CC BY
189
тий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи осуществляется в соответствии с нормативными правовыми актами, принятыми во исполнение статьи 20 [1] Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 года N 5487-1.
Статья 101. Порядок вступления в силу настоящего Федерального закона
1. Настоящий Федеральный закон вступает в силу со дня его официального опубликования, за исключением положений, для которых настоящей статьей установлены иные сроки вступления их в силу.
2. Глава 1, статьи 4-9, статья 10 (за исключением пункта 4), статьи 11-13, часть 1, пункты 1-4, 6-17 части 2 статьи 14, подпункты «б» и «в» пункта 1 части 1, часть 2, пункт 1 части 3, части 4-11 статьи 15, статьи 16-19, части 1-7 и 9-11 статьи 20, статьи 21-36, статьи 38-57, части 1, 2 и 4 статьи 58, статьи 59-63, части 1, 3 и 4 статьи 64, статьи 65-68, часть 5 статьи 69, статьи 70-83, части 1, 2, 4-8 статьи 84, статьи 85-100 настоящего Федерального закона вступают в силу с 1 января 2012 года.
3. Пункт 4 статьи 10, подпункт «а» пункта 1 части 1, часть 12 статьи 15, часть 1 статьи 37 и часть 3 статьи 84 настоящего Федерального закона вступают в силу с 1 января 2013 года.
4. Пункт 2 части 1, пункт 2 части 3 статьи 15 настоящего Федерального закона вступают в силу с 1 января 2014 года.
5. Часть 3 статьи 58 и часть 2 статьи 64 настоящего Федерального закона вступают в силу с 1 января 2015 года.
6. Части 1-4, 6 и 7 статьи 69 настоящего Федерального закона вступают в силу с 1 января 2016 года.
7. Положения части 4 статьи 38 настоящего Федерального закона в части утверждения порядка государственной регистрации медицинских изделий применяются с 1 июля 2012 года.
8. Положения частей 5-8 статьи 34 настоящего Федерального закона применяются до 1 января 2015 года.
9. Части 3-5 статьи 100 применяются до дня вступления в силу федерального закона об образовании.
Президент Российской Федерации Д. медведев
лабораторная медицина за рубежом
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616-074/-078:006
W. Greg Miller1, Gary L. Myers2, Mary Lou Gantzer3, Stephen E. Kahn4, E. Ralf Schönbrunner5, Linda M. Thienpont6, David M. Bunk7, Robert H. Christenson8, John H. Eckfeldt9, G. Lo. Stanley10, C. Micha Nubling11, Catharine M. Sturgeon12
пути осуществления гармонизации методик клинических лабораторных измерений*
"■Virginia Commonwealth University, Richmond, VA; 2AACC, Washington; 3Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, DE; 4Loyola University Health System, Maywood, IL; 5Life Technologies, Benicia, CA; 6Ghent University, Ghent, Belgium; 7National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg, MD; "University of Maryland, Baltimore, MD; 'University of Minnesota, Minneapolis, MN; 10Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; "Paul-Ehrlich Institut, Langen, Germany; 12Royal Infirmary of Edinburgh, UK
Для оптимального применения в диагностике болезней и лечении больных результаты применения различных клинических лабораторных методик измерений (КЛМИ) должны быть эквивалентны в клинически значимых пределах. В условиях, когда результаты лабораторных тестов не стандартизованы и не гармонизированы, для одной и той же клинической пробы могут быть получены результаты, выраженные несовпадающими цифрами. К сожалению, в некоторых руководствах приведены значения, основанные на результатах применения специфических лабораторных методик без учета возможности или правдоподобия различий между различными методиками. Когда это происходит, накопление данных различных клинических научных исследований и разработка на этой основе клинических руководств будут несостоятельными. Недостаточное понимание того, что результаты лабораторных тестов не стандартизованы и не гармонизированы, может привести к ошибочным типическим, финансовым, управленческим или техническим решениям. Стандартизация КЛМИ была проведена в отношении многих измеряемых величин (мезюрандов), для которых существуют первичные референтные материалы (стандартные образцы чистых веществ) и/или разработаны референтные методики измерений. Однако гармонизация клинических лабораторных методик для тех мезюрандов, для которых референтные методики измерения не разработаны, является весьма проблематичной вследствие неадекватного определения мезюранда, неадекватной аналитической специфичности для него, недостаточного внимания к коммутативности референтных материалов и недостаточно систематичного подхода к гармонизации. Для решения этих проблем должна быть разработана инфраструктура, обеспечивающая систематический подход к идентификации и приоритизации мезюрандов, которые должны быть гармонизированы на основании клинической важности и технической пригодности, и осуществлен менеджмент технического внедрения процесса гармонизации для специфических мезюрандов.
Ключевые слова: гармонизация, клинические лабораторные методики измерений, коммутативность референтных материалов, референтные методики измерений, инфраструктура систематической идентификации и приоритизации мезюрандов, менеджмент внедрения гармонизации мезюрандов
*Адрес для связи:
W. Greg Miller. Р. О. Box 980286; Richmond, VG23298-0286. Fax 804-828-0353; E-mail: qmiller@vcu.edu. Печатается в соответствии с договором между редакциями журналов «Clinical Chemistry» и «Клиническая лабораторная диагностика».
W. G. Miller, G.L. Myers, M.L. Gantzer, S.E. Kahn, E.R. Schonbunner, L.M. Thienpont, D.M. Bank, R.H. Christenson, J.H. Eckfeldt,
S.F. Lo, C.M. Nubling, C.M. Sturgeon THE ROADMAP OF HARMONIZATION OF CLINICAL LABORATORY MEASUREMENT TECHNIQUES The results of implementation of different clinical laboratory techniques are to be equal in clinically significant limits to be optimally applied in diagnostics of diseases and treatment ofpatients. When the results of laboratory tests are not standardized and harmonized for the very same clinical assay the results can be expressed by unmatched numbers. Unfortunately, in some handbooks the values are presented based on the results of application of specific laboratory techniques without considering possibility or likelihood of differences between various techniques. When this is a case, accumulation of data of different clinical research studies and working out of clinical handbooks on this basis will be inconsistent. Inadequate understanding of issue that the results of laboratory tests are not standardized and harmonized can lead to incorrect clinical, financial, managerial or technical decisions.
The standardization of clinical laboratory techniques was applied to many measurands related to primary referent techniques (standard specimen of pure substance) or/and developed referent measurement techniques. However, harmonization of clinical laboratory techniques for those measurands which are not related any developed measurement techniques is quite problematic due to inadequate determination of measurand, its inadequate analytical specificity, insufficient attention to commutability of referent materials and poor systematic approach to harmonization. To overcome these issues an infrastructure is to be developed to support systematic approach to identification and prioritization of measurands which are to be harmonized on the basis of clinical importance and technical applicability. The management of technical implementation harmonization process for specific measurands.
Key words: harmonization, clinical laboratory measurement techniques, commutability of referent materials, referent measurement techniques, infrastructure of systemic identification and prioritization of measurands, management of implementation of harmonization of measurands
В октябре 2010 г Американская ассоциация клинической химии организовала конференцию для обсуждения путей улучшения гармонизации результатов лабораторных тестов, для которых не разработаны референтные методики измерений высшего порядка и их разработка в ближайшее время маловероятна (состав участников конференции см. http://www. ckinchem/org/content/vol57/issue8.). К таким тестам относится количественное определение тиреостимулирующего гормона, хорионического гонадотропина человека, простатического специфического антигена, тропонина 1, натрийуретических пептидов, карциноэмбрионального антигена, лютеинизирую-щего гормона, гидроксилированных витамеров витамина Б, вируса Эпштейна-Барр, ВК вируса. Все эти измеряемые величины (мезюранды) имеют комплексные молекулярные формы и близкие родственные молекулы, которые во многих случаях варьируют в различных патофизиологических состояниях. Основной целью конференции было достижение консенсуса относительно организационных и технических процессов гармонизации результатов клинических лабораторных методик измерений (КЛМИ) этих типов мезюрандов. Термин «мезю-ранд» означает величину, которую предполагают измерить. В данном сообщении термин охватывает множественные молекулярные формы, когда клинически важный компонент не может быть полностью известен1.
Результаты для конкретного мезюранда должны быть численно эквивалентны в клинически значимых пределах в различных лабораториях, использующих различные методики измерений. Термин «стандартизованный» применяют в тех случаях, когда результаты эквивалентны и, кроме того, метрологически прослеживаются до Международной системы единиц через референтный материал высокого порядка (чистое вещество) и/или референтную методику измерений. Термин «гармонизированный» используют в том случае, когда результаты эквивалентны либо при прослеживании до референтного материала, либо при консенсусном подходе, например основаны на среднем значении результатов, полученных всеми методами, но не существует ни референтного материала высокого порядка, ни референтной методики измерений.
Руководства по клинической практике, основанные на стандартизованных или гармонизированных лабораторных тестах, способствуют повышению качества лечения и снижению общих расходов на медицинскую помощь. В тех случаях,
'Согласно п. 2.3, примечание 1 Руководства ИСО/МЭК 99:2007, «детальное описание измеряемой величины (спецификация) требует знания рода величины, описания состояния тела, вещества или явления, которым присуща эта величина, включая любые значимые компоненты и химические объекты» (Прим. перев.).
когда результаты лабораторных тестов не стандартизованы и не гармонизированы, исследование одной и той же пробы у пациента может дать численно различающиеся значения. К сожалению, в некоторых практических клинических руководствах рекомендации по диагностике и лечению основываются на результатах какой-то одной специфической методики лабораторного исследования без учета возможных различий между различными методиками. Когда это происходит, накопление данных различных клинических научных исследований и разработка на этой основе клинических руководств будут несостоятельными из-за отсутствия стандартизованных или гармонизированных лабораторных результатов. Клиницисты и исследователи могут недооценивать степень расхождений между результатами применения различных методик, что может помешать эффективному использованию клинических руководств и создать потенциальный источник ошибочных медицинских решений при ведении больных. Если не принимать во внимание то обстоятельство, что лабораторные результаты не стандартизованы и не гармонизированы, это может привести к ошибочным решениям - клиническим, финансовыми, управленческим и техническим.
Опыт клинических лабораторий свидетельствует о том, что усилия по гармонизации следует предпринимать только после того, как мезюранд был исследован в течение некоторого времени и были установлены ограничения относительно его применения в клинической практике или включения в клинические руководства. Важность гармонизации должна быть наиболее отчетливо подчеркнута и признана для того, чтобы стали возможны разработка и применение единых клинических руководств, основанных на согласованных лабораторных результатах. В докладе Института медицины США [1] указаны 6 целей здравоохранения: безопасность, своевременность, квалифицированность, эффективность, беспристрастность и ориентация на пациента. Эти цели блестяще определяют задачи процесса гармонизации.
Прослеживаемость лабораторных результатов. В настоящее время стандартизация и гармонизация основаны на принципах прослеживаемости, описанных в стандарте Международной организации по стандартизации (ИСО) 17511, который включает 5 категорий референтных систем (табл. 1) [2, 3]. Прослеживаемость калибровки для мезюрандов, относящихся к категориям 1,2 и 3, основана на наличии референтных методик измерений. Существуют хорошо разработанные процедуры для стандартизации мезюрандов в этих категориях и разработки референтных материалов и референтных методик для данных мезюрандов. Например, Международная федерация клинической химии и лабораторной медицины и Объединенный комитет по прослеживаемости в лабораторной медицине стимулируют международные усилия по про-
Таблица 1
Категории референтных систем по стандарту ИСО 17511:2003
Категория Референтная методика измерений Первичный референтный материал (чистое вещество) Вторичный референтный материал (приписанное значение)* Пример
1 Да Да Возможен Электролиты, глюкоза, кортизол
2 " Нет " Ферменты
3 Нет Факторы гемостаза
4 Нет " Да Белки, маркеры опухолей, ВИЧ
5 Нет Вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы
Примечание. *Более одного вторичного референтного материала, возможно, с различными свойствами могут быть предложены для одного и того же мезюранда.
слеживаемости для этих категорий [4, 5]. При наличии возможности предпочтительно установить прослеживаемость калибровки до единиц СИ, используя референтные методики измерений. Поскольку интенсивные международные усилия в области стандартизации уже дали определенный результат, в этой статье категории 1, 2 и 3 не рассматриваются.
К категории 4 относятся мезюранды, для которых имеется один или несколько референтных материалов с протоколами для приписывания значений при калибровке, однако не разработана референтная методика измерений. К категории 5 относятся мезюранды, для которых не существует ни референтных материалов, ни референтных методик измерений. В обращении с мезюрандами категорий 4 и 5 возникают наибольшие технические трудности [6]. Для гармонизации этих категорий мезюрандов предложено лишь небольшое число методик [7].
Наглядным примером прослеживаемости до референтного материала в категории 4, как и в категории 1, является выпускаемый Институтом референтных материалов и измерений Европейский референтный материал (ЕКМЛРСС-ОА470к, белки в сыворотке человека), который был успешно применен для улучшения гармонизации 12 мезюрандов в этом материале [8]. Однако многие из существующих референтных материалов для мезюрандов категории 4 не имеют подтвержденную коммутативность для клинических проб и специфические методики измерений с прослеживаемостью до таких материалов не проявляют способность дать гармонизированные результаты исследований проб пациентов для многих мезюрандов [9-12].
Потенциальным ограничением для референтных материалов в категории 4 является то, что при замещении препаратов (смене партий) могут появиться различные соотношения видов молекул, относящихся к измеряемому мезюранду, и характеристики матрицы, отличающиеся от предшествующего референтного материала. Эти ограничения приводят к возможному несоответствию между партиями в отношении приписанных концентраций и к некоммутативности в отношении клинических проб [13].
Важное техническое ограничение для многих существующих референтных материалов, разработанных для мезюрандов категории 4, - отсутствие подтверждения их коммутативности с клиническими пробами, и некоторые исследования показали их некоммутативность. Следовательно, необходим пересмотр изготовителями средств лабораторной диагностики существующей практики с целью добиться большего соответствия потребностям клинических лабораторий. Кроме того, необходимы процедуры консенсуса для гармонизации мезюрандов категории 5.
Проблемы гармонизации мезюрандов категорий 4 и
5. Определение мезюранда. Одна из технических проблем в отношении категорий 4 и 5 заключается в измерении гетерогенных аналитов, когда клинически важный мезюранд не определен. Например, тропонин I и хорионический гонадо-тропин человека [14] в различных клинических ситуациях имеют различающиеся молекулярные формы. Следовательно, клинически важная форма (формы) должна быть четко определена таким образом, чтобы методики измерений могли быть разработаны специально для таких форм. Детальные исследования, подобные предпринятым в отношении хорионического гонадотропина человека [15], желательны применительно к любым комплексным мезюрандам, которые должны быть гармонизированы. В некоторых случаях может оказаться необходимым разработать несколько методик измерений, чтобы обеспечить соответствующую аналитическую специфичность для данной клинической ситуации. Следует признать, что для некоторых мезюрандов гармонизация невозможна до тех пор, пока не будет достигнута точная идентификация клинически важных молекулярных форм.
Аналитическая специфичность для мезюранда. Аналитическая специфичность, например распознавание эпитопа антителом, может быть неодинаковой у различных специфичных методик измерений. Для гармонизации может потребоваться модификация существующих специфичных методик измерений или разработка новых специфичных методик измерений для улучшения специфичности в отношении молекулярных форм, представляющих наибольший клинический интерес. Были предложены потенциальные подходы к измерениям смесей сложных белков [16, 17], которые следует использовать при планировании гармонизации таких мезю-рандов. Надо отметить, что гармонизация таких мезюрандов невозможна пока технический прогресс не приведет к разработке более специфичных методик измерения.
Коммутативность референтных материалов. В 1967 г N. Radin предложил прослеживаемость калибровки до референтных стандартов в целях достижения гармонизации результатов различных специфичных методик измерений [18]. В то время потенциал связанных с матрицей смещений не был оценен. С тех пор важность использования только коммутативных референтных материалов для прослеживаемо-сти калибровки и оценки гармонизации результатов среди различных специфичных методик измерений получила необходимое признание [2, 19-21].
Коммутативность является свойством референтного материала, благодаря которому одно и то же количественное отношение в клинически значимых пределах может быть получено двумя или несколькими методиками измерений для референтного материала и панели репрезентативных индивидуальных проб пациентов [3, 19, 20]. Концепция коммутативности проиллюстрирована на рис. 1, на котором представлен один или несколько подходов для демонстрации эквивалентности количественного отношения между результатами для референтного материала и проб пациентов [22]. На рис. 1, а приведены результаты для коммутативных референтных материалов, которые имеют такие же количественные отношения между двумя методиками измерений, что и пробы пациентов. Калибровка рутинной специфичной методики измерений, прослеженная до коммутативного референтного материала, создает гармонизацию результатов исследований проб пациентов. Рис. 1, б показывает, что некоммутативный референтный материал дает различные численные отношения по сравнению с пробами пациентов.
Некоммутативный референтный материал не может быть использован для прослеживания калибровки, поскольку он не дает тех же численных отношений между процедурами измерений, что и пробы пациентов. Проведение калибровки до некоммутативного референтного материала приводит к разнице калибровки и отсутствию гармонизации между результатами применения различных специфичных методик измерений [ 19,
23, 24]. До недавнего времени к валидации коммутативности для вторичных референтных материалов не прибегали в повседневной практике, но сейчас важность этого требования не вызывает сомнений [2, 19-22]. Несопоставимость результатов между методами также может быть следствием неадекватной аналитической специфичности, которая связана с тем, что некоторые специфичные методики измерений подвержены влиянию интерферирующих веществ или молекулярных форм, отличающихся от тех, которые подлежат измерению. Неадекватная аналитическая специфичность также может препятствовать коммутативности референтного материала для некоторых специфичных методик измерений.
Некоммутативность была свойственна:
- манипуляциям или изменениям матрицы пробы при подготовке, даже если источником пробы был человек;
- добавленным формам мезюранда, которые могут вызвать отличия измерения от ожидаемого для нативной формы;
- исключениям клинически важных форм вследствие процедур очистки [2, 25].
Термины «связанные с матрицей смещения» и «матричный эффект» применяют для обозначения компонента смещения, который вызван скорее некоммутативностью референтного материала, чем различиями калибровки между методиками измерений.
Рекомендации для систематического подхода к гармонизации. При систематическом подходе к гармонизации должны быть идентифицированы мезюранды, которые нуждаются в гармонизации, определены приоритеты, основанные на клинической значимости и технической пригодности, и организована деятельность по гармонизации. Процесс следует осуществлять исходя из признания того, что стандартизация до единиц СИ через референтный материал высокого порядка и/или референтную методику измерений является предпочтительным подходом для мезюрандов категорий 1,2 или 3. Если референтная методика измерений не разработана, для мезюрандов категорий 4 и 5 необходима гармонизация.
Приоритизация мезюрандов, которые должны быть гармонизированы. На основе модели Стандартов сообщения о диагностической точности ^ТАКО) [26] предложена контрольная таблица (табл. 2) приоритизации мезюрандов для обеспечения тщательной и полной оценки и доступности всей относящейся к делу информации. Онлайн таблица содержит раздел «Домены» и подрубрики «Элементы», где сформулированы вопросы, позволяющие оценить каждый из доменов. Для каждого домена высший или низший вес может быть размещен путем простого изменения значения общего пункта. Использование рангов по шкале для высшего, среднего или низшего приоритета позволяет активно гармонизировать высокоприоритетный мезю-ранд независимо от его места в ряду.
Установление клинических требований для гармонизации. Клинические требования к лабораторному тесту часто имеют местное происхождение (т. е. вытекают из опыта данного учреждения) и/или основываются скорее на региональном или национальном опыте, чем на международном консенсусе. Клинически обоснованные спецификации для аналитических характеристик имеют наиболее критическое значение, когда медицинское решение о лечении основано на небольшом изменении результатов: например использование тропонина для диагностики в отделении экстренной помощи [14], простатического специфического антигена при по-пуляционном скрининге [10, 27] или мониторинге вирусной нагрузки при гепатите С [28]. Для мониторинга, основанного на лабораторных результатах, необходимо определить, что
10-1
см
8-
X
<и
О.
а) 2 6-
га
га * 4-
Ч
О
I- 11) 2-
2
0-
С
является клинически значимым изменением концентрации [29]. Информация о том, какой тест применяется в клинической практике, является обязательным условием для клинических спецификаций относительно приемлемой вариабельности между специфическими методиками измерений. Соответствующее исследование, разработанное с использованием компьютерной симуляции, может оказать существенную помощь при оценке влияния различий вследствие особенностей методик на клиническую интерпретацию результатов [27, 30].
На рис. 2. показан иерархический подход для определения приемлемых смещений и непрецизионности для лабораторных тестов [31]. Для такого определения идеальной является общая приемлемая ошибка, основанная на данных о клинических исходах, но она часто оказывается недостижимой. Мнение клинициста может быть весьма ценным, но может иметь и ограничения из-за неадекватного представления клинической картины и аналитических условий. На основании данных о биологической вариабельности, идеально вытекающих из исследований, выполненных в соответствии со ЗТАКО [26], может быть получено полезное определение общей ошибки. Из достаточно точно определенных данных о внутри-индивидуальной биологической вариации (СУг) можно вывести меру предположительной средней случайной флюктуации для «типичного» индивидуума в группе референтных индивидуумов [32]. Полезно знать вну-трииндивидуальную вариабельность для групп здоровых и больных людей. Имеющиеся данные о биологической вариации могут оказаться недостаточно надежными [33, 34], не представляющими адекватно группу больных. Следовательно, уровни доказательств, базирующиеся на СУг, вариабельны и не могут быть основой для общей координации при таком подходе. Биологическую вариацию труднее определить для мезюрандов, для которых существенная неспецифичность методики измерения вносит вклад в неопределенность полученной СУг Могут оказаться полезными данные, применимые для установления различия между здоровыми и больными людьми. Наконец, в случае отсутствия других данных, применяют подход, предусматривающий рекомендации профессиональных организаций или групп экспертов, для установления общей ошибки для данного мезюранда.
Оценка существующих аналитических характеристик для специфической методики измерений. Источники информации для оценки состояния гармонизации представляют собой:
- обзорные научные публикации, в которых использованы хорошо охарактеризованные панели проб пациентов;
10-г
>5 X
о о. о 2
<ч
2
О I-
а>
8-
6-
2-
2 4 6 8 10 Методика измерений 1
♦ Клинические пробы
0 2 4 6 8 Методика измерений 1 о Референтные пробы
10
Рис. 1. Концепция коммутативности результатов для референтных материалов с результатами для панели индивидуальных клинических проб.
а - результаты для коммутативных референтных материалов, которые имеют такое же количественное отношение между двумя методиками измерений, что и для панели проб пациентов;. б - результаты для некоммутативных референтных материалов, которые имеют количественное отношение между двумя методиками измерений, отличающееся от наблюдаемого для панели проб пациентов.
Таблица 2
Домены и элементы контрольной таблицы гармонизации мезюранда
Домен 1. Что является клинической потребностью для измерения мезюранда? Рассмотреть следующие элементы:
1. Болезнь (болезни), для которой измерение мезюранда является существенным.
2. Какие исходы сочетаются с болезнью (болезнями)?
3. Каковы экономические аспекты болезни?
4. Каким образом мезюранд используется клинически?
5. Служит ли использование мезюранда "стандартом лечения"?
Домен 2. Относится ли мезюранд к доказательствам, предусмотренным руководствами по клинической практике? Рассмотреть следующие элементы:
1. Являются специфические клинические пороги решения указанными и/или опубликованными?
2. Что является убедительным основанием рекомендаций относительно использования мезюранда?
3. Какова степень восприятия и распространения руководства?
4. Доступен ли размер эффекта добавленного значения мезюранда к другой информации, используемой для клинического применения?
5. Установлены ли минимальные приемлемые стандарты функциональных характеристик для мезюранда?
Домен 3. Выражают ли беспокойство относительно мезюранда клиницисты или другие лица?
Рассмотреть следующие элементы:
1. Являются ли результаты теста сомнительными или трудными для интерпретации?
2. Каковы клинические последствия неправильной интерпретации результата теста?
3. В случае, если они существуют, сообщалость ли о проблемах безопасности пациентов?
4. Имеются ли документированные противоречия результатов?
5. Имелись ли сообщения о проблемах для мезюранда в органы регулирования, такие как FDA?
6. Доступна ли информация для оценки риска в сообщении о результатах теста? Домен 4. Производилось ли измерение мезюранда в клинических испытаниях? Рассмотреть следующие элементы:
1. Включен ли мезюранд по соображениям безопасности?
2. Является ли мезюранд частью критериев включения/исключения?
3. Является ли мезюранд параметром решения в клиническом исследовании?
4. Связано ли измерение мезюранда с клинической конечной точкой или суррогатным исходом?
Домен 5. Существует ли несколько методик измерения для мезюранда? Рассмотреть следующие элементы:
1. Каковы различия между методиками измерения мезюранда?
2. Имеются ли документированные изготовителями данные относительно неопределенности, прослеживаемости калибровки и функциональных характеристик систем реагентов?
3. Стабильны ли функциональные характеристики мезюранда во всех методиках измерения?
4. Если представлены на рынке, каков объем продаж?
5. Доступны ли результаты внешней оценки качества с использованием коммутативных образцов для того, чтобы помочь подтвердить успешную гармонизацию калибровки?
6. Имеются ли методики для анализа по месту лечения?
Домен 6. Соответствуют ли функциональные характеристики измерений мезюранда клиническим требованиям? Рассмотреть следующие элементы:
1. Были ли параметры аналитических функциональных характеристик (например, как в руководстве CLSI по оценке методики измерения) опубликованы или стали известны иным образом?
2. Имеются ли различия в специфичности антител или реагентов, которые используются для измерения мезюранда?
3. Производится ли прямое измерение мезюранда или используется оценка по уравнениям или алгоритмам?
4. Используется ли мезюранд преимущественно с другими тестами?
5. Используется ли всеми лабораториями единственный или эквивалентный ряд единиц (например, СИ)?
Домен 7. Доступна ли гармонизация технически? Рассмотреть следующие элементы:
1. Возможна ли стандартизация (например, прослеживаемость до референтной методики измерения) в следующие 5 лет?
2. Пригоден ли доступный материал для приготовления референтного материала?
3. Имеется ли сертифицированный референтный материал или референтный материал высокого порядка?
4. Разработан ли референтный материал-кандидат или он может быть разработан в разумные сроки?
5. Имеется ли определенная процедура сравнения измерений для гармонизации результатов?
6. Имеет ли мезюранд множественные молекулярные формы, препятствующие его адекватной характеристике?
- межлабораторные сравнения, при которых использованы коммутативные пробы, предоставленные организациями, проводящими внешнюю оценку качества;
- независимые отчеты или обзоры, предпринятые для утверждения мер регулирования рынка;
- отчеты о послепродажном наблюдении.
Эти источники информации являются объектами различных ограничений и в определенной мере каждый из них представляет одиночную для данного времени и пункта оценку функциональных характеристик выполнения исследования. Научные публикации должны быть тщательно проанализированы для того, чтобы убедиться, что сообщаемые данные валидны, т. е. выполнялся тщательно проработанный план исследования, особенно в отношении числа и качества проб пациентов и числа включенных в проект различных лабораторных методик измерений. Требования к пациентам и аналитическим характеристикам, включенные в руководство STARD [26] для оценки диагностической точности, служат хорошими рекомендациями при оценке публикуемых отчетов. Данные исследований, в которых использовались панели клинических проб пациентов, в наибольшей степени заслуживают доверия. Данные, предоставленные организациями внешней оценки качества и полученные в результате других межлабораторных сравнений, могут быть использованы только в том случае, если применялись образцы, коммутативные с клиническими пробами пациентов [19, 20, 23-25, 35-37] и содержащие клинически значимые концентрации. Данные, полученные в результате применения некоммутативных проб, дают информацию, вводящую в заблуждение. Данные, представляющие обоснование для регламентации, могут быть получены в условиях более жесткого контроля в отношении клинической вариабельности, чем для рутинных исследований проб пациентов, тогда как послепродажное наблюдение обычно основано на отчетах пользователей и может не быть достаточно репрезентативным.
Общий подход для гармонизации мезюранда. Характеристики для любого действия по гармонизации будут различаться в зависимости от мезюрандов. На рис. 3 представлена общая схема разработки протокола, специфичного для мезюранда. Все доступные данные о сравнении процедур измерения и физико-химическая информация о мезюран-де должны быть собраны для использования в определении мезюранда и уточнении причин наблюдаемой неэквивалентности между методами. Если необходимые данные недоступны, может быть проведена экспериментальная оценка статуса гармонизации.
Оценку всех КЛМИ необходимо проводить с использованием панели индивидуальных проб от групп здоровых, больных и лиц с клиническими состояниями, которые могут повлиять на мезюранд. Оценка преследует две основных цели - определить действительную степень эквивалентности измерений и опытным путем установить, насколько гармони-
Рис. 2. Предлагаемая схема разработки критериев гармонизации метода по D. Kenny и соавт. [31]. Общая аналитическая ошибка (ТЕа), производная смещения и непрецизионности для согласования результатов применения различных методик измерения.
зация осуществима. Для удобства и эффективности в оценку должны быть включены пробы от здоровых и больных людей, которые составляют интервал измерения. Поскольку некоторые мезюранды не представлены у здоровых людей (например, лекарства) или представлены в сильно различающихся концентрациях либо представлены у больных людей в молекулярных формах, отличающихся от молекулярных форм у здоровых, соответствующие панели могут составить значительный процент проб, которые должны быть собраны у больных. Включение проб от здоровых и больных лиц также облегчит идентификацию любых физико-химических различий в мезюранде в состоянии здоровья и болезни. Панель проб пациентов следует использовать при сравнениях расщепленных проб, идеально с применением всех доступных клинических лабораторных методик измерений. Такая оценка также даст возможность оценить коммутативность любых существующих референтных материалов высокого порядка для мезюранда и испытать кандидаты в референтные материалы, которые могли быть применены в дальнейших усилиях по гармонизации. Если кандидаты в ре-
ферентные материалы необходимы для мезюранда, желательно их приготовить заранее, чтобы они могли быть включены в начальные оценочные испытания расщепленных проб.
Данные оценочного испытания должны быть рассмотрены с помощью соответствующих статистических подходов, включающих:
- парные сравнения от каждой методики измерения, включая оценку регрессии и/или график различий, разброс данных вокруг линии регрессии или другие подходящие статистические параметры;
- сравнения обработанных средних значений из всех методик;
- сравнения с произвольно выбранной методикой измерений.
Оценка может показать, что попытки получить эквивалентные результаты не привели к успеху, поскольку мезюранд биохимически гетерогенен и КЛМИ измеряют различные ме-зюранды (как об этом свидетельствует значительный разброс данных и число аберрантных результатов среди методик измерения). Такие условия могут создаваться благодаря существованию различающихся молекулярных форм мезюранда в пробах больных и здоровых людей. В подобных обстоятельствах может потребоваться новое определение мезюранда, представляющего клинический интерес, основанное на его молекулярной гетерогенности, специфичность КЛМИ может быть оценена заново в связи с новым определением мезюранда или в некоторые методики могут быть внесены изменения, прежде чем гармонизация успешно завершится. Если результаты оценки покажут соответствие численных отношений между различными КЛМИ, тогда цели гармонизации окажутся достижимыми.
Если наблюдается неэквивалентность результатов измерений, необходимо изучить влияние на это величин (например, интерферирующие вещества или альтернативные молекулярные формы) в клинических пробах. Для мезюрандов, которые недостаточно хорошо охарактеризованы, могут потребоваться дополнительные эксперименты, чтобы установить причины неэквивалентности результатов клинических лабораторных исследований. Эти исследования могут привести к более полному и точному описанию мезюранда и способствовать разработке коммутативных референтных материалов, а, возможно, и к созданию определенной методики измерения или даже референтной методики измерений.
Если результаты оценки показывают, что гармонизация достижима, могут потребоваться различные ресурсы. Для ре-калибровки КЛМИ потребуется панель проб человека. В большинстве случаев эта «калибровочная» панель окажется той же панелью, которая была использована для изучения оценки, и
Рис. 3. Общий процесс оценки и достижения гармонизации (эквивалентности) результатов клинических лабораторных измерений.
данные оценочной панели могут быть применены при калибровке. Поэтому рекомендуется, чтобы первоначальный план эксперимента предусматривал сбор данных о каждом калибровочном и контрольном материале, применяемом изготовителями, поскольку они понадобятся в дальнейшем при рекали-бровке для достижения гармонизации. Пул клинических проб или другие кандидаты в референтные материалы также должны быть включены в протокол оценки, чтобы установить, обладают ли они коммутативностью для применения в методике приписывания значения калибратору продукта изготовителем. Может возникнуть предположение о наличии интерферирующих веществ или других влияющих величин в оценочной панели, что потребует переработки протокола сбора калибровочной панели и повторного исследования расщепленных проб. Необходимо разработать статистически валидные процессы для сравнения данных калибровочной панели и выполнения рекалибровки в целях достижения эквивалентности результатов КЛМИ в пределах согласованных клинических требований [12]. Должна быть предусмотрена и гармонизация
единиц, в которых выражают результаты исследований, поскольку применение различных единиц также может привести к неправильной клинической интерпретации.
Информация, полученная в процессе гармонизации, включая физико-химические характеристики мезюрандов, клинические данные относительно индивидуумов, у которых были взяты пробы для приготовления панели и которые могут быть важны для понимания неэквивалентности результатов, полученных при исследовании оценки и гармонизации, данные исследования расщепленных проб и их оценки, должна быть размещена в общедоступной базе данных.
Подтверждение гармонизации. Надзор за эффективностью гармонизации лучше всего осуществлять с помощью программ внешней оценки качества, в которых применяются коммутативные пробы. Критерии успеха оценки гармонизации основываются на компоненте смещения общей ошибки, требующейся для клинического применения. Изготовители средств для лабораторного анализа и клинические лаборатории должны не менее 1 раза в год участвовать в программе внешней оценки качества, предусматривающей использование коммутативных образцов. Организатором систем внешней оценки качества следует по мере возможности разрабатывать программы, в которых используются коммутативные образцы. Концентрации в этих образцах должны охватывать клинически значимый интервал с учетом клинически важных пределов решений. Поскольку для мезюрандов категорий 4 и 5 не разработаны референтные методики измерений, целевые значения могут быть установлены на основе обработанного среднего значения всех методик [12, 16]. Другим предметом выбора являются критерии приемлемости, основанные на дисперсии результатов, поскольку снижение дисперсии со временем представляет собой цель, достижение которой указывает на улучшение гармонизации. Данные, получаемые с помощью систем внешней оценки качества, в которых используются коммутативные образцы, станут более убедительными, если будут общедоступными и легко сравнимыми. Эти данные должны сопровождаться сведениями о коммутативности использованных образцов и их интерпретации и разъяснениями о всех случаях рекламаций по этим данным.
Коммутативные материалы для внешней оценки качества часто готовят из проб, полученных от одного донора или из
Рис. 4. Схема общего подхода к менеджменту гармонизации мезюранда.
пула проб пациентов. Использование одиночных доноров связано с риском присутствия в его пробе необычных эндогенных (например, антимышиные антитела человека) или экзогенных (лекарства, которые принял донор) влияющих величин, которые могут вызвать различия результатов применения клинических лабораторных методик разными путями. Следует учитывать, что пулы проб могут быть неприемлемы для молекулярных исследований в тех случаях, когда требуется определенный подтип или генотип материала нуклеиновых кислот.
Изготовителям необходимы ресурсы для поддержки их внутренних калибровочных процедур и обеспечения просле-живаемости до программ гармонизации, разработанных для определенного мезюранда. Целесообразно создание одного или нескольких коммутативных референтных материалов и/или панелей проб пациентов как части технического осуществления программы гармонизации. Во многих случаях референтные материалы следует сопровождать подробными сведениями, включая представляющие интерес молекулярные формы либо мезюранда, либо интерферирующих веществ, чтобы подтвердить пригодность КЛМИ. Продолжение производства и валидации этих видов референтных материалов необходимо для поддержки программы гармонизации.
Чтобы документировать гармонизацию, для изготовителя может быть полезна структуризация процесса сертификации. Такие программы обычно используют для систем внешней оценки качества, но их выполняют международные или национальные организации, которые выдают сертификат соответствия установленным критериям. Возможна также самостоятельная сертификация изготовителя, основанная на использовании ресурсов, описанных в предыдущем разделе. При любом типе сертификации данные, свидетельствующие о гармонизации КЛМИ или коммутативности референтного материала, должны быть общедоступны для рассмотрения.
Инфраструктура для гармонизации. Сложные процессы, необходимые для достижения гармонизации, требуют наличия инфраструктуры с четко определенными процедурами, прозрачным функционированием, эффективными связями со всеми участниками, с международным участием и при сотрудничестве, основанном на консенсусном подходе. Предполагаемый процесс достижения гармонизации мезюрандов пред-
ставлен на рис. 4. Группа надзора за гармонизацией руководит процессом, включая получение предполагаемых кандидатов-мезюрандов для рассмотрения, приоритизацию мезюрандов, надзор за осуществлением схем гармонизации различных мезюрандов и связи со всеми участниками. Клинические и лабораторные учреждения, изготовители медицинских изделий для лабораторной диагностики, правительственные или регулирующие органы, редакторы журналов и исследовательские организации предоставляют информацию о мезюранде и иную информацию, необходимую для гармонизации. В общедоступном хранилище должна содержаться информация, касающаяся нынешних и прежних усилий по гармонизации.
Группа надзора за гармонизацией должна разработать при-оритизированный перечень мезюрандов, подлежащих гармонизации. Если группа уже избрала мезюранд, работу следует сосредоточить в одном месте, чтобы избежать дублирования. Если мезюранд еще не избран, необходимо создать Специальную рабочую группу в составе экспертов по клиническому использованию и лабораторному исследованию мезюранда для оценки клинической значимости мезюранда, разрыва между клиническими требованиями и клинической практикой и технической возможности гармонизировать мезюранд.
Для высокоприоритетных мезюрандов, которые технически возможно гармонизировать, предложения по финансовой поддержке могут быть обращены к субъектам, заинтересованным в гармонизации мезюранда по клиническим или финансовым соображениям. Если такая поддержка обеспечена, Группа по осуществлению гармонизации начинает свою деятельность. В состав такой группы следует включить клинических пользователей, лабораторных технических экспертов, экспертов от промышленности по производству изделий для лабораторной диагностики, экспертов из регулирующих органов и представителей пациентов. Группа по осуществлению гармонизации должна разработать критерии приемлемости согласования КЛМИ, технический план, любые необходимые референтные материалы и процедуры для гармонизации. Она должна также обеспечить разработку процесса надзора за успешностью гармонизации.
Важны обязательное документирование всех вновь разработанных референтных материалов и всех процессов, установленных для проведения гармонизации, и включение их в перечни Объединенного комитета по прослеживаемости в лабораторной медицине после определения их соответствия системе качества Объединенного комитета и рассмотрения экспертной группой комитета. Включение в перечень Объединенного комитета для изготовителей изделий для лабораторной диагностики служит подтверждением соответствия требованиям регулирующих органов и права продавать продукцию как метрологически прослеженную до референтных материалов или процессов гармонизации [38]. Регулирующие органы должны быть вовлечены в процесс гармонизации, чтобы устранить регуляторные барьеры, ассоциированные с рекалибровкой. Изготовители изделий для лабораторной диагностики будут нести финансовое бремя, связанное с рекалибровкой из КЛМИ, и величина расходов на процесс гармонизации должна быть оправдана их выгодами.
Процесс гармонизации требует привлечения международных клинических и медицинских организаций, изготовителей изделий для лабораторной диагностики, клинических лабораторий, метрологических институтов, организаций, устанавливающих стандарты и регулирующих органов. Долговременный успех будет зависеть от сотрудничества участников, которые нацелены на совершенствование медицинской помощи пациентам и финансовые средства которых необходимо привлечь для гармонизации специфических ме-зюрандов. Лабораторное и медицинское сообщества должны быть информированы относительно значения для лечения пациентов недостаточного соответствия результатов применения различных КЛМИ, выгоды гармонизации и любого изменения сообщаемых значений мезюранда. Для внедрения
в практику гармонизированных лабораторных результатов особенно важно как можно более раннее участие лидеров формирования мнения в клинической сфере в образовании практикующих врачей по вопросам изменения интерпретации результатов лабораторных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. To erris human: building a safer health system / Eds L. T. Kohn et al. -Washington (DC): National Academy Press; 2000.
2. Vesper H. W/, Thienpont L. M. // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55. - P. 1067-1075.
3. ISO. In vitro diagnostic medical devices - measurement of quantities in biological samples - metrological traceability of values assigned to calibrators and control materials. - 1 st ed. ISO 17511: 2003(E). Geneva: Iso, 2003.
4. ArmbrusterD., Miller R. R. // Clin. Biochem. Rev. - 2007. - Vol. 28. - P. 105-113.
5. Panteghini M. // Clin. Biochem. - 2009. - Vol. 42. - P. 236-240.
6. Ekins R. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1991. - Vol. 51 (suppl. 205). - P. 33-46.
7. Thienpont L. M. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46. - P. 12201222.
8. Zegers I., Keller T, Schreiber W. et al. // Clin. Chem. - 2010. - Vol. 56. -P. 1880-1888.
9. Little R. R, Rohlfing C. L, TennillA. L. et al. // Clin. Chem. - 2008. - Vol.
54. - P. 1023-1026.
10. Stephan С., Klaas M., M@uller C. et al. // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. - P. 59-64.
11. Miller W. G., Thienpont L. M., Van Uytfanghe K. et al. // Clin. Chem. -
2009. - Vol. 55, N 5. - P. 1011-1018.
12. Thienpont L. M., Van Uytfanghe K., Beastall G. et al. // Clin. Chem. -
2010. - Vol. 56. - P. 902-911.
13. RoseM. P. // Clin. Chim. Acta. - 1998. - Vol. 273. - P. 103-117.
14. Tate J. R, Bunk D. M., Christenson R. H. et al. // Pathology. - 2010. -Vol. 42. - P. 402-408.
15. Sturgeon C. M, Berger P., Bidart J. M. // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55.
- P. 1484-1491.
16. Thienpont L. M, Van Houcke S. K. // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411. - P. 2058-2061.
17. Schimmel H., Zegers I., Emons H. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2010.
- Vol. 70 (suppl. 242). - P. 27-33.
18. Radin N. // Clin. Chem. - 1967. - Vol. 13. - P. 55-76.
19. Miller W. G., Myers G. L., Re] R. // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. - P. 553-554.
20. Vesper H. W., Miller W. G., Myers G. L. // Clin. Biochem. Rev. - 2007. -Vol. 28. - P. 139-147.
21. Caliendo A. M., Shahbazian M. D., Schaper C. // Clin. Chem. - 2009. -Vol. 55. - P. 1701-1710.
22. CLSI. Characterization and qualification of commutable reference materials for laboratory medicine: approved guideline. CLSI document C53-A. - Wayne, (PA): CLSI, 2010.
23. Franzini C., Ceriotti F. // Clin. Biochem. - 1998. - Vol. 31. - P. 449-454.
24. Thienpont L. M., Stockl D., Friedecky B. et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2003. - Vol. 63. - P. 195-202.
25. Miller W. G. // Clin. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 327. - P. 25-37.
26. BossuytP. M., Reitsma J. B., BrunsD. E. et al. // Br. Med. J. - 2003. - Vol. 326. - P. 41-44.
27. Roddam A. W., Price C. P., Allen N. E., Ward A. M. // Clin. Chem. - 2004.
- Vol. 50. - P. 1012-1016.
28. NIH consensus statement on management of hepatitis C: 2002. NIH Consens State Sci Statements. - 2002. - Vol. 19, N 3. - P. 1-46.
29. Petersen P. H., Sandberg S., Iglesias N. et al. // Clin. Chem. Lab. Med. -2007. - Vol. 46. - P. 157-164.
30. Karon В. S., Boyd J. C., Klee G. G. // Clin. Chem. - 2010. - Vol. 56. - P. 1091-1097.
31. Kenny D., Fraser C. G., Hyltoft Petersen P., Kallner A . // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1999. - Vol. 59. - P. 475-585.
32. Fraser C. G. Biological variation: from principles to practice. -Washington (DC): AACC Press, 2001.
33. BragaF., Dolci A., Mosca A., PanteghiniM. // Clin. Chim. Acta. - 2010.
- Vol. 411. - P. 1606-1610.
34. Miller W. G., Bruns D. E., Hortin G. L. et al. // Clin. Chem. - 2009. - Vol.
55. - P. 24-38.
35. Miller W. G., Myers G. L., AshwoodE. R.et al. // Arch. Pathol. Lab. Med.
- 2008. - Vol. 137. - P. 838-846.
36. Palmer-Toy D. E. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2005. - Vol. 129. - P. 305-309.
37. Schreiber W. E. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2005. - Vol. 129. - P. 331-337.
38. Blirup-Jensen S. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2001. - Vol. 39. - P. 10981109.
Поступила 20.12.11
