ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ НАДЕЖНОСТИ ОЦЕНОК КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Текст научной статьи по специальности «Математика»

2. Мартынова О. И., Живилова Л. М., Субботина И. П. Хими- 4. Унифицированные методы исследования качества вод.— ческий контроль водного режима атомных электростан- М., 1977.— С. 743.

ций.—М., 1980.

3. Мидгли Д*., Торренс К. Потенциометрический анализ воды.— М., 1980. Поступила 15.02.90

В. В. ТЮЛЬМЕНКОВ, 1991

УДК 615.31.015.2.07

В. В. Тюльменков

ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ НАДЕЖНОСТИ ОЦЕНОК КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Крымский медицинский институт, Симферополь

I

Существуют два основных подхода к оценке комбинированного действия (КД): сопоставление расчетной и фактической доз смеси при постоянном эффекте [2] и сопоставление расчетного и фактического эффектов при постоянстве доз компонентов смеси. Второй подход следует признать методом выбора при хронических затравках, поскольку он требует испытания лишь одной дозы, тогда как поиск изоэффектив-ной дозы предполагает проверку нескольких доз. Недостатком этого подхода является ненадежность оценок КД. Под надежностью мы понимаем способность метода продуцировать непротиворечивые и адекватные оценки. Причина противоречивости, по нашему мнению, заключается в существовании погрешностей эксперимента, в результате чего КД одной и той же смеси может быть оценено по одному и тому же показателю и как потенцирование, и как антагонизм. Поскольку вероятность точного совпадения расчетного и фактического эффектов мала, возникает неопределенность при распознавании суммации. Предлагается определять суммацию, если разница между расчетным и фактическим эффектами невелика [3], то такая оценка субъективна. Ряд авторов считают необходимым статистическое обоснование значимости этого различия, но предлагаемые формулы страдают неточностью. Так, подход, изложенный в работе [7], не учитывает ошибку определения величины показателя в контроле; в подходе, представленном в [4], ошибка коэффициента комбинированного действия (ККД), равного отношению фактического эффекта к расчетному, имеет вид дифференциала функции, выражающей зависимость ККД от наблюдаемых эффектов, поэтому при увеличении отношения ошибка/средняя растет вычислительная погрешность.

Введем обозначения: Хо — средняя величина показателя в контроле, XI — то же в опытных группах, /=1, 2, 3. Воздействие первого вещества отметим индексом /=1, второго — 1= 2, смеси обоих веществ в тех же дозах — /=3. Эффект воздействия измеряется величиной Е^Х^—Хо. Расчетный эффект определяется суммой £|+£2, фактический — Ез. Усиление эффекта можно измерить величиной ККД=£з/(£1+£2,). При ККД>1 имеет место потенцирование, при ККД<1 — антагонизм. При недостоверном отличии ККД от единицы, если выборка достаточно объемна, определяют суммацию. Чтобы дать строгое статистическое обоснование значимости указанного различия без преобразования формулы для ККД, необходимо по сути разработать новое распределение. Однако можно свести задачу к сложению дисперсий. Обозначим:

Хо, В=Хо—Х[—Х2-\-Х3. Тогда ККД=А/(А—В). Чтобы доказать значимость отличия ККД от единицы, достаточно доказать значимость отличия В от нуля. Это легко сделать с помощью критерия Стьюдента для суммы случайных величин [6]:

I

В

Vто+т|+/п|'+/71з '

где т,- — стандартная ошибка показателя в /-й группе. Число степеней свободы равно яо+Я| + Л2+лз—4, где щ — число наблюдений в ¿-й группе.

Пример. Через 1 нед после начала затравки активность ацетилхолинэстеразы в левом полушарии головного мозга

крыс составляла [в ммоль/(кг-с)] в контроле 129,9±4, под влиянием галокона (по действующему веществу) в дозе 32 мг/кг — 165,9±2,9 синтамида-5 в дозе 120 мг/кг — 140,1

±5,2, их смеси — 149,5±9,1. Во всех группах забито по 6 крыс, поэтому число степеней свободы равно 20. Рассчитаны величины: Л = 19,6, В=—26,6, ККД= 0,424, /=—2,30. Следовательно, имеет место достоверный антагонизм (р<0,05).

В табл. 1 приведены результаты, полученные разными методами оценки КД. Так, введение статистических приемов позволило отбросить недостоверное потенцирование; оценки по методам [4, 7] и нашему методу близки, однако наш метод позволяет представить динамику затравки как процесс нарастания антагонизма, поскольку отбрасывается недостоверный антагонизм на 1-й неделе.

Причиной неадекватности служит фазовый характер реакции организма на воздействие, в результате чего расчетный и фактический эффекты могут быть направлены противоположно, что обозначают как парадоксальное действие, ККД/.0. При сопоставлении изоэффективных доз по [2] парадоксальное действие в принципе невозможно, что побудило считать оценку КД по изменениям показателей состояния организма менее точной [5]. Другой причиной неадекватности являются особенности токсикодинамики, когда, например, одно вещество стимулирует метаболизм в печени, что создает предпосылки для потенцирования генатотоксичности другого вещества, с одной стороны, и для ускорения детоксикации, а поэтому и ослабления непеченочных эффектов — с другой. Смеси гало-кон+синтамид-5 и шерпа+синтамид-5 изучены в 4-месячном эксперименте на белых крысах. Определяли на 1, 2, 4, 8, 12 и 16-й неделях массу тела, относительные массовые коэф-

Таблица 1

Оценка КД разными методами по изменениям массы тела

Срок КД (метод [3]) ККД

затрав- расчетный

ки, фактическим метод [4] метод [7]

нед эффект эффект наш метод

Смесь галокон-\-синтамид-5

1 + 22,1 Ь8,7а 0,37*'а 0,39*,а 0,39

2 +5,2 -0,7а 0,14 0,14 0,14

4 -4,8 -8,0П 1,63 1,67 1,67

8 -17,4 — 11,8а 0,71 0,68 0,68

12 —28,8 — 17,2а 0,49*,а 0,45*,а 0,45*,а

16 48,0 — 13,7а 0,32*,а 0,28*,а 0,28*,а-.

Смесь шерпа-\-синтамид-5

1 + 13,0 +0,5* 0,04*,а 0,04*-а 0,04

2 -2,2 —3,8П 1,60 1,71 1,71

4 3,5 0,9а 0,25 0,26 0,26

8 — 17,6 —5,0а о,зо*-а 0,28*,а 0,28*,а

12 —26,2 -11,6а 0,47*,а 0 44*,а 0 44*'а

16 38,7 -20,0а 0,57*,а 0,52*,а 0,52*,а

Примечание, а — антагонизм, п — потенцирование, звездочка — отличие от единицы значимо (р<0,05).

Таблица 2 Результаты многомерного статистического анализа КД

Срок затравки, нед Галокон+сннтамид-б Шерпа+ синтамид-5

ККД т2 ККД т2

1 0,49 31,98* 0,69 18,26

2 0,54 24,04 0,66 17,16

4 0,70 17,72 0,59 24,36

8 0,86 24,40 0,69 29,12*

12 0,64 8,93 0,90 13,62

16 0,62 0,66

Примечание. Звездочка — различие между ККД и еди-

ницей значимо (р<0,05); —невозможность расчета, поскольку к концу затравки в некоторых группах осталось меньше 6 крыс.

фициенты печени и надпочечников, активность ацетилхолин-эстеразы по Хестрину и моноаминооксидазы по Балаклеев-скому в головном мозге, аланиновой трансаминазы динитро-фенилгидразиновым методом в сыворотке крови. Оценивая КД обеих смесей нашим методом по шести перечисленным показателям за весь период затравки, из 19 достоверных (р< <0,05) отличий ККД от единицы мы получили 5 парадоксальных эффектов, 2 неопределенности типа ККД=оо при расчетном эффекте, равном нулю, 4 случая потенцирования и 8 — антагонизма. Очевидно, что по частоте преобладает антагонизм, но неясно, как оценить значимость антагонизма и определить величину ККД. Методы [4, 7] дали сходные оценки.

Неадекватность полностью устраняется многомерным вариантом нашего метода. Обозначим через векторы средних величин показателей в ¿-й группе (/=0, 1, 2, 3). Пусть п1 и С/ — соответственно число крыс и матрица отклонений в ¿-й группе, р — число показателей, регистрируемых одновременно у каждой крысы; должно выполняться условие р^я,-. Тогда величины А, В (А—В) определяются как векторы. Отсюда

ККД

А-А'

(А—В) • (А—В)/

где надстрочный штрих обозначает операцию транспонирования вектора. Чтобы оценить значимость отличия вектора В от нулевой матрицы, необходимо вычислить матрицу обратную матрице

5

1

^0+^1+^2 + ^3—4

(С0 + С1 + С2+СЗ).

Критериальной статистикой является критерия Стьюдента [1]

1 - '1

многомерный вариант

Тг=В/ •В •

'+1

По п I

4-1

п2 п3

Стандартное значение этого критерия находят по формуле

Т

ст

^0 + ^1 + ^2 + ^3—4

По + П 1 + П2-\-ПЪ—Р-1

Р'рр.

+ + р— 1 »

верхнее значение критерия Фишера (^-распределе-

2 12

где Т7 —

ние) при требуемом уровне значимости. Если отли-

чие ККД от единицы значимо.

Определение 4 из б перечисленных выше показателей в наших опытах связано с забоем крыс, поэтому с целью уменьшения расхода животных все п1 равны 6. Мы определяли на каждом животном одновременно 6 показателей, контрольную и опытные группы проводили через определение параллельно за 2 приема. При р=б и уровне значимости р<0,05 7^т=28,95. В табл. 2 приведены величины ККД и Г2. Все оценки указывают на антагонизм, что свидетельствует об их непротиворечивости и адекватности; следовательно, метод надежен. В 1 из 5 случаев для каждой смеси антагонизм достоверен (р<0,05). Вероятно, с увеличением числа наблюдений частота выявления достоверного антагонизма должна возрастать, однако существующего объема выборки достаточно, чтобы убедиться в отсутствии потенцирования.

Выводы 1. Статистическая обработка обеспечивает повышение надежности методов оценки комбинированного действия.

2. Многомерный вариант метода оценки комбинированного действия более надежен, чем одномерный.

Литература

. 1. Андерсон Т. Введение в многомерный статистический анализ: Пер. с англ.— М., 1963.

2. Каган Ю. С. // Гиг. и сан.— 1973.—№ 12.—С. 89—91.

3. Методические рекомендации по планированию эксперимента и оценке эффекта комбинированного действия при многократном воздействии.— Киев, 1977.

4. Нагорный П. А. Комбинированное действие химических веществ и методы его гигиенического изучения.— М., 1984.

5. Пинигин М. А. // Гиг. и сан.— 1986.—№ 1.—С. 45—48.

6. Справочник по теории вероятностей и математической статистике / Под ред. В. С. Королюка.— Киев, 1978.

7. Хвастунов Р. М. // Гиг. и сан.— 1986.— № 4.— С. 56—59.

Поступила 04.11.88

Дискуссии и отклики читателей

© М. Г. ШАНДАЛА, М. Ю. АНТОМОНОВ, 1991 УДК 614.7-074

М. Г. Шандала, М. Ю. Антомонов

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

ПО ДИНАМИКЕ ОТВЕТНЫХ РЕАКЦИЙ БИОСИСТЕМЫ

Республиканский научный гигиенический центр Минздрава УССР, Киев

В практике современного гигиенического нормирования все большее значение приобретают разнообразные экспресс-методы обоснования гигиенических нормативов, позволяющие достаточно быстро и надежно устанавливать безопасные уровни

выраженности тех или иных факторов окружающей среды. Как правило, эти методы применяются в отношении новых химических веществ и основываются на учете их физико-химических констант и показателей острой токсичности [5—7].

—90—

- 4 ЩШШ4Ш .