CC BY
30
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2020-3980
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Пульс-урежающая терапия в лечении больных подагрой со стабильной ишемической болезнью сердца: фокус на ивабрадин
Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А., Мишко М. Ю., Караваева Т. М.
Цель. Изучить влияние ивабрадина и бисопролола на параметры кардиогемо-динамики и особенности диастолического ремоделирования миокарда у больных подагрой и ишемической болезнью сердца, наличием артериальной гипертензии без систолической дисфункции левого желудочка. Материал и методы. Проведено открытое рандомизированное параллельное клиническое исследование 35 мужчин с подагрой в межприступный период заболевания, в возрасте 41,4±3,3 лет, со стабильным течением стенокардии напряжения II-III функционального класса (ФК), артериальной гипертензией и синусовым ритмом без признаков сердечной недостаточности. Все пациенты, включенные в исследование, были случайным образом разделены на две группы: в первую вошли 18 больных, которые получали бисопролол в дозе от 2,5 до 10 мг/сут., во вторую — 17 пациентов, принимавших бисопролол 2,5 мг/сут. с ивабрадином (Кораксан, Сервье, Франция) 5 мг 2 раза/сут. Коррекция терапии проводилась каждые 2 нед. до достижения целевой частоты сердечных сокращений (ЧСС) в 55-60 уд./мин и далее оставалась неизменной до 12 нед. терапии. Всем пациентам проводилось эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование электрокардиограммы, центрального аортального давления и ступенчатая велоэргометрия по 3 мин с мощностью 25, 50, 75 и 100 Вт.
Результаты. На фоне терапии бисопрололом и при добавлении ивабрадина, при сопоставимом снижении максимальных и минимальных среднесуточных величин ЧСС, отмечалось снижение параметров центрального систолического и диастолического артериального давления (АД). Пульсовое давление, в группе бисопролола увеличивалось на 17,7% (р=0,02), а при добавлении ивабрадина, напротив, уменьшалось на 7,0% (р=0,04). 12-недельная терапия бета-адреноблокаторами (ß-АБ) и ивабрадином сопровождалась эффективным снижением скорости распространения пульсовой волны в обеих группах исследования (р<0,05). У всех больных подагрой при сохранении параметров систолической функции сердца отмечалось улучшение показателей диастолического ремоделирования левого желудочка на фоне лечения ß-АБ и при использовании ивабрадина.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление ивабрадина к бисопрололу приводит к эффективному снижению ЧСС, улучшению параметров артериальной ригидности и увеличению толерантности к физической нагрузке. Назначение комбинированной терапии с ивабрадином сопровождается улучшением клинических исходов при использовании более низких доз ß-АБ, что требует дальнейшего изучения и проведения двойного слепого контролируемого исследования.
Ключевые слова: подагра, стенокардия напряжения, бисопролол, диастоли-ческая функция, ивабрадин, частота сердечных сокращений.
Отношения и деятельность. Статья опубликована при поддержке фармацевтической компании Сервье (Франция).
ФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академия Минздрава России, Чита, Россия.
Кушнаренко Н. Н. — д.м.н., доцент, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0002-03500698, Медведева Т. А.* — к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0001-84105827, Мишко М. Ю. — ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ORCID: 0000-0003-3243-2951, Караваева Т. М. — с.н.с. лаборатории клинической и экспериментальной биохимии и иммунологии НИИ молекулярной медицины, доцент кафедры химии и биохимии, ORCID: 0000-0002-0487-6275.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, вчСРБ — высокочувствительный сывороточный С-реактивный белок, ИБС — ишемиче-ская болезнь сердца, ЛЖ — левый желудочек, МК — мочевая кислота, ПД — пульсовое давление, СМАД — суточное мониторирование артериальное давление, СРПВ — скорость распространения пульсовой волны, ФВ — фракция выброса, ФР — фактор риска, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХМЭКГ — холтеровское мониторирование электрокардиограммы, цДАД — центральное диастолическое артериальное давление, цПД — пульсовое аортальное давление, цСАД — центральное систолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиографическое исследование, р-АБ — бета-адрено-блокаторы.
Рукопись получена 24.06.2020 Рецензия получена 06.07.2020 Принята к публикации 20.07.2020
Для цитирования: Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А., Мишко М. Ю., Караваева Т. М. Пульс-урежающая терапия в лечении больных подагрой со стабильной ишемической болезнью сердца: фокус на ивабрадин. Российский кардиологический журнал. 2020;25(7):3980. doi:10.15829/1560-4071-2020-3980
Heart rate-lowering therapy in gout patients with stable coronary artery disease: focus on ivabradine
Kushnarenko N. N., Medvedeva T. A., Mishko M. Yu., Karavaeva T. M.
Aim. To study the effect of ivabradine and bisoprolol on cardiac hemodynamics and diastolic remodeling in gout patients with coronary artery disease and hypertension and without left ventricular systolic dysfunction. Material and methods. The open randomized parallel clinical trial of 35 men with intercritical gout at the age of 41,4±3,3 years, with class II-III stable angina, hypertension and sinus rhythm without data suggestive of heart failure was performed. All patients included in the study were randomly divided into two groups: eighteen patients took bisoprolol at a dose of 2,5 to 10 mg/day, 17 subjects received
bisoprolol 2,5 mg/day with ivabradine (Coraxan, SERVIER, France) 5 mg 2 times a day. Adjustment of the therapy was carried out every 2 weeks until the target heart rate (HR) was reached at 55-60 beats/min and then remained unchanged until 12 weeks of therapy. All patients underwent echocardiography, 24-hour Holter and central aortic blood pressure monitoring, and 3-minute cycle ergometer test with a power of 25, 50, 75 and 100 watts.
Results. There was a comparable decrease in the maximum and minimum 24-hour average heart rates in patients receiving only bisoprolol and those taking
bisoprolol+ivabradine. Patients taking bisoprolol+ivabradine had a decrease of central systolic and diastolic blood pressure (BP). Pulse pressure in the bisoprolol group increased by 17,7% (p=0,02), and when ivabradine was added, on the contrary, it decreased by 7,0% (p=0,04). Twelve-week therapy with beta-blockers and ivabradine was accompanied by an effective decrease in the pulse wave velocity in both groups (p<0,05). All gout patients did not have a decrease of systolic function and there was an improvement in diastolic remodeling with beta-blockers and ivabradine therapy.
Conclusion. The results obtained indicate that the addition of ivabradine to bisoprolol leads to an effective decrease in heart rate, an improvement in arterial stiffness and exercise tolerance. Combination therapy with ivabradine is accompanied by an improvement in clinical outcomes using lower doses of bet-blockers, which requires further study and a double-blind controlled study.
Key words: gout, angina of effort, bisoprolol, diastolic function, ivabradine, heart rate.
Relationships and Activities. The paper was supported by the pharmaceutical company Servier (France).
Chita State Medical Academy, Chita, Russia.
Kushnarenko N. N. ORCID: 0000-0002-0350-0698, Medvedeva T. A.* ORCID: 00000001-8410-5827, Mishko M.Yu. ORCID: 0000-0003-3243-2951, Karavaeva T. M. ORCID: 0000-0002-0487-6275.
'Corresponding author: [email protected]
Received: 24.06.2020 Revision Received: 06.07.2020 Accepted: 20.07.2020
For citation: Kushnarenko N. N., Medvedeva T. A., Mishko M.Yu., Karavaeva T. M. Heart rate-lowering therapy in gout patients with stable coronary artery disease: focus on ivabradine. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(7):3980. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2020-3980
Ведущей причиной смертности больных подагрой является прогрессирование сердечно-сосудистого континуума, концептуальная модель которого предложена Браунвальдом еще в 1991г [1, 2].
Клинические и эпидемиологические исследования убедительно доказали, что высокий уровень частоты сердечных сокращений (ЧСС) является традиционным фактором риска (ФР) сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в связи со способностью ЧСС влиять на потребность миокарда в кислороде и вызывать увеличение жесткости артериального русла [3]. Увеличение ЧСС рассматривают в качестве независимого предиктора неблагоприятного прогноза у больных артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [4]. В связи с этим, представляет интерес изучение клинической эффективности бета-адреноблокаторов (р-АБ), уменьшающих ЧСС, риск повторного инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти и смерти от любых причин [4, 5].
Среди новых независимых ФР неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза рассматривают центральное артериальное давление (АД), уровень пульсового давления (ПД) в аорте и скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) [6, 7]. Доказано, что жесткость аорты, определяемая по скорости распространения отраженной волны, является независимым предиктором смерти у больных с АГ [8]. Повышение СРПВ на 4 м/с сверх нормы приводит к возрастанию риска фатального инсульта на 72%, а ее увеличение на 1 м/с повышает риск общей смертности на 19% [6, 9].
Известно, что р-АБ обладают преимущественно пульсурежающим эффектом, при этом в меньшей степени влияют на снижение центрального давления в аорте из-за их способности вызывать брадикардию и/или периферическую вазоконстрикцию [10]. Если снижение ЧСС препятствует уменьшению централь-
ного давления в аорте, было бы интересно сравнить влияние р-АБ с действием препаратов, снижающих ЧСС без существенного взаимодействия с параметрами центральной и периферической гемодинамики. С указанных позиций пристальное внимание в последние годы уделяется селективному ингибитору 1Г-каналов синусового узла — ивабрадину (Кораксан, Сервье, Франция) с доказанными антиангиналь-ным, антиишемическим, органопротективными свойствами [11]. Существует много свидетельств эффективности ивабрадина в уменьшении приступов стенокардии, снижении ЧСС и улучшении клинических исходов у больных ИБС, АГ и ХСН [8, 9, 11]. Между тем, влияние данной группы препаратов на жесткость артериального русла, показатели центрального аортального давления, особенности диастолической функции сердца в когорте больных подагрой, страдающих ИБС, остается до конца не изученным.
Целью нашего исследования явилось оценить влияние ивабрадина и бисопролола на параметры кардио-гемодинамики и особенности диастолического ремо-делирования миокарда у больных подагрой с ИБС, наличием АГ без систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ).
Материал и методы
Проведено открытое рандомизированное проспективное параллельное клиническое исследование, включающее 35 мужчин с подагрой в межпри-ступный период заболевания, в возрасте 43,4 [41,3; 48,8] лет, со стабильным течением стенокардии напряжения длительностью 2,5 [1,3; 3,2] года, наличием умеренной АГ, синусовым ритмом по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), визуализацией транзиторных нарушений локальной сократимости миокарда на фоне нагрузочных проб, без признаков систолической дисфункции ЛЖ. Исследование проводилось в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики
Рис. 1. Дизайн исследования. Сравнение клинико-фармакологических эффектов бисопролола и ивабрадина.
(Good Clinical Practice), соблюдением принципов Хельсинской Декларации. Протокол клинического исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России. Перед началом исследования у всех участников было получено письменное информированное согласие. Критерии исключения: пациенты, имеющие ограничение к применению и/или противопоказания к назначению р-АБ, ЧСС в покое ниже 60 уд./мин до начала лечения, артериальная гипотония (90/50 мм рт.ст. и ниже), нарушения проводимости, повышенная чувствительность к ивабрадину, невозможность проведения нагрузочных проб (велоэргометрии и/или стресс-теста), удлинение корригированного интервала QT, нестабильная стенокардия, ХСН с низкой фракцией выброса, острый подагрический артрит или другие кристаллические артропатии, возраст старше 65 лет, сопутствующая коморбидная патология: системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, злокачественные новообразования, патология брон-холегочной системы, острые и обострение хронических заболеваний, черепно-мозговая травма в предшествующие 12 мес.
Всем пациентам с подагрой проведено тщательное общеклиническое и лабораторное обследование. Мочевую кислоту (МК) в сыворотке крови определяли с помощью колориметрического теста с использованием реакции с уриказой ("HUMAN", Германия). В случае приема пациентами гипоурикемической терапии (аллопуринола или фебуксостата), терапия отменялась на срок 3-4 дня, после чего производился забор анализов. Пациенты не принимали р-АБ и ива-брадин в предшествующие 3 мес. накануне исследо-
вания. Содержание высокочувствительного сывороточного С-реактивного белка (вчСРБ) (мг/л) оценивали с помощью высокочувствительного иммунофер-ментного анализа (Вюшепса, Германия).
Дизайн исследования включал ряд этапов (рис. 1): отбор пациентов на этапе скрининга: определение критериев включения и исключения, анализ комор-бидной патологии, подписание информированного согласия; вводный этап продолжительностью 2 нед., когда пациентам проводилось комплексное клини-ко-лабораторное и инструментальное обследование, осуществлялась коррекция стандартной терапии. В период рандомизации 18 пациентам назначен бисо-пролол 2,5 мг/сут. в добавлении к стандартной терапии с постепенным увеличением дозы вдвое до максимально переносимой, но не более 20 мг/сут.; 17 больным подагрой рекомендован прием комбинированной терапии бисопрололом с ивабрадином (Кораксан, Сервье, Франция) в стартовой дозе 2,5 + 10 мг/сут. Титрование доз бисопролола и ивабра-дина осуществлялось до достижения целевого уровня ЧСС 55-60 уд./мин в течение 4 нед. и далее в течение 8 нед. оставалось неизменным. Исследованием были предусмотрены контрольные визиты к врачу каждые 2 нед. в целях комплексного кли-нико-инструментального обследования, коррекции доз назначаемых препаратов. После достижения 12-недельного срока лечения проводилась оценка эффективности изучаемой терапии на основании анализа параметров АД, ЧСС и показателей диасто-лической функции миокарда методом тканевой доп-плерографии.
Диагноз подагры подтверждали в соответствии с клиническими рекомендациями, утвержденными Советом директоров Американской коллегии ревма-
Импликор
1 таблетка 2 раза в сутки Ш
Ивабрадин + Метопролол
Больше возможностей в одной таблетке для пациентов со стабильной стенонардией!
В 6 раз меньше Лучше переносимость Выше качество Отличная
приступов стенокардии1 физической нагрузки1 жизни пациента1 переносимость лечения1
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА ИМПЛИКОР*
«X А6 " Иыпгикор* 5мг/25иг: 5 мг ивабрадин^ мг метслрсгод* Имплюар* 7,5м'/25мг 7,5 мг ивабрадика/25 мг u^ronportwu Импллор* 5мг/50мг 5 ш ивабрадяна/50 w метопролола; Умгдикср* 7,5 мг/50 w: 7,5 мг изабрадина/50 мг метопрояола. ) АЗА-- < flfil v i - Е и;' Ю ' (имгттомгти-кское лечение ставитЫЯЙстенокардии У взрос*" пааиентов с норма»«!.и синусозым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации уонспретаратов иэабрадина и метог роеола s тех же дозах. Г.Х05 ГРИМЕ НЕН/Я И ДОЗЫ*. 1 таблетка 2 рам в суп«, утрем и м--* ром № bç<va еды, запивая достаточном количеством жидкого. Концентрация мегэг ролола в rwwf хром повышается про одновременном приеме с пище*. Этот факт должен учитываться при лечеюи пациентов,которые принимали метопрояол нагощах перед назначением препарата Импликор*. При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопр?гаратаму ивабрадина и метогрополА При почечной недостаточности: ори величин? клиренса креатинина выше 15 мл/мин не требуется изменения дозы. При снижении клиренса креатиинна ни« 15 мл,'мии применять с хторожноаью. При печеночной недостаточности; у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести примешь с осторожность«, пациентам с печеночной недостаточность» ттиежи степени тяжести препарат прети вогошгн. Пациенты пожилого возраста: с остсрожжюъю. Применение у детей и подростков: противопоказан (зф$*кгивнхтъ и безопасность применения у данной возрастной группы не установлена). ПРОТИБО~ОЩАН Поеьоенная чувствительность к ивабрадину, метопреюпу (и другим препарат»! грунты бета адэеноблокатсров венду возмехюй перекрестной чувствительности», а также * вспомогательным веществам; выраженная иг и симптомапе-еская брадикардия: мрдиогениый uw острый инфаркт мисиарда (ОММ) иди подозрение на О/М, осложненный выраженной брадиказдиеи, атриовентрикуляризи блокадой I степени, артерыгьнон гипотензией (AÍ) (систолическе* артериальное давление (АД| менее 100 мм рт.ет.) иуили тяжелой сердечной недостаточностью; синдром слабости синусового узпа (воочая синоатриаяыную бпежаду); атриовежрикулярсая блокада (AV) II и III степени. 1яжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм pur) или симптоматическая артериальная гипотензия; нестабильная или острая сердечная недостаточность, у пацие»тов, периоддески получающю кратковременно печение бета-адреиомиметиками: пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которые сердечшй ритм обеспежвается только постоянной кардиостимуляции!]; нестабильная стенокарйия; тяжелое заболевание перифериями сосу,*»; нелеченая О<?с>ромоциточа, тяжелая печено-*** недостаточность; метаболически ацидоз, одновременное применен/с с мощными ингибиторами изофермеитоз СУРЖ такими кг* противогрибковые средства группы азах« нетокнакл, итрзкеназол), антибиоти* группы ма<рол«ов (кпаритромиикн, )ритромиэ,нд*япргемавнутрь/А»озамицин.телитромиции],и*мбитор5 ВИЧгротеазы (не,-тфинавир.ритонавир) и нефазодещ одновременное применение с верапамил ом игиди.ттиаземом; беременность, грудное восармливгние и применение ж»щи>амиссо>|инен»«м детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции; возраст до 18 пет (зффективнооъ и безопасность применения s дан ной возрастной группе не изучзгась). Пациенты с умерен но выраженной печеночной недостаточностью (мене* 9 баллов по и. капе
Чайлд-Пыо): с осторожностью. Недостаточность положительною л>ски в отношении клинически* иоодоо у пациенюве сими тома ihhkkoh стабильной стенокардией: в качеике симптоматической lepan** стабильной стенокардии, поскольку ивабрадж не сжазывает положите» ьнио зффеста на частоту серде-жо-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно сосудистых прж-ин) у таких пациентов. Коитро,*. ЧСС: определение ЧС 6 покое у патентов, принимающие нвабрадин, при принятии решенит о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанны« способов: серийное измерение ЧСС, ЭМ или 24 часовое амбулзторное м* итерирование 3Ü. Наруисния сердечного ритм* Импликор* не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсерсий или другими тимми аритмий, связанными с фузией синугсдего узла. Пог-ы.«н риос разлития фибрилляции предсердии. Несбходиыо регулярное кг»жческае наблюдение за ла «иентами дгя смрярf мението выявления фибрилляции председпий. (ели в период м>*ния яознинju фибриг«я.|ия лредсерлий, гоотжмиени» ожидаемой юпыы к возможном/ риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть еще раз тщательным образом проанализировано. Пациенты с хронической серсечной недостаточностью (ХСН) и нарушениями внутркжелудочиовой проводимости ^хкада левой или правой ножки п»чм Гиса) и ке*удочжо»й днссинхр>ией псаииы находиться пое пристальным кентрогем. Применение у пациентов с низкой ЧСС противопсиазан, ее« до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд. Если на фоне терапии нэбл «дается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд/мин или у пациента возникает симптомы, связанные с брадимрдисД, меобкодимо уменьшить дез/ препарата, герейдп ю прием преиратов на «сном мономмгонгитов, до дестжвямт оптимальней дозы м«топро.«ога им отменить печени«. Кдмблнировашо« применмие с (локаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК): оротивопокагано. XCft у пациентов с КСНIV (К го классификации SYHA применять с осторожность». Инсульт: и? рекомендуекя назначатьгрепарат сразу поем пер> «много ин^пьта. MI аелеки: с осторожноспю. Ьскелые нарушена функции почек (кгиренс креатинина менее ISma/mhh): состороиоюстъю нунции зрительного восприятия: применятьс оасроинхтыо у пациентов с пи'ментмой дегенерацией сетчатки. Отмена терапии: нег*>зя резко отменятьбета-адренсбвокаторы. Прекрав,еииеприема должно согровожмтася одновременным приемом метслрого.и в висе мэнокомпенентносо прегарзта в оптимаг мой для пациента дозе. Если необходимо, применение ива бредила мосно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно в течение н: менее 2 недель, одновременно начиная заместительную терапию, если необхоэ<мо. В случае появления у пациента лк^ых симгтомов отмены снижение дозы должно бытъ более постепенным. Артериальная гжютензия: с осторожностью, гри тяжелой артериальной шпотеизии (АЛ мене« 90/50 мм рт.ст. i применение противопоказано. Оибрлглялся предсердий сердечные аритмии: планов/» э*е<тричеоую кардиоверсию следует проездить не ранее через 24 часа оосге приема последней дозы иеабраджа. Применение у пациентов с врогденным оидрсмом удлиненного интервала ОТ или у пациентов, пошамают» препараты, удлиннощие интервал QÍ: не следует назианать. Применение у гациентов с артериальной шпертензией, которым требуется изменение знтигипергензи-тьой терапии: т(ргпия должна ссгровождзп<я регупяр*« контролем АД Применение у пациентов с бронотаяьной астмой и X06J1: с хторокихтыо и при необходим*™ назначать бржходияагоруоме средства Тяжелые псра*е»*я пери^рически е сосудов: следует отменить препарат и подобрать индивидуальные дозы монжомпсиентмос препаратов. Оеоромоцитома при подтвержденном или предполагаемом диагнозе «феоеромециюма» применять бета-адренсбпокаторы слесует в rc-мбииац« с альфа-адреноблскаторами. Г1ациенты с саеарньм диабетом: следует применять с осторожностью (бем-адренобпокаюры могут маскировать некоторые симптомы гипогликемии, з том числе тахикардию). Стенокардия Принцметала: применение бета мренсФлокаторсв мо»ет увеличить проооджительнхть и частоту приступов стенокардии Принцметапа. Применение мрдиосе.ю-.тивньо б<та1 i£pet«6,nowopce возможно в случае минимальных и ассоциированных Форм заболевания и -ont« в сочетании с вазодилататорами. Псориаз: можно применять толвко после тщательной осей«» созтноиииия пользы и риска. Тиреотоксикоз: симптомы тиреотоко»оза мсот маскироваться при приеме бета-адреноб,*#аторов 05»цая анестезия: необходимо предупредить врача-анеаезиологаогриодимомгенении. Если необходима отмена боа-блокатора, применение препарата грекрл jhwt постепенно. Погностъ« прием препарата должен быть лреираден за 43 часов до оболй анестезии. Га ^»еиты пожилого возраста необсздимотшатеяьноконтрсяировагь клиническое состояние пзжжльа пациентов. госколькучрезмерноесн»сен»еА]Вии1 ЧССможет привести к недостаточному кр»осиабжеиио жизненно мжны*ор«аиов.А.1яергическиереам1ии:соск^ажнктью,1аккакме1спрололможе1 повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафитаитичесым реакций. У спортсменов: следует принимать во внимание возможность почтения положительны» результатов до«нг теста Противопока-
зание сочетания: полные ингиб*-оры изоферыентз CYPJA4: умеренные ингибитор изофериента CYPÎA4 ^»игизэем или верапамил), fera адреномимети«. Нежелательные сочетзниг лекарственные средства, удлиняющие интервал ОТ, гр?йпфрутовый сок, барбитураты, гипотензивные гекарствежые преазраты ^игрального действия, ахтиаритмические препараты I класса Сопутствующее применение с оетсроиностъв: »а тийнесЪерегаюсцие диуретики (тиазидиые и «петлевые» диуретики), другие умеренные ингибиторы к »фермента С YP3A4, л-д/ктсры изофермента CYP3A4. индукторы изо$*рмехта OP2D6, ингибиторы изофермента CYP2C6, лидокаин. ингаляционные анастетики, нитраты, сердечные гпикозиды, бета-адреноблокатсры и ингибиторы моноаминооксидазы, ад ре наг ин, парасимпатомиметиси, нестероидные противовоспа-литегьные препараты, инсулин и пероэальчые сахархникакшие препараты. Комбинации, которы« нужно прли.мать во внимание: трицик/ические антидегрессанты, нейрогепгики, ме^пехин. дилиридаму fat), атьфа-адрен-облокаторы, приме^емые в урологии, »рготамии, кургрелодобные миорепаксанты. флоктафенин, антациды. S:PEVEHH0CTb И ПЕРИОД ЛАХПЦИИ". Протеовоказаа ВЛИЯНИЕ НА СЮСССНОСТЪ >Т1РШЯТо ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И ВЫПОЛНЯТЬ РАБОТЫ, ТРЕБУЮЩИЕ ВЫСОКОЙ СКОРОСТИ ПСИХОМОТОРНЫХ РЕАКЦИИ* Пациентов следует предупредил, о возможных иежетитеяэньа симптомах (таких как головная боль, головокружение, полненная утом.«емссть), которые могут усиливался на фене приема алкоголя или изменения терапии Очей» чето: изменения свегоеоеприятия
(фхфены), повышенная утомляемость. Часто: ночные «шмзры, паталопмккие сновидения, головная боль, бессонница, сон/ивссть, головокружение, нечетксоь зре»«я, брадикардия, AV-блокада I степени (удлинение интерната PQ на 3W); желуяочювая «страсипопия, сш)и*ние сердцебиения, неконтролируемое АД, фибрилляция предсерджй, ощущение поис^одаиин ксне^остеи, болезнь Рейно, ортоситичесиая ти^тензин, одышка при физической нагрузке, юинота, за юр, диарея, бели в животе, рвота, нарушение гибидо. Нечасто, юзинофилия, с^Х1реиие псориаза, гиперурииемия, гипогликемия, депрессия, спутанность сознания, гаплсцинации. замедление скорости пооических и двигателаньо реакций, понимания, эпизоды потери сознания, парестезии, ступор, нарушение зрения, синдром «сухого* гтза. раздражение ксныжгнзы. диглопия, вертиго, гтрисеентрис/пярная бхо<ада I степени, онемение сердцебиения, суправентржуялрные »«трасистолы, сердечная недостаточность, кардиотенный шок. боль в грудной клетке, артериальнм ги хтензия, перемежающаяся хромота, снижение АД, сдыиы, брокиоспазы, ангисневротж-еский отек, кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, крапивница, гипергидроз, псориаз, мышечные судороги, мыленные спазмы, астения, отеки, увеличение массы тем. пс*»«.*ние концентрации кратинина в пяазме крови, удяинмие интервала QI на ЗКГ. Редко: тромбоцитогения, повышенна возФу^мость, тресога. снижение продукции слезы, конъюнктивит, ьум в ушах карушежя ритма сердца, нарушение пр<»одимости миокарда, римт, сухость слизистой оболочки погости рта. дисгевзил, отклонения пжазаг«тей ф/нкции печек/, нарушения функции печени, зритема, кажный зуд, алопеция, мыше» ная слабость, недомогание, повышение активности «печеночных» трансаминаз, половая дисфу^цин/имготенци*. Очень ре^о: леиыпития, деперсонаяизациц, амнезия, ксерофтальмил, нар/шенж слуха, снижете щи. глухота, AV блокада Н и 11 степени, синдром слабости синусово-о узла, учащение и утячеление приступов у пациентов со стенокардией, сухая гангрена, ретроперитонеальный фиброз, гепатит, реакции фотссенсибилизации, артрапгия, болезнь Пейрони.
Ивабрадин - препарат. имеддяюа,ий ритм сердца, механизм действия которого заключается в -^Ш^ИВЕ^^—____ __ еелеитивном и специфическом ин'ибированми i, каналов синусового узла, контролирующие спонтанную sb _ ^
ДАК1олж,еск/ю днюлнрязацно в синусовом уз« и регулирующие ЧСС. Ивабрадин возозависимо снижает ЧСС - И
Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий ^,-адренорецелторы (расположенные преимущественно ИМППЫул^.^ í 1пь1|/лП|Г 5 ЯИППИКгт-» г
в сердце) 8 дозах значительно меньшие, чем дозы, требуюциеся для блокирования р. адрснорсцепторос Л 5МГ+25 Mr I игЭМГь50мг ! Л. г ЛОМГ< 25 МГ ''
(«»«гимеанные гдавньм образом в периферических ахудм и броюах) ЛИопрогол не обладает мембраноааби- "" 1 ма.м и 1 : ■ ■■» ^ 1 '—^—t 1
яизирукчцей и внутренней симпатомиметической активность«. Таблетки, покрытые пленочной рл л — г J », .
оболочкой. 5 мг + 25 мт, 74 мг + 25 mí, 5 мг + 50 мг, 7^ мг + 50 мг. По 14 таблегои в бпистер (ПВХ'Ал). По 1,2,4 и б ' .j НЫ Рш Г? ~~ il rjPSCÎI É^l I [
блистеров с инструти*»ей по медицинскому применишо о пачку картонную
* Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медж^инекому применению лекарственною препарата.
\. Divchev D. et al. Cardiol Ther. 2017,-6:239-249. Дивчеж Д. и соавт. Кардиология и терапия. 2017; 6:239-249
АО «Сервые», 125196, Москва, уп. Лесная, д 7 Тел (495) 937 07 00. фа« (495) 937 07 Ol, wwyuervier.fu
SERVIER
тологов и Исполнительным комитетом Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR) 2015г [12].
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполняли по стандартной методике на аппарате "Atrida pro Toshiba" в режимах одномерного (М) и двухмерного (В) сканирования с использованием импульсно-волнового, непрерывно-волнового допплера и цветового допплеровского картирования [13]. Фракцию выброса (ФВ) ЛЖ определяли по модицифицирован-ному биплановому методу Simpson в 4- и 2-камерной позициях сердца [14]. Уровень ФВ >50% рассматривали в качестве пороговой величины, свидетельствующей о сохранности систолической функции миокарда [13].
Для оценки диастолической функции сердца проводили тканевую допплер-ЭхоКГ из апикального доступа на уровне 2-и 4-камерной позиций, доппле-ровский спектр регистрировали от фиброзных колец митрального клапана в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки, рассчитывали индексы тканевой систолической скорости движения миокарда (Sm), тканевую скорость движения миокарда в фазу предсердной систолы (Am), раннюю диастолическую скорость движения миокарда (Em), коэффициенты Em/Am и Е/Ет [13, 14].
ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях на аппарате "Полиспектр" (Россия, г. Иваново). Исследование проводилось на этапе скрининга, вводного периода, рандомизации и в последующем каждые 2 нед. до завершения исследования.
Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ) проводили на аппарате "Кардиотехника-4000" (Ин-карт, Санкт-Петербург, Россия) и "Rozinn" (США) с одноименным программным обеспечением.
Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось с использованием аппарата BPLab ("Петр Телегин", Россия). Средняя продолжительность мо-ниторирования составила 23,4±1,06 ч. Во время проведения исследования пациенты не ограничивали физические нагрузки, вели обычный образ жизни. Накануне и в день СМАД больные не принимали антигипертензивных препаратов. С помощью технологии "Vasotens" определяли параметры артериальной ригидности и центральное аортальное давление с изучением каротидно-феморальной СРПВ (м/с) в горизонтальном положении после 15-минутного отдыха и далее через 2 ч после приема дозы изучаемых препаратов. Расчет СРПВ (PWVао) производится по формуле PWVао = К * (2*L)/RWTT, где RWTT — время распространения отраженной волны; L — длина ствола аорты, за которую принимается расстояние от верхнего края грудины до лонной кости; К — масштабный коэффициент для нормирования полученного анализа PWV. Рассчитывали среднесуточные показатели центрального систолического артериального давления (цСАД), центрального диа-
столического артериального давления (цДАД) и центрального пульсового аортального давления (цПД).
Для выявления ранних признаков ИБС и уточнения состояния физической работоспособности больных подагрой проводили нагрузочное тестирование с помощью велоэргометрии на аппарате Ergoline Reha ERS (GMBH, Германия). Использовали протокол исследования с назначением ступенчатых нагрузок по 3 мин с мощностью 25, 50, 75 и 100 Вт. Утром в день проведения пробы с нагрузкой больной не принимал пищу и не курил за 2-3 ч до начала исследования. Если в течение указанного периода времени пациент использовал нитроглицерин в целях купирования ангинозного приступа, исследование переносили на другой день. Пробу прекращали при достижении испытуемым субмаксимальных величин ЧСС, либо при появлении клинических или ЭКГ-критериев прекращения пробы.
Клиническую эффективность лекарственной терапии оценивали по дневниковым записям пациентов, в которых указывались параметры самоконтроля АД, ЧСС, кратность приступов стенокардии и количество использованного нитроглицерина в нед.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием стандартного пакета статистических программ "SPSS Statistics 10,0". Данные представлены в виде медианы, 25-й и 75-й перцентили. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона и Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
В исследовании принимали участие молодые мужчины с подагрой в межприступный период заболевания. Группы были сопоставимы по основным кли-нико-анамнестическим особенностям и характеру используемой терапии (табл. 1). У всех больных подагрой выявлена АГ: средняя степень повышения АД в группе бисопролола составила 1,51±0,73 мм рт.ст. vs 1,61±0,78 мм рт.ст. среди пациентов, которым была назначена комбинированная терапия бисопролола с ивабрадином (р=0,35).
Более 40% пациентов, включенных в исследование, являлись курильщиками. ИБС дебютировала с развития стенокардии напряжения II функционального класса у 13 мужчин с подагрой в группе бисопролола (72,2%) и 12 человек в группе комбинированной терапии бисопролола с ивабрадином (70,5%). ФВ ЛЖ, измеренная по биполярному методу Simpson, у пациентов, принимавших ß-АБ, составила 68,0%, а при добавлении ингибиторов If-каналов 66,0% (р=0,42). У всех больных подагрой, страдающих АГ, выявлены гиперурикемия, повышение уровня вчСРБ. Целевой уровень МК сыворотки крови был достигнут лишь у 15,2% пациентов, получавших бисопролол, и в 11,4%
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с подагрой на момент рандомизации
Показатель Бисопролол(п=18) Бисопролол/ивабрадин(п=17)
Возраст, годы 41,0 [39,0; 44,0] 43,0 [40,0; 46,0]
Курение, п (%) 70 (38,8) 8,0 (470)
Дислипидемия, п (%) 11 (61,1) 12 (70,5)
С-реактивный белок, (мг/л) 9,3 [5,9; 11,6] 10,4 [91; 11,8]
Длительность подагры,годы 4,7 [2,6; 5,4] 51 [2,9; 6,0]
Стаж ИБС, годы 31 [2,3; 51] 4,0 [3,0; 5,5]
Количество пораженных суставов, п 2,0 [1,0; 3,0] 3,0 [2,0; 5,0]
Число суставных атак в год, п 4,0 [2,0; 5,0] 5,0 [3,0; 6,0]
Индекс массы тела, кг/м2 31,3 [26,4; 33,7] 32,0 [27,6; 33,9]
Мочевая кислота крови, (мкмоль/л) 488,6 [432,6; 534,5] 419,8 [392,8; 512,3]
Артериальная гипертензия, п (%) 18 (100) 17 (100)
Дезагреганты, п (%) 15 (83,3) 14 (82,3)
Ингибиторы АПФ, п (%) 3 (16,6) 2 (11,7)
АРА, п (%) 6 (33,3) 5 (29,4)
Диуретики, п (%) 4(22,2) 3 (176)
Антагонисты кальция, п (%) 5 (277) 4 (23,5)
Нитраты,п (%) 14 (77,7) 15 (88,2)
Аллопуринол,п (%) 8 (44,4) 11 (64,7)
Фебуксостат, п (%) 2 (111) 3 (176)
Статины, п (%) 3 (16,6) 5 (29,4)
Индекс массы тела, кг/м2 301 [25,4; 32,6] 31,4 [29,6; 36,7]
Средний ФК стенокардии 2,6 [1,7; 2,8] 2,7 [2,4; 3,0]
"Офисное" САД, мм рт.ст. 132,0 [121,0; 135,0] 131,0 [124,0; 135,0]
"Офисное" ДАД, мм рт.ст. 73,0 [79,2; 81,2] 78,0 [74,5; 80,3]
ЧСС при осмотре, уд./мин 82,0 [778; 88,6] 82,0 [73,6; 86,2]
Пульсовое давление, мм рт.ст. 43,0 [38,3; 45,4] 42,0 [376; 473]
цСАД, мм рт.ст. 125,5 [115,3; 132,0] 1261 [118,7; 130,0]
цДАД, мм рт.ст. 82,0 [73,4; 92,3] 81,0 [70,4; 931]
цПД, мм рт.ст. 41,2 [38,6; 45,3] 40,4 [375; 43,6]
СРПВ, м/с 12,5 [11,8; 13,4] 12,9 [11,4; 13,6]
ФВ, (%) 68,0 [64,4; 70,3] 66,0 [63,2; 76,2]
Примечание: здесь и далее данные представлены в виде Ме [25й; 75й персентили].
Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, АРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, ФК — функциональный класс, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, цСАД — центральное систолическое артериальное давление, цДАД — центральное диастолическое артериальное давление, цПД — центральное пульсовое артериальное давление, СРПВ — скорость распространения пульсовой волны, ФВ — фракция выброса.
случаев у больных комбинированной терапии. Исходно пациенты характеризовались низкой приверженностью к лечению АГ: ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента принимали лишь 3 человека основной группы (16,6%) и 2 пациента (11,7%) группы сравнения (р=0,42). Сартаны получали около четверти больных в обеих группах исследования. Диуретики, которые обладают свойством усиливать реабсорбцию МК и не рекомендуются в качестве базисной гипотензивной терапии, принимали 22,2 и 17,6% пациентов, соответственно (р=0,061). В качестве антиангинальной терапии при возникновении приступов стенокардии большинство больных использовали нитраты сублингвально. Средняя суточ-
ная доза изучаемых препаратов к концу 12 нед. составила 7,84±4,36 мг для бисопролола, 4,54±2,06 и 9,85±3,49 мг/сут. для группы бисопролола с ива-брадином.
На завершения вводного периода большинство пациентов по уровню "офисного" САД, ДАД и ПД не имели статистических различий. Показатели СРПВ оставались повышенными в обеих группах исследования, как на этапе скрининга, так и к началу рандомизации.
Использование комбинированной терапии бисо-пролола с ивабрадином приводило к незначительному уменьшению "офисного" САД и ДАД в среднем на -1,5 [-3,8; -0,4] и -1,1 [-3,2; -2,8] мм рт.ст., соответ-
Таблица 2
Показатели ХМЭКГ исходно и через 12 нед. лечения бисопрололом
Показатель Бисопролол(п=18) Бисопролол/ивабрадин (п=17)
Исходно Через 12 нед.лечения Исходно Через 12 нед. лечения
Ср. ЧСС днем, уд./мин 98,0 [84,0; 112,0] 63,0* [60,3; 68,4] 88,0 [80,0; 90,0] 67,0** [63,0; 78,0]
Макс. ЧСС днем, уд./мин 1670 [1170; 178,0] 102,0* [90,0; 105,0] 155,0 [114,0; 167,0] 90,0** [88,0; 105,0]
Мин. ЧСС днем, уд./мин 71,0 [68,0; 77,0] 58,0* [55,0; 66,0] 62,0 [50,0; 69,4] 51,0** [45,0; 54,0]
Ср. ЧСС ночью, уд./мин 76,7 [71,0; 78,0] 66,5* [60,0; 80,0] 71,2 [66,0; 770] 69,0 [66,0; 77,0]
Макс. ЧСС ночью, уд./мин 90,0 [88,0; 92,0] 78,0* [72,0; 90,0] 98,2 [83,0; 112,0] 88,0** [78,0; 89,0]
Мин. ЧСС ночью, уд./мин 58,0 [55,0; 64,0] 53,0* [50,2; 551] 55,0 [53,0; 57,0] 49,0** [48,0; 55,0]
Количество НЭС 31,0 [16,0; 370] 14,0* [8,0; 18,0] 21,0 [16,0; 23,0] 15,0 [10,0; 32,0]
Количество ЖЭС 28,0 [18,0; 40,8] 19,0* [12,0; 34,0] 40,0 [25,0; 45,0] 31,0 [23,0; 35,0]
Число эпизодов депрессии сегмента БТ 14,0 [7,0; 22,0] 9,0* [7,0; 12,0] 11,0 [73; 14,4] 5,0**,# [2,0; 6,0]
Депрессия сегмента БТ, мм 2,6 [2,0; 31] 1,03* [0,78; 1,4] 1,9 [1,6; 21] 0,78**,# [0,64; 1,0]
Длительность депрессии сегмента БТ, мин 170 [10,4; 21,3] 5,4* [1,7; 9,0] 5,0 [3,3; 74] 3,0*** [21; 4,0]
Примечание: * — статистическая значимость различий в группе бисопролола, ** — статистическая значимость различий в группе бисопролол/ивабрадин, 1 — статистическая значимость различий между группами через 12 недель терапии (р<0,05).
Сокращения: ХМЭКГ — холтеровское мониторирование электрокардиограммы, ЧСС — частота сердечных сокращений, НЭС — наджелудочковая экстрасисто-лия, ЖЭС — желудочковая экстрасистолия.
ственно (р=0,69). Между тем, лечение бисопрололом сопровождалось статистически значимым снижением САД на -12,0 [-17,8; -2,4] мм рт.ст. (р=0,002) и ДАД на -5,0 [-7,4; -2,1] мм рт.ст. (р=0,012). При межгрупповом сравнении параметров АД у больных подагрой на фоне лечения р-АБ и при добавлении ингибиторов 1г-каналов установлены статистически значимые различия по уровню САД (120,4 [119,2; 132,1] и 127,1 [121,3; 134,7] мм рт.ст., соответственно (р=0,034)). Необходимо отметить, что больные, принимавшие бисопролол в качестве базисной терапии, зачастую отказывались от приема препарата ввиду значительного снижения ДАД в течение суток, некоторого ухудшения физической и эмоциональной активности. В группе ивабрадина побочные эффекты были минимизированы, пациенты отмечали улучшение общего самочувствия.
Показатели центральной гемодинамики также претерпевали существенные изменения на фоне изучаемой терапии. При использовании бисопролола цСАД и цДАД снижалось до 117,3 [111,4; 128,6] (р=0,001) и 74,0 [54,4; 71,3] (р=0,002) мм рт.ст., соответственно, а уровень цПД, напротив, увеличился с 38,0 [35,1; 41,4] до 46,2 [34,6; 49,8] мм рт.ст. (р=0,021). При добавлении ивабрадина цСАД уменьшалось со 123,4 [108,3; 127,1] до 115,7 [90,8; 125,4] мм рт.ст. (р=0,001), а уровень цДАД снизился с 80,6 [68,5; 98,3] до 75,1 [70,4; 88,2] мм рт.ст. (р=0,045). цПД имело тенденцию к снижению, однако статистически значимых различий до и после лечения выявлено не было (р=0,81).
При изучении параметров ригидности артериального русла установлено, что в 1-й группе исследования оптимальные значения СРПВ встречались лишь у 4 больных с подагрой (22,2%), повышенный уро-
вень — у 61,1%, а 16,7% пациентов имели патологические характеристики СРПВ. В группе сравнения нормальные показатели СРПВ регистрировались в 17,6% случаев, 70,6% и 11,8% больных имели повышенный или патологический уровень жесткости сосудистого русла. Использование р-АБ и добавление к стандартной схеме лечения ивабрадина к 12 нед. терапии приводило к значительному снижению СРПВ в обеих группах исследования и составило 10,4 [9,6; 13,2] и 11,05 [10,6; 13,8] м/с, соответственно (р<0,05).
При анализе параметров ХМЭКГ (табл. 2) на фоне лечения бисопрололом средняя дневная ЧСС снизилась на 35,7% от исходных величин (р=0,012), средняя ночная ЧСС — на 13,3% (р=0,043).
Максимальные и минимальные значения ЧСС в дневное и ночное время суток на фоне терапии р-АБ оказались ниже в среднем на 30,0% и 14,0%, соответственно (р<0,05). Количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 54,8% (р=0,0001), желудочковых экстрасистол — на 32,1% (р=0,002). Наблюдалось ожидаемое сокращение эпизодов депрессии сегмента и его продолжительности на 35,7% и 68,7%, соответственно (р<0,05 в обоих случаях).
При добавлении ивабрадина отмечалось снижение усредненных, максимальных и минимальных дневных величин ЧСС, соответственно на 23,8% (р=0,003), 42,0% (р=0,0001) и 17,7% (р=0,043). Обращает на себя внимание уменьшение общего числа эпизодов депрессии сегмента 8Т, его глубины и продолжительности в группе комбинированной терапии при сопоставлении с исходными величинами (р<0,05) и группой би-сопролола (р<0,05).
При межгрупповом сравнении средних, максимальных и минимальных значений ЧСС в дневное и ночное время суток статистически значимых различий на мо-
Примечание: * — статистическая значимость различий в группе бисопролола; ** — статистическая значимость различий в группе бисопролол/ивабрадин, (р<0,05).
Сокращения: ЛЖ — левый желудочек, Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, А — максимальная скорость позднего диасто-лического наполнения ЛЖ, Е/А — отношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ, ЭТе — время раннего замедления митрального кровотока, ШТ — время изоволюмического расслабления, Бт — продольная тканевая систолическая скорость движения миокарда, Ет — скорость раннего диастолического движения фиброзного кольца митрального клапана, Ат — скорость позднего диастолического движения фиброзного кольца митрального клапана, Ет/Ат — отношение продольных диастолических скоростей раннего и позднего движения фиброзных колец митрального клапана, Е/Ет — отношение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ к тканевой скорости движения фиброзного кольца митрального клапана.
Таблица 3
Основные параметры трансторакальной ЭхоКГ в режимах импульсно-волновой и тканевой допплерометрии у пациентов с подагрой в зависимости от вида используемой терапии
Показатель Бисопролол(n=13) Бисопролол/ивабрадин (n=15)
Исходно Через 12 нед. лечения Исходно Через 12 нед. лечения
Е/А ЛЖ, усл. ед. 0,98 [0,75; 1,21] 1,49* [1,05; 1,61] 112 [1,53; 1,69] 1,74*** [1,61; 1,87]
Dte ЛЖ, мс 176,0 [164,0; 201,5] 168,0 [104,5; 223,5] 158,8 [106,0; 1978] 150,0 [116,0; 157,5]
IVRT ЛЖ, мс 93,0 [89,5; 113,0] 95,0 [73,5; 141,0] 81,0 [72,6; 112,0] 98,0 [89,5; 115,5]
Латеральный отдел фиброзного кольца митрального клапана
Sm, м/с 9,0 [8,2; 10,5] 14,0* [10,5; 16,5] 11,0 [9,8; 13,3] 17,0** [13,5; 19,5]
Em, см/с 7,3 [6,9; 12,1] 12,0* [715; 13,5] 13,0 [10,7; 14,2] 18,0** [14,5; 21,3]
Am, см/с 9,1 [8,9; 10,5] 14,0* [111; 15,5] 8,0 [79; 8,3] 16,0** [13,5; 19,2]
Е/Ет, усл. ед. 8,2 [6,3; 111] 74 [5,8; 11,5] 6,7 [6,4; 7,4] 5,4 [4,9; 6,7]
Септальный отдел фиброзного кольца митрального клапана
Sm, м/с 12,0 [9,6; 15,5] 16,0* [121; 21,0] 11,0 [9,8; 10,2] 15,0** [10,8; 18,5]
Em, см/с 11,0 [6,9; 12,0] 16,2* [131; 18,0] 12,2 [8,4; 141] 18,0 [14,5; 21,0]
Am, см/с 9,2 [81; 10,5] 21,0* [14,5; 23,0] 10,5 [7,3; 12,9] 16,3** [13,0; 201]
E/Em, усл. ед. 7,7 [6,2; 81] 70 [4,6; 91] 6,4 [5,2; 73] 6,26 [4,5; 8,7]
мент рандомизации и к концу терапии выявлено не было.
У всех испытуемых к 12-й нед. лечения отмечалась положительная клиническая динамика в виде статистически значимого уменьшения кратности ангинозных приступов с 12 до 3 раз в неделю в группе бисопролола (р<0,05) и с 10 до 1 в группе комбинированной терапии (р<0,001). Потребность в приеме нитроглицерина снизилась с 12 до 2 таблеток в основной группе исследования (р<0,05) и с 11 до 1 — в группе сравнения (р<0,001). Средняя продолжительность физической нагрузки до верификации ЭКГ-признаков ишемии миокарда и/или возникновения ангинозного приступа при проведении вело-эргометрии в группе с добавлением ивабрадина увеличилась с 8,34±2,05 до 10,89±2,94 мин (р=0,042), в группе бисопролола с 9,44±1,78 до 10,03±2,54 мин (р=0,21). В целом, все три ступени ВЭМ-проб у пациентов обеих групп сопровождались физиологической реакцией АД на физическую нагрузку. Субмаксимальная ЧСС была достигнута у большинства пациентов, получавших комбинированную терапию (90,3%), в группе бисопролола прирост ЧСС был замедлен, у 47,8% пациентов проба была прекращена по причине плохой переносимости исследования, появления слабости в конечностях и головокружения.
При изучении показателей глобальной диастоли-ческой функции миокарда (табл. 3) выявлено увеличение отношения максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Е/А) в изучаемых группах в 1,5 и 1,4 раза, соответственно, по сравнению с исходными параметрами до назначения пульсурежающей терапии (р<0,05).
При этом время замедления раннего диастолического наполнения (DTe) ЛЖ и время изоволюметри-ческого расслабления (IVRT) между сравниваемыми группами не имели статистических различий ни на этапе стартовой терапии, ни к моменту завершения исследования.
Между тем, метод тканевой допплеровской визуализации фиброзных колец атриовентрикулярных клапанов в латеральной и септальной позициях позволил выявить улучшение параметров диастолического наполнения как при приеме бисопролола, так и при назначении комбинированной терапии бисопролола с ивабрадином. Так, к 12-й нед. терапии в обеих группах исследования выявлено статистически значимое увеличение тканевых скоростей раннего диастолического расслабления (Em) и пиковой скорости кровотока в фазу систолы предсердий (Am) в латеральном и септальном отделах фиброзного кольца митрального клапана, а также усиление систолической миокардиальной скорости движения
фиброзного кольца левого атриовентрикулярного клапана (р<0,05 для всех случаев).
Таким образом, несмотря на отсутствие нарушений глобальной сократимости миокарда метод тканевой допплерографии позволил выявить начальные этапы диастолического ремоделирования и оказался более чувствительным методом, позволяющим оценить улучшение показателей продольной систолической и диастолической функции миокарда ЛЖ у всех больных подагрой на фоне назначения пульсурежаю-щей терапии бисопрололом и ивабрадином.
Обсуждение
Результаты завершившихся эпидемиологических и проспективных клинических исследований свидетельствуют о высокой распространенности сердечнососудистых нарушений среди пациентов с подагрой [1, 2, 15].
Известно, что одним из ключевых метаболических нарушений при подагре является гиперурикемия, которая связана с повышенным риском ИБС, повышением АД и развитием ХСН, хотя причинно-следственная связь между ними остается дискутабельной, учитывая в большей степени негативное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость традиционных ФР [16]. С другой стороны, появились свидетельства того, что повышенный уровень МК является триггерным механизмом поражения периферических сосудов еще до клинической манифестации атеросклероза [17].
Доказано, что артериальная жесткость является независимым предиктором кардиоваскулярной и общей смертности больных АГ и ИБС [4, 6, 7, 18]. Жесткость артериального русла определяют по СРПВ, параметрам центрального аортального давления, ПД в аорте и степени аугментации центрального давления [19]. Даже незначительные структурно-функциональные изменения сосудистой стенки в условиях АГ приводят к увеличению ригидности крупных периферических артерий, отражающих пульсовую волну, и закономерному повышению центрального АД [20]. Согласно современным клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества по диагностике и лечению АГ у взрослых именно центральное аортальное давление рассматривают в качестве компонента алгоритма оценки сердечно-сосудистого риска [6].
У больных подагрой повышение МК вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки путем активации ряда вазоконстрикторных медиаторов и провоспалительных цитокинов, способствующих ремоделированию сосудистого русла, системной вазоконстрикции и увеличению общего периферического сопротивления [21-23]. При этом создаются благоприятные условия для реализации универсальных механизмов повышения жёсткости
аорты и магистральных артерий за счет индукции оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, нарушении гемостаза, микроциркуляции, а также инициации системного воспаления, о чем свидетельствуют результаты проведенного исследования: несмотря на отсутствие признаков активного подагрического артрита, у всех больных подагрой выявлено увеличение содержания вчСРБ, в среднем, в 1,5 раза по сравнению с контролем.
Влияние антигипертензивных препаратов на жесткость артерий может быть связано с прямым гипотензивным эффектом преимущественно за счет сосудов мышечного типа или опосредованным за счет ремоделирования сосудистой стенки и изменения скорости отражения пульсовой волны [7, 20]. Бисо-пролол, блокируя р1-рецепторы в головном мозге, сердце и почках, уменьшает отток катехоламинов из центральной нервной системы, снижает силу и скорость сердечного сокращения, предотвращает выработку ренина, ангиотензина II и альдостерона. За счет ингибирования активности пресинаптиче-ских а-адренорецепторов влияет на выработку норадреналина из симпатических нервных окончаний, способствует ограничению вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройке барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса [7]. Кроме того, известно, что бисопролол оказывает положительное влияние на параметры жесткости артериального русла у пациентов с эссенциальной АГ. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ADLIB оценивали влияние наиболее распространенных антигипертензивных препаратов (амлоди-пин 5 мг, доксазозин 4 мг, лизиноприл 10 мг, би-сопролол 5 мг и бендрофлуметиазид 2,5 мг) на параметры центральной гемодинамики у пациентов с АГ [21]. Оказалось, что лизиноприл, бисопролол и амлодипин наряду с выраженным снижением АД на плечевой артерии способствовали также уменьшению центрального аортального давления. При этом, на фоне приема бисопролола отмечалось максимальное усиление скорости отражения пульсовой волны.
В другом исследовании монотерапия бисопроло-лом снижала преимущественно периферическое АД и повышала индекс аугментации цПД, нормализованного до ЧСС 75 уд./мин. Назначение фиксированной комбинации р-АБ с амлодипином позволило нивелировать потенциально нежелательное влияние бисопролола на параметры отраженной волны, что при динамическом наблюдении способствовало нормализации параметров артериальной жесткости [7, 9].
В нашей работе показатели резистентности сосудистого русла оценивались в группах терапии бисо-прололом и при использовании комбинации р-АБ
с селективным ингибитором 1г-каналов ивабради-ном, обладающим способностью нормализовать хро-нотропную функцию синусового узла, не влияя при этом на процессы глобального сокращения миокарда [11]. Исходно группы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим характеристикам, параметрам центральной и периферической гемодинамики. Учитывая наличие вводного периода, коррекции сопутствующей антигипертензивной терапии, на момент рандомизации у всех пациентов с подагрой АД на плечевой артерии не превышало 140/90 мм рт.ст. При этом, 78,3% больных основной группы и 82,4% пациентов группы сравнения имели повышенные или патологические значения скорости распространения отраженной волны, что подтверждает данные других исследователей о высокой распространенности ригидности артериального русла при подагре [24, 25].
К 12 нед. лечения монотерапия бисопрололом сопровождалась статистически значимым снижением САД и ДАД, при отсутствии подобной динамики у пациентов, получавших комбинированную терапию с добавлением ивабрадина. Вероятно, это связано с низким дозозависимым эффектом бисопролола, не позволившим выявить статистическую закономерность нормализации параметров периферической гемодинамики у пациентов 2-й группы исследования.
Известно, что СРПВ и АГ находятся в патологической взаимосвязи в зависимости от уровня АД [7, 19]. У наших больных на фоне лечения отмечалось сопоставимое уменьшение цСАД и цДАД, а также снижение илеофеморальной СРПВ в обеих группах исследования. При этом, уровень ПД в аорте увеличивался у пациентов, получавших бисопролол, а при добавлении ивабрадина, напротив, регистрировалось снижение изучаемого показателя.
Это можно объяснить тем, что у лиц с повышенной жесткостью сосудов бисопролол, вызывая снижение ЧСС, удлиняет обе фазы сердечного цикла, способствует наложению центральной и отраженной пульсовых волн непосредственно перед окончанием систолы. Все это приводит к повышению цПД и оказывает неблагоприятное влияние на коронарный кровоток [5, 7]. Ивабрадин, напротив, обладая сопоставимым с бисопрололом пульсурежающим эффектом, в меньшей степени влияет на продолжительность систолы, что способствует сдвигу времени наложения пульсовых волн в сторону диастолы и, соответственно, уменьшению ПД в аорте [4, 19, 26]. Полученные данные согласуются с выводами недавно завершившегося в Финляндии двойного слепого перекрестного исследования (2019), свидетельствующего о негативном влиянии бисопролола на параметры цПД у пациентов с начальными стадиями АГ [5].
Согласно данным литературы, высокая частота сердечного ритма — самостоятельный ФР атеро-
склероза, АГ, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [8, 9].
В нашем исследовании на фоне изучаемой терапии в обеих группах исследования выявлено сопоставимое снижение усредненных максимальных и минимальных дневных величин ЧСС, уменьшение общего числа эпизодов депрессии сегмента 8Т, его глубины и продолжительности при добавлении ива-брадина и в случае назначения бисопролола (р<0,05). Клинически все пациенты с подагрой отмечали уменьшение приступов стенокардии и снижение количества потребляемого нитроглицерина в нед. Полученные данные согласуются с результатами схожих исследований по изучению клинической эффективности р-АБ и влиянию ивабрадина на выраженность клинических проявлений стенокардии, функционального статуса и качество жизни больных с ИБС [9, 18, 19].
Необходимо отметить, что 23,4% пациентов с подагрой отмечали развитие побочных эффектов при приеме бисопролола: появление головокружения, головные боли, мышечную слабость. Вместе с тем, со-четанное использование небольших доз р-АБ с ива-брадином, который, как известно, не оказывает существенного влияния на основные электрофизиологические параметры, приводило к устранению основных побочных эффектов бисопролола и улучшению переносимости назначаемой терапии.
Интересные данные были получены при анализе динамики допплеровских показателей трансмитрального кровотока в латеральной и септаль-ной областях фиброзного кольца митрального клапана [27]. К 12-й нед. терапии у всех пациентов с подагрой отмечена тенденция к улучшению параметров диастолического расслабления ЛЖ, а также усиление систолической миокардиальной скорости движения фиброзного кольца левого атриовентри-кулярного клапана. С одной стороны, это можно связать с антиишемическим, антигипертензивным влиянием бисопролола, следствием плейотропного эффекта ивабрадина [28], однако учитывая достаточно малочисленную выборку пациентов, строгий динамический контроль, наблюдение за больными в ходе настоящего исследования, высокий комп-лайнс к приему других антигипертензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдосте-роновую систему, данное наблюдение требует дальнейшего изучения и повторного обсуждения.
На российском рынке зарегистрирован препарат Импликор (Сервье), который является первой фиксированной комбинацией ивабрадина и р-АБ мето-пролола тартрата. Препарат представлен в трех различных вариантах дозировок ивабрадина/метопро-лола: 5 мг/25 мг, 5 мг/50 мг и 7,5 мг/25 мг. В проспективном многоцентровом обсервационном ко-гортном исследовании ВггсИеу Б, й а1. продемонстри-
рована эффективность фиксированной комбинации ивабрадина и метопролола у пациентов со стабильной стенокардией [29]. Препарат назначался в дополнение к базовой терапии ИБС (более 70% больных получали ацетилсалициловую кислоту, статины, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). Через 4 мес. терапии у пациентов отмечалось достоверное снижение ЧСС и уменьшение ФК стенокардии (p<0,05). Отмечено также улучшение приверженности к терапии на фоне применения фиксированной комбинации. Таким образом, не исключено, что использование комбинации ингибиторов If-каналов с р-АБ позволит быстрее достичь оптимальную ЧСС, улучшит прогноз и приверженность к терапии у всех пациентов со стабильным течением ИБС.
Заключение
1. У пациентов с ИБС и умеренной АГ при сравнительно непродолжительном анамнезе подагры
Литература/References
1. Shalnova SA, Deev AD, Artamonov GV, et al. Hyperuricemia and its correlates in the Russian population (results of ESSE-RF epidemiological study). Ration Pharmacother Cardiol. 2014; 10(2):153-9. (In Russ.) Шальнова С. А., Деев А. Д., Артамонова Г. В., и др. Гиперурикемия и ее корреляты в российской популяции (результаты эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(2):153-9.
2. Konta Т, Ichikawa K, Kawasaki R, et al. Association between serum uric acid levels and mortality: a nationwide community-based cohort study. Sci Rep. 2020;10:6066. doi:10.1038/s41598-020-63134-0.
3. Grigorieva NYu. Efficacy of Therapy With Bisoprolol and Ivabradine in Patients With Ischemic Heart Disease Combined With Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment of Parameters of 24-Hour ECG Monitoring. Kardiologiia. 2009;6:4-10. (In Russ.) Григорьева Н. Ю. Эффективность терапии бисопрололом и ивабрадином у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких: оценка показателей суточного мониторирования ЭКГ. Kardiologiia. 2009;6:4-10.
4. Shavarov AA, Kiyakbaev GK, Kobalava ZhD. Central pressure and arterial stiffness in patients with stable angina and arterial hypertension without left ventricular systolic dysfunction: effects of atenolol and ivabradine. Russian Heart Failure Journal. 2015;16 (3):179-86. (In Russ.) Шаваров А. А., Киякбаев Г. К., Кобалава Ж. Д. Центральное давление и артериальная жесткость у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией без систолической дисфункции левого желудочка: эффекты ате-нолола и ивабрадина. Сердечная недостаточность. 2015;16(3):179-86. doi:1018087/ RHFJ.2015.3.2101.
5. Suojanen L, Haring A, Tikkakoski A, et al. Adverse influence of bisoprolol on central blood pressure in the upright position: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Journal of Human Hypertension. 2019;34:301-10. doi:101038/s41371-019-0188-9.
6. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.
7. Trudeau L. Central Blood Pressure as an Index of Antihypertensive Control: Determinants and Potential Value. Canadian Journal of Cardiology. 2014;30(5):S.23-S.28. doi:101016/j. cjca.2014.03.010.
8. Surovtseva MV, Koziolova NA, Chernyavina AI. Assessment of the changes in blood pressure circadian profile and variability in patients with chronic heart failure and arterial hypertension during combined therapy including ivabradine. Rational Pharmacother. Card. 2012;8(5):661-6. (In Russ.) Суровцева М.В., Козиолова Н. А., Чернявина А. И. Оценка динамики суточного профиля и вариабельности артериального давления у больных хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией на фоне терапии ивабрадином. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2012;8(5):661-6.
9. Surovtseva MV, Koziolova NA, Chernyavina AI. Ivabradine therapy and correction of the target organ pathology in patients with ischemic chronic heart failure. Russ J Cardiol. 2013;3(101):67-73. (In Russ.) Суровцева М. В., Козиолова Н. А., Чернявина А. И. Коррекция поражений органов-мишеней у больных хронической сердечной
формируются нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ, выявляемые методом тканевой доп-плерометрии.
2. У больных подагрой с наличием АГ и стенокардией напряжения без систолической дисфункции левых отделов сердца комбинация бисопролола с ива-брадином (Кораксан, Сервье, Франция) способствует эффективному снижению ЧСС, центрального аортального давления и СРПВ.
3. Включение в комплексную схему лечения ИБС ивабрадина сопровождается замедлением процессов диастолического ремоделирования миокарда ЛЖ, улучшением приверженности к терапии, а также увеличением толерантности к физической нагрузке.
Отношения и деятельность. Статья опубликована при поддержке фармацевтической компании Сервье (Франция).
недостаточностью ишемической этиологии на фоне терапии ивабрадином. Российский кардиологический журнал. 2013;3(101):67-73. doi:10.15829/1560-4071-2013-3-67-73.
10. Bagriy AE, Schukina EV, Samoilova OV, et al. Addition of Ivabradine to b-Blocker Improves Exercise Capacity in Systolic Heart Failure Patients in a Prospective, Open-Label Study. Adv Ther; 2015;32(2):108-19. doi:10.1007/s12325-015-0185-5.
11. Ivanova OF, Lebedev PA, Vvedenskaya IP, et al. Possibilities of perindopril and ivabradin in patients with hypertensive disease in the normalization of hemodynamics, myocardial dysfunction and vascular endothelium. Consilium Medicum. 2017;19(5):31-7. (In Russ.) Иванова О. Ф., Лебедев П.А., Введенская И. П., и др. Возможности периндоприла и ивабрадина у пациентов с гипертонической болезнью в нормализации гемодинамики, дисфункции миокарда и сосудистого эндотелия. Consilium Medicum. 2017;19(5):31-7.
12. Eliseev MS. Update EULAR guidelines for the management of gout. Comments on certain items. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):600-9. (In Russ.) Елисеев М. С. Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры. Комментарии к некоторым позициям. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):600-9. doi:1014412/1995-4484-2017-600-609.
13. Guidelines for echocardiographic diagnostics. ed. Frank A. Flachskampf; transl. from ger.; under the General editorship of Acad. Russian Academy of Sciences, Professor V. A. Sandrikov. — 2nd ed. Moscow: Medpress-inform. 2019;872. (In Russ.) Руководство по эхокардиографической диагностике. Под ред. Франка А. Флакскампфа; пер. с нем.; под общ. ред. акад. РАН, проф. В. А. Сандрикова. — 2-е изд. Москва: МЕДпресс-информ, 2019. 872 с. ISBN: 978-5-00030-662-8.
14. Lang MR, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14. doi:101l016/j.echo.20141l0.003.
15. Eliseev MS, Barskova VG, Denisov IS. Dynamics of clinical manifestations of gout in men: Data of a 7-year retrospective follow-up. Therapeutic Archive. 2015;87(5):10-5. (In Russ.) Елисеев М. С., Барскова В. Г., Денисов И. С. Динамика клинических проявлений подагры у мужчин (данные 7-летнего ретроспективного наблюдения). Терапевтический архив. 2015;87(5):10-5. doi:10.17116/terarkh201587510-15.
16. Mitchell GF, Hwang S-J, Larson MG, et al. Transfer function-derived central pressure and cardiovascular disease events: the Framingham Heart Study. J Hypertens. 2016;34:1528-34. doi:10.1097/HJH.0000000000000968.
17. Singh JA. When gout goes to the heart: does gout equal a cardiovascular disease risk factor? Ann Rheum Dis April. 2015;74(4):634-1. doi:10.1136/ annrheumdis-2014-206432.
18. Kobalava ZD, Konradi AO, Nedogoda SV, et al. Russian Society of Cardiology position paper on 2018 Guidelines of the European Society of Cardiology/European Society of Arterial Hypertension for the management of arterial hypertension. Russian Journal of Cardiology. 2018;(12):131-42. (In Russ.) Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В., и др. Меморандум экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества по артериальной гипертензии по лечению артериальной гипертензии
2018г. Российский кардиологический журнал. 2018;(12):131-42. doi:1015829/1560-4071-2018-12-131-142.
19. Kobalava ZD, Kotovskaya YV, Bogomaz AV. The Fixed Combination of Amlodipine and Bisoprolol Eliminates the Effect of (3-Blockers on Central Pulse Wave in Patients With Arterial Hypertension. Kardiologiia. 2015;55(12):11-6. doi:10.18565/cardio.2015.12.11-16.
20. Leonova MV. Beta-blockers and regression of target organ damage in hypertension. Clinical pharmacology and therapy. 2012;21(3):26-30. (In Russ.) Леонова М. В. Бета-блокаторы и органопротекция при артериальной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия. 2012;21(3):26-30
21. Deary AJ, Schumann AL, Murfet H, et al. Influence of drugs and gender on the arterial pulse wave and natriuretic peptide secretion in untreated patients with essential hypertension. Clin. Science. 2002;103:493-9. doi:10.1042/cs1030493.
22. Qu LH. Effect of uric acid-lowering therapy on blood pressure: systematic review and meta-analysis. Ann Med. 2017;49(2):142-56. doi:10.1080/07853890.2016.1243803.
23. Nedogoda SV, Salyuk AS, Barykina IN, et al. Possibilities of correction of hyperuricemia in metabolic syndrome. Medical Council. 2014;2:18-24. (In Russ.) Недогода С. В., Саласюк А. С., Барыкина И. Н., и др. Возможности коррекции гиперурикемии при метаболическом синдроме. Медицинский совет. 2014;2:18-24. doi:10.21518/2079-701X-2014-2-18-25.
24. Knyazeva LI, Yershova OB, Ivakin VE, et al. Indicators of immune status, vascular wall rigidity and their dynamics during therapy in patients with gout with metabolic syndrome. Belgorod State University Scientific bulletin. Medicine Series. Pharmacy. 2013;11(154):107-12. (In Russ.) Князева Л. И., Ершова О. Б., Ивакин В. Е., и др. Показатели иммунного статуса, ригидности сосудистой стенки и их динамика на фоне терапии у больных подагрой с метаболическим синдромом. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2013;11(154):107-12.
25. Klinkova EV, Otteva EN, Garbuzova OG, et al. Estimation of arterial rigidity parameters in patients with gout and essential hypertension. Rheumatology Science and Practice. 2010;48(6):40-5. (In Russ.) Клинкова Е.В., Оттева Э.Н., Гарбузова О. Г., и др. Оценка параметров артериальной ригидности у больных подагрой и артериальной гипер-тензией. Научно-практическая ревматология. 2010;48(6):40-5. doi:1014412/1995-4484-2010-822.
26. Heusch G, Skyschally A, Schulz R. Cardioprotection by Ivabradine Through Heart Rate Reduction and Beyond. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011;16(3-4):281-4. doi:10.1177/1074248411405383.
27. Kushnarenko NN, Medvedeva TA, Govorin AA. Structural and functional remodeling of the left ventricule in patients with gout associated with arterial hypertension and chronic kidney disease. Arterial Hypertension. 2017;23(6):529-42. (In Russ.) Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А., Говорин А. В. Особенности структурно-функциональных нарушений левого желудочка у больных подагрой в сочетании с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек. Артериальная гипертензия. 2017;23(6):529-42. doi:1018705/1607-419X-2017-23-6-529-542.
28. Mrikaev DV. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with heart failure. Creative Cardiology. 2017;11(2):145-58. (In Russ.) Мрикаев Д. В. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных c сердечной недостаточностью. Креативная кардиология 2017;11(2):145-58. doi:10.24022/1997-3187-2017-11-2-145-158.
29. Divchev D, Stockl G, on behalf of the study investigators. Treatment of Stable Angina with a New Fixed-Dose Combination of Ivabradine and Metoprolol: Effectiveness and Tolerability in Routine Clinical Practice. Cardiol Ther. 2017;6:239-49. doi:101007/ s40119-017-0099-1.
