их в клиническую практику. Данное обстоятельство требует детальной проработки организационных основ предоставления пациентам подобных услуг или применения таких методов лечения.
В связи с особенностями создания клеточных технологий, клинические учреждения, как правило, включаются в эту работу только на этапе клинической апробации, что нельзя считать оправданным. Без тесной связи с потребностями клинической практики, разработчики могут идти по «ложному следу», что ведет к появлению «мертворожденных» технологий.
Как правило, разработка и внедрение клеточных технологий происходят по двум возможным вариантам взаимодействия разработчиков и практиков. Первый, наиболее развитый в условиях зарубежного здравоохранения, подразумевает создание клеточных технологий и клеточных продуктов частными биотехнологическими компаниями, которые берут на себя все этапы от идеи до регистрации результатов (клеточной технологии, клеточного продукта), а в дальнейшем, наладив производство, продают готовый продукт заинтересованным сторонам. О сложности реализации такой схемы в нашей стране в условиях недостаточного правового регулирования известно [13, 19].
Второй и, возможно, более эффективный путь - создание клиническими учреждениями в своей структуре соответствующих научных и лабораторных подразделений, способных на новом технологическом уровне решать актуальные клинические задачи. Данный подход позволит обеспечить надежный контроль и добросовестную реализацию всего процесса лечения от обследования до медицинской реабилитации. Подобные удачные примеры разработки и внедрения клеточных технологий мы видим в некоторых государственных учреждений Москвы, Новосибирска, Казани и др.
К сегодняшнему дню в медицинской науке накоплен солидный опыт экспериментального и клинического изучения клеточных технологий в травматологии и ортопедии, в основном сформировались основные пути их развития. Разумеется, на множество вопросов еще только предстоит найти ответы, но следует выразить обоснованное ожидание того момента, когда количество этих исследований перейдет в безусловное качество и однозначную эффективность лечения пациентов. Немаловажным является тот факт, что создаваемые технологии a priori относятся к категории высокотехнологичных методов лечения, которые могут предоставляться на коммерческой основе, следовательно, их результаты
должны быть прогнозируемы и гарантированы, кроме того, по ряд)? параметров выгодно - качественно превосходить традиционные методы лечения пациентов с наиболее проблемными патологическими состояниями опорно-двига-телыюго аппарата.
Литература
1. Берсенев, A.B. Клеточная трансплантология — история, современное состояние и перспективы / A.B. Берсенев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2005. — № 1. — С. 49-56.
2. Влияние сингенных мезенхимных стволовых клеток на восстановление костной ткани у крыс при имплантации деминерализованного костного матрик-са / П.В. Кругляков [и др.] // Цитология. — 2005. — Т. 47, № 6. - С. 466-477.
3. Влияние трансплантированной культуры стромальных клеток костного мозга на репаративный остеогистоге-нез в области дефекта теменных костей / Р.В. Деев [и др.] // Цитология. — 2008 [в печати].
4. Волков, A.B. Тканевая инженерия: новые перспективы развития медицины / A.B. Волков // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2005. - № 1. - С. 57-63.
5. Волков, A.B. Синтетические биоматериалы на основе полимеров органических кислот в тканевой инженерии / A.B. Волков // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2005. — № 2. — С. 43-45.
6. Деев, Р.В. Посттравматическая регенерация костной ткани при трансплантации культуры костномозговых стромальных клеток (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук / Деев Роман Вадимович; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - СПб., 2006. - 175 с.
7. Деев, Р.В. Анализ рынка клеточных препаратов для коррекции патологии скелетных тканей / Р.В. Деев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. - Т. 2, № 4. - С. 78-83.
8. Деев, Р.В. Использование стромальных клеток костного мозга, мобилизованных на гранулах биоситал-ла, для пластики костей мозгового черепа / Р.В. Деев, Н.В. Цупкина, Н.С. Николаенко, Г.П. Пинаев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2007. - Т. 2, № 2. - С. 62-67.
9. Денисов-Никольский, Ю.И. Актуальные проблемы теоретической и клинической остеоартрологии / Ю.И. Денисов-Никольский, С.П. Миронов, Н.П. Оме-льяненко, И.В. Матвейчук. — М. : Новости, 2005. — 336 с.
10. Использование ДКМ в качестве носителя для культуры стромальных клеток костного мозга в эксперименте / Р.В. Деев [и др.] // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: Материалы симпозиума - М, 2007. - С. 19-20.
11. Использование полимера с металлическими и керамическими покрытиями в качестве основы для гибридных имплантатов / A.C. Григорян [и др.] // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: Материалы симпозиума — М., 2007. — С. 61-63.
12. Карпцов, В.И. Использование деминерализованной аллокости при комплексном лечении нарушений
репаративного остеогенеза / В.И. Карпцов, А.И. Ани-симов, В.Г. Емельянов // Деминерализованный костный трансплантат и его применение. — СПб., 1993.
- С. 129-134.
13. Колесников, С.И. Проблемы государственного регулирования в сфере клеточных технологий / С.И. Колесников // Британско-российское совещание в сотрудничестве с Европейской Комиссией. «Стволовые клетки: законодательство, исследования и инновации. Международные перспективы сотрудничества». — М, 2007. - С. 3.
14. Культивирование остеогенных клеток на биоситал-лах силикоалюмофосфатной группы / Н.С. Николаенко [и др.] // Цитология. — 1999. — Т. 41, № 3/4. — С. 297.
15. Культивирование остеогенных клеток различного происхождения на биоситаллах силикоалюмофосфатной группы с целью создания остеозамещающих имплантатов / Н.С. Николаенко [и др.] // Клеточные культуры: информационный бюллетень. — СПб., 2004. - Вып. 19. - С. 10-16.
16. Лаврищева, Г.И. Морфологические и клинические аспекты репаративной регенерации опорных органов и тканей / Г.И. Лаврищева, Г.А. Оноприенко. — М: Медицина, 1996. - 208 с.
17. Лурия, Е.А. Образование костной ткани в органных культурах костного мозга человека / Е.А. Лурия, С .А. Кузнецов, E.H. Генкина, А.Я. Фриденштейн // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. — 1989. — Т. 107, № 5. - С. 593-595.
18. Мальгинов, H.H. Репаративная регенерация кости крыс при введении титановых имплантатов, заселенных ксеногенными мезенхимальными стволовыми клетками / H.H. Мальгинов, E.H. Фролова // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: Материалы III Всероссийского симпозиума с международным участием — М., 2007. — С. 83-84.
19. Миронов, С.П. Современное положение и перспективы развития российской биоимплантологии / С.П. Миронов // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: Материалы III Всероссийского симпозиума с международным участием — М., 2007.
- С. 6-7.
20. Новый подход к лечению дефектов длинных костей конечностей. От культур in vivo к культурам in vitro / В.Г. Гололобов [и др.] // Анатомия и военная медицина : сборник научных работ конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора Е.А. Дыс-кина. - СПб., 2003. - С. 104-106.
21. Осепян, И.А. Лечение несращений, ложных суставов и дефектов трубчатых костей трансплантацией аутологичных костномозговых фибробластов, выращенных in vitro и помещенных на спонгиозный костный матрикс / И.А. Осепян, Р.К. Чайлахян, Е.С. Га-рибян // Ортопедия, травматология. — 1982. — № 9.
- С. 59-61.
22. Особенности репаративного остеогенеза при трансплантации мезенхимальных стволовых клеток / Т.Х. Фатхудинов [и др.] // Бюл. эксперимент биологии и медицины. - 2005. - Т. 140, №7. - С. 109-113.
23. Особенности физиологического и репаративного остеогенеза после трансфузии ядросодержащих клеток костного мозга / Р.В. Деев [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2006. - № 3(5). - С. 54-58.
24. Остеогенные клетки и их использование в травматологии / А.К. Дулаев [и др.] // Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3, № 3. — С. 59-66.
25. Патент 2000119939/14 РФ. Способ восстановления целостности костей и трансплантат для его осуществления / Чайлахян Р.К.; заявитель и патентообладатель Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, № 2167662, заявл. 27.07.2000; опубл. 27.05.2001, Бюл. № 7.
26. Перспективы применения в стоматологии материалов «Биоматрикс» и «Алломатрикс-имплант» в сочетании с остеогенными клетками-предшественниками костного мозга / С.Ю. Иванов [и др.] // Клиническая имплантология и стоматология. — 2001. — № 3/4. — С. 37-40.
27. Разработка биоинженерных конструкций на основе аугологичных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и 3D материалов — матриксов синтетических и природного происхождения с целью восстановления костных дефектов у экспериментальных животных / Н.С. Сергеева [и др.] // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: Материалы III Всероссийского симпозиума с международным участием - М, 2007. - С. 41-42.
28. Реакция костной ткани на имплантацию композиции полиметилметакрилат-гидроксиапатит с нанесенной на ее поверхность культурой клеток костного мозга в эксперименте / P.C. Песин [и др.] // Биомедицинские технологии (репродукция тканей и биопротезирование). — 2001. — Вып. 17. — С. 55-63.
29. Результаты трансплантации культуры аутогенных стромальных клеток костного мозга в область краевого дефекта длинных трубчатых костей / Р.В. Деев [и др.] //Травматология и ортопедия России. — 2007. - № 2. - С. 57-63.
30. Репин, B.C. 100 лет клеточной биологии: уроки на будущее /B.C. Репин // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2007. — Т. 2, № 3. — С. 9-17.
31. Савельев, В.И. Экспериментальная модель для сравнительной оценки костных алло- и ауготрансплан-татов, заготовленных разными способами / В.И. Савельев, A.B. Калинин // Биомедицинские технологии (Репродукция тканей и биопретезирование). — 2001. - Вып. 17. - С. 17-24.
32. Савельев, В.И. Трансплантация биологических тканей и репаративный гистогенез / В.И. Савельев, A.B. Калинин // Травматология и ортопедия: практическое руководство. - СПб., 2004. - Т. 1. - С. 436-505.
33. Саргсян, A.A. Восстановление костных дефектов с помощью трансплантации культуральных штаммов костномозговых фибробластов в условиях эксперимента: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Саргсян A.A. - М, 1990. - 20 с.
34. Способ восстановления целостности дефектов длинных трубчатых костей с использованием мезенхимальных стволовых клеток / В.Л. Зорин [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2004. - № 1. - С. 37-40.
35. Трансплантация аутогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на деминерализованном костном матриксе при лечении ложных суставов длинных трубчатых костей / Е.А. Щепкина [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2007. — Т. 2, № 3. — С. 67-74.
36. Трансплантация аугологичных мезенхимальных стволовых клеток на деминерализованном матриксе при пластике ложных суставов и костных дефектов / Е.А. Щепкина [и др.] // Материалы симпозиума «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии». — М., 2007. — С. 113.
37. Участие трансфузированных клеток костного мозга в репаративном остеогистогенезе / Р.В. Деев [и др.] // Цитология. - 2005. - Т. 46, № 9. - С. 755-759.
38. Формирование и морфофункциональная характеристика остеобластического фенотипа в клеточных культурах in vitro / Р.В. Деев [и др.] // Цитология. — 2004. - Т. 46, № 3. - С. 185-190.
39. Фриденштейн, А.Я. Индукция костной ткани и остеогенные клетки-предшественники / А.Я. Фриденштейн, КС. Лалыкина. — М.: Медицина, 1973. — 216 с.
40. Фриденштейн, А.Я. Клеточные основы кроветворного микроокружения / А.Я. Фриденштейн, Е.А. Лурия.
- М: Медицина, 1980. - 223 с.
41. Фриденштейн, А.Я. Клонирование стромальных клеток-предшественников / А.Я. Фриденштейн // Методы культивирования клеток. — Л., 1987. — С. 257265.
42. Фриденштейн, А.Я. Стволовые остеогенные клетки костного мозга / А.Я. Фриденштейн // Онтогенез.
- 1991. - № 2. - С. 189-197.
43. Характеристика культуры пластинчатой костной ткани in vitro / В.Г. Гололобов [и др.] // Морфология. - 2004. - Т. 125. - С. 64-68.
44. Чобану, П.И. Стимуляция остеогенеза костномозговыми клетками при осложненных переломах / П.И. Чобану, Г.И. Лаврищева, А.С. Козлюк. — Кишинев: Шти-инца, 1989. - 184 с.
45. Шишацкая, Е.И. Клеточные матриксы из резорби-руемых полигидроксиалканоатов / Е.И. Шишацкая // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т. 2, № 2. - С. 68-75.
46. Ahrendt, С. Angiogenic growth factors: a review for tissue engineering / G. Ahrendt, D.E. Chickering, J.P. Ranieri // Tissue Eng. - 1998. - Vol. 2. - P. 117-130.
47. An arteriovenous loop in a protected space generates a permanent, highly vascular, tissue-engineered construct /Z. Lokmic [etal.] // FASEBJ. - 2007. - Vol. 21, N2.
- P. 511-522.
48. Autologous stem cells (adipose) and fibrin glue used to treat widespread traumatic calvarial defects: case report / S. Lendeckel [et al.] // J. Cranio-Maxillofac. Surg. — 2004. - Vol. 32, N 6. - P. 370-373.
49. Autonomously vascularized cellular constructs in tissue engineering: opening a new perspective for biomedical science / E. Polykandriotis [etal.] //J. Cell. Mol. Med.
- 2007. - Vol. 11, N 1. - P. 6-20.
50. Axial prevascularization of porous matrices by an arteriovenous loop promotes survival and differentiation of transplanted autologous osteoblasts / A. Arkudas [et al.] // Tissue Eng . - 2007. - Vol. 13, N 7. - P. 15491560.
51. Bianco, P. Postnatal skeletal stem cells / P. Bianco, S.A. Kuznetsov, M. Riminucci, P.G. Robey// Methods in Enzymology. - 2006. - Vol. 419. - P. 117-148.
52. Bone induction by implants coated with cultured osteogenic bone marrow cells / J.D. de Bruijn [et al.] // Adv. Dent. Res. - 1999. - Vol. 13. - P. 74-81.
53. Canine cranial reconstruction using autologous bone marrow stromal cells / M.H. Mankani [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 168. - P. 542-550.
54. Circulating connective tissue precursors: extreme rarity in humans and chondrogenic potential in Guinea pigs / S.A. Kuznetsov [et al.] // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25, N7. - P. 1830-1839.
55. Circulating skeletal stem cells / S.A. Kuznetsov [et al.] //J. Cell Biol. - 2001. - Vol. 153, N5. - P. 1133-1139.
56. Clarification of the nomenclature for MSC: The international society for cellular therapy position statement / E.M. Horwitz [et al.] // Cytotherapy. — 2005. - Vol. 7, N 5. - P. 393-395.
57. Clinical responses to bone marrow transplantation in children with severe osteogenesis imperfect / E.M. Horwitz [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, N 5. - P. 1227-1231.
58. Doljanski, L. Dauerz chtung von Knochen und Periostgewebe / L. Doljanski // Z. Zellforsch. — 1929.
- Bd. 8. - S. 789-800.
59. Eberli, D. Tissue engineering using adult stem cells / D. Eberli, A. Atala // Methods In Enzymology. — 2006.
- Vol. 420. - P. 287-302.
60. Ecarot-Charrier, B. Osteoblasts isolated from mouse calvaria initiate matrix mineralization in culture / B. Ecarot-Charrier, F.H. Glorieux, M. van der Rest, G. Pereira // J. Cell Biol. — 1983. - Vol. 96, N 3. - P. 639-643.
61. Engineering of vascularized transplantable bone tissues: induction of axial vascularization in an osteoinductive matrix using an arteriovenous loop / U. Kneser [et al.] // Tissue Eng ". - 2006. - Vol. 12. - P. 1721-1731.
62. Fell, H.B. Experiments on the differentiation in vitro of cartilage and bone. Part I / H.B. Fell // Archiv ftr experimentelle Zellforchung besonders Gewebeztchtung (explanation). - 1928/1929. - Bd. VII. - S. 390-411."
63. Fell, H.B. Osteogenesis in vitro / H.B. Fell // Archiv ftr experimentelle Zellforsch. — 1931. — Bd. 11. — S. 245252.
64. Fluid flow increases mineralized matrix deposition in 3D perfusion culture of marrow stromal osteoblasts in a dose-dependet manner / G.N. Bancroft [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2002. - Vol. 99, N 20. - P. 1260012605.
65. Folkman, J. Self-regulation of growth in three dimensions / J. Folkman, M. Hochberg // J. Exp. Med.
- 1973. - Vol. 138. - P. 745-753.
66. Formation of bone tissue in culture from isolated bone cells / I. Binderman [et al.] // J. Cell Biol. - 1974. -Vol. 61, N 2. - P. 427-439.
67. Functional activity of insulinoma cells (INS-IE) and pancreatic islets cultured in agarose cryogel sponges / K. Bloch [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2005. -Vol. 15, N 4. - P. 802-809.
68. Grayson, W.L. Human mesenchymal stem cells tissue development in 3D PET matrices / W.L. Grayson, T. Ma, B. Bunnell // Biotechnol. Prog. - 2004. - Vol. 20, N 3.
- P. 905-912.
69. Hematopoietic cells and osteoblasts are derived from a common marrow progenitor after bone marrow transplantation / M. Dominici [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2004. - Vol. 101, N 32. - P. 1176111766.
70. Heterogeneity of engrafted bone-lining cells after systemic and local transplantation / L. Wang [et al.] // Blood . - 2005. - Vol. 106, N 10. - P. 3650-3657.
71. In vitro and in vivo evaluation of differentially demineralized cancellous bone scaffolds combined with human bone marrow stromal cells for tissue engineering / J.R. Mauney [et al.] // Biomat. - 2005. - Vol. 26. -P. 3173-3185.
72. In vitro differentiation and calcification in a new clonal osteogenic cell line derived from newborn mouse calvaria / H. Sudo [et al.] // J. Cell. Biol. - 1983. -Vol. 96, N 1. - P. 191-198.
73. In vivo bone formation by human marrow stromal cells: Reconstruction of the mouse calvarium and mandible / M.H. Mankani [et al.] // Stem cells. - 2004. - Vol. 24, N9. - P. 2140-2149.
74. Induction of neural-like differentiation in human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, fat, spleen and thymus / M. Krampera [et al.] // Bone. — 2007. - Vol. 40, N 2. - P. 382-390.
75. Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfect: Implications for cell therapy of bone / E.M. Horwitz [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, N 13. - P. 8932-8937.
76. Khouri, R.K. Préfabrication of composite free flaps through staged microvascular transfer: an experimental and clinical study / R.K. Khouri, J. Upton, W.W. Shaw // Plast. Reconstr. Surg. - 1991. - Vol. 87. - P. 108-115.
77. Kim, W.S. Tissue engineered vascularized bone formation using in vivo implanted osteoblast-polyglycolic acid scaffold / W.S. Kim, H.K. Kim // J. Korean Med. Sci. -
2005. - Vol. 20. - P. 479-482.
78. Krebsbach, P.H. Dental and skeletal stem cells: Potential cellular therapeutics for craniofacial regeneration / P.H. Krebsbach, P.G. Robey // J. Dent. Edu. - 2002. - Vol. 66, N 6. - P. 766-773.
79. Kuznetsov, S.A. A look at the history of bone marrow stromal cells / S.A. Kuznetsov, P.G. Robey // Graft. — 2000. - Vol. 3, N 6. - P. 278-283.
80. Langer, R. Tissue engineering / R. Langer, J. P. Vacanti // Science. - 1993. - Vol. 260, N 5110. - P. 920-926.
81. Larson, B.L . Human multipotent stromal cells (MSCs) Undergo sharp transition from division to development in culture / B.L. Larson, J. YlHStalo , D.J. Prockop // Stem Cells. — 2007. [Epub. ahead of print],
82. Li, Z. Repair of mandible defect with tissue engineering bone in rabbits / Z. Li, Z.-B. Li // ANZ J. Surg. - 2005.
- Vol. 75, N 11. - P. 1017-1021.
83. Liu, W. Mesenchymal stem cells and tissue engineering / W. Liu, L. Cui, Y. Cao // Methods In Enzymology. —
2006. - Vol. 420. - P. 339-361.
84. Livingston, T. In vivo evaluation of a bioactive scaffold for bone tissue engineering / T. Livingston, P. Ducheyne, J. Garino // J. Biomed. Mater. Res. - 2002. - Vol. 62, N 1. - P. 1-13.
85. Logeart-Avramoglou, D. Engineering bone: challenges and obstacles / D. Logeart-Avramoglou, F. Anagnostou, R. Bizios, H. Petite // J. Cell. Mol. Med. - 2005. - Vol. 9, N 1. - P. 72-84.
86. Man as living bioreactor: fate of an exogenously prepared customized tissue-engineered mandible / P.H. Warnke [etal.] //Biomat. - 2006. - Vol.27, N 17.
- P. 3163-3167.
87. Mandibular reconstruction with prefabricated vascularized bone grafts using recombinant human osteogenic protein-1 : an experimental study in miniature
pigs. Part II: transplantation / H. Terheyden [et al.] // Int. J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2001. - Vol. 30, N 6. -P. 469-478.
88. Marion, N.W. Bone reconstruction with bone marrow stromal cells / N.W. Marion, J.J. Mao // Methods in Enzymology. - 2006. - Vol. 420. - P. 362-380.
89. Mauney, J.R. Mechanical stimulation promotes osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells on 3D partially demineralized bone scaffolds in vitro / J.R. Mauney, S. Sjostrom, J. Blumberg // Calcif. Tissue Int. - 2004. - Vol. 74, N 5. - P. 458-468.
90. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for cellular therapy position statement / M. Dominici [et al.] // Cytotherapy. - 2006. - Vol. 8, N 4. - P. 315-317.
91. Nefussi, J.R. Mineralization in vitro of matrix formed by osteoblasts isolated by collagenase digestion / J.R. Nefussi, M.L. Boy-Lefevre, H. Boulekbache, N. Forest // Different.
- 1985. - Vol. 29, N2. - P. 160-168.
92. Osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells on partially demineralized bone scaffolds in vitro / J.R. Mauney [et al.] // Tissue engineering. — 2004. - Vol. 10, N 1-2. - P. 81-92.
93. Owen, M.E. Stromal stem cells: marrow-derived osteogenic precursors / M.E. Owen, A.J. Friedenstein // Cell and molecular biology of vertebrate hard tissues: Proceedings of a symposium held at the Ciba Foundation.
- London, 1988. - P. 42-53.
94. Peck, W.A. Bone cells: Biochemical and biological studies after enzymatic isolation / W.A Peck, S J. JrBirge, S.A Fedak //Science. - 1964. - Vol. 146. - P. 1476-1477.
95.Polymeric cryogels as promising materials of biotechnological interest / V.I. Lozinsky [et al.] // Trends Biotechnol. — 2003.
- Vol. 21, N 10. - P. 445-451.
96. Qi, X. Comparative study on seeding methods of human bone marrow stromal cells in bone tissue engineering / X. Qi, J. Liu, Y. Chang, X. Xu // Chinese Med. J.'-2004. - Vol. 117, N4.'- P. 576-580.
97. Rabbit calvarial wound healing by means of seeded caprotite scaffolds / S.M.S. Bidic [et al.] // J. Dent. Res.
- 2003. - Vol. 82, N 2. - P. 131-135.
98. Reddi, A.H. Bone morphogenetic proteins, bone marrow stromal cells, and mesenchymal stem cells. Maureen Owen revisited / A.H. Reddi // Clin. Orthop. - 1995.
- N 313. - P. 115-119.
99. Riminucci, M. Building bone tissue: matrices and scaffolds in physiology and biotechnology / M. Riminucci, P. Bianco // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2003. - Vol. 36, N 8. -P. 1027-1036.
100. Schoeters, G.E. Mineralization of adult mouse bone marrow in vitro / G.E. Schoeters, L. de Saint-Georges, R. van den Heuvel, O. Vanderborght // Cell Tissue Kinet. - 1988. - Vol. 21, N 5. - P. 363-374.
101. Sonoyama, W. Multipotent stem cells in dental pulp / W. Sonoyama, T. Yamaza, S. Gronthos, S. Shi // Culture of human stem cells. N.-Y., 2007. - P. 187-206.
102.Studitsky, A.N. ber das Wachstum des Knochengewebes und Periostis in vitro und auf der Alantois / A.N. Studitsky // Archiv fb r experimentelle Zellforschung besonders Gewebez chtung (Explantation). — 1933. — Bd. XIII. — S. 390-406.
103. Tholpady, S.S . Mesenchymal stem cells from rat visceral fat exhibit multipotential differentiation in vitro / S.S. Tholpady , A.J. Katz , R.C. Ogle // Anat. Ree. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. - 2003. - Vol. 272, N 1.
- P. 398-402.
104. Tissue-engineered bone repair of sheep cranial defects with autologous bone marrow stromal cells / Q. Shang [et al.] // J. Craniofac. Surg. - 2001. - Vol. 12, N 6. -P. 586-593.
105.Turksen, K. Forskolin has biphasic effects on osteoprogenitor cell differentiation in vitro / K. Turksen, AE. Grigoriadis, J.N. Heersche, J.E. Aubin // J. Cell. Physiol.
- 1990. - Vol. 142, N 1. - P. 61-99.
106. Vacanti, C.A. Replacement of an avulsed phalanx with tissue-engineered bone / C.A. Vacanti, L.J. Bonassar, M.P. Vacanti, J. Shufflebarger // N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 344. - P. 1511-1514.
107. Vacanti, J.P. Editorial: tissue engineering: a 20-year personal perspective / J.P. Vacanti // Tissue Eng. — 2007. - Vol. 13, N 2. - P. 231-232.
108. Wakitani, S . Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine / S. Wakitani, T. Saito , A.I. Caplan // Muscle Nerve. -1995. - Vol. 18, N 12. - P. 1417-1426.
109. Wang, X. Progenitors systemically transplanted into neonatal mice localize to areas of active bone formation in vivo: implications of cell therapy for skeletal diseases / X. Wang, F. Li, C. Niyibizi // Stem Cells, 2006. -Vol. 24, N8. - P. 1869-1878.
110. Warnke, P.H. Growth and transplantation of a custom vascularised bone graft in a man / P.H. Warnke, I.N. Springer, J. Wiltfang // Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9436. - P. 766-770.
111. Yao, J. The effect of bioactive glass content on synthesis and bioactivity of composite poly (lactic-co-glycolic acid)/bioactive glass substrate for tissue engineering / J. Yao, S. Radin, P.S. Leboy, P. Ducheyne // Biomat. — 2005. - Vol. 26, N 14. - P. 1935-1943.
ПЕРВАЯНАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ВРЕДЕНОВСКИЕ ЧТЕНИЯ»
7 и 8 декабря 2007 года в Санкт-Петербурге впервые прошла Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Вреденовские чтения». Эта конференция была организована руководством и сотрудниками Российского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии имени P.P.Вредена в год 140-летия со дня рождения первого директора института - профессора Романа Романовича Вредена.
Среди разносторонних научных интересов профессора Р.Р.Вредена вопросы хирургии суставов несомненно занимали ведущее место. Поэтому научная тематика первых Вреде-новских чтений была посвящена современным высокотехнологичным операциям эндопро-тезирования тазобедренного и коленного суставов. В рамках трех секционных заседаний на протяжении двух дней работы конференции были заслушаны и всесторонне обсуждены 33 доклада ведущих специалистов из 8 городов России, а также из Франции и Финляндии. Всего в работе научно-практической конференции приняло участие более 140 врачей, выполняющих операции эндопротезирования крупных суставов нижней конечности и проводящих соответствующие научные исследования, а также молодых специалистов, интересующихся этими вопросами.
Наиболее интересные доклады участников «Вреденовских чтений» будут публиковаться в журнале «Травматология и ортопедия России».
В дальнейшем «Вреденовские чтения» будут проводиться ежегодно. Тематика последующих конференций будет посвящена научным и клиническим проблемам одного из актуальных направлений современной травматологии и ортопедии. Работа этого научного собрания, несомненно, станет прекрасным памятником основоположнику оперативной ортопедии в нашей стране - профессору Р.Р.Вредену.
В 2008 году Вторая научно-практическая конференция «Вреденовские чтения» будет посвящена вопросам хирургической вертебрологии. Более подробная информация о научной тематике, образовательных программах и сроках ее проведения будет опубликована в следующем номере журнала «Травматология и ортопедия России», а также размещена на интернет-сайте Российского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии имени Р.Р.Вредена.
