CC BY
158
Пульмикорт суспензия при бронхиальном астме у детей больше чем просто хорошее средство в ряду многих
Н.А. Геппе, Ф.И. Петровский
Бронхиальная астма (БА) является самым распространенным хроническим заболеванием в детском возрасте [1]. Согласно результатам исследования МЯСЕЕ, в России 33% детей с БА каждую неделю испытывают внезапные тяжелые приступы; кроме того, в течение года обращаются за неотложной помощью 36% пациентов, а 27% посещают врача из-за ухудшения течения заболевания [2]. Одним из наиболее негативных последствий БА в нашей стране является исключительно высокая доля детей, пропускающих занятия в школе из-за БА - 68% (в Центральной и Восточной Европе - 54%, в Западной Европе - 43%) [3]. Таким образом, БА отличается не только высокой распространенностью, но и значительным медицинским и социальным ущербом.
Известно, что применение современных средств базисной терапии способно приводить к значительному снижению выраженности симптомов и частоты обострений БА, улучшению переносимости физических нагрузок и функции легких у детей, при этом разные препараты могут существенно отличаться по клинической эффективности [1]. Успех длительной профилактической терапии БА в детской популяции определяется большим количеством факторов, не имеющих прямого отношения к фармакодинами-ке (например, свойствами ингаляционной системы доставки препарата, отношением родителей к лечению и конкретным лекарственным средствам и др.) [1]. В данной статье рассматриваются некоторые уникальные свойства суспензии Пульмикорта (будесонида) для небулайзер-ной терапии - препарата, отвечающего всем требованиям к эффективному и безопасному лечению детской БА.
Пульмикорт суспензия является одним из наиболее изученных препаратов для применения у детей с БА. К настоящему времени опубликованы данные по крайней мере 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности этого средст-
Наталья Анатольевна Геппе - профессор, зав. кафедрой детских болезней ММА им. И.М. Сеченова. Федор Игоревич Петровский - докт. мед. наук, зав. кафедрой аллергологии и клинической иммунологии Ханты-Мансийского государственного медицинского института.
ва, которые были проведены в разных возрастных группах детей (от 3 мес до 18 лет) при различной степени тяжести БА [4]. Было установлено, что суспензия Пульмикорта для небулайзерной терапии существенно превосходит плацебо по влиянию на выраженность симптомов БА, потребность в р2-агонистах короткого действия, частоту обострений и функцию легких [4]. Также была продемонстрирована высокая безопасность этого препарата [4]. Не стоит, однако, относиться к суспензии Пульмикорта просто как к еще одному хорошему средству в ряду многих. Проведенные исследования показали, что благодаря особой лекарственной форме и фармакологическим свойствам будесо-нида Пульмикорт суспензия существенно отличается от других ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Клиническая эффективность будесонида определяется его уникальными свойствами, включающими высокую глюко-кортикостероидную активность и способность долго задерживаться в ткани легких; его безопасность обеспечивают низкая системная биодоступность, а также относительно небольшие липофильность и объем распределения [5, 6].
Преимущества небулайзерной терапии у детей
Эффективность небулайзерной терапии БА у детей многократно обсуждалась на страницах отечественных медицинских журналов [7, 8]. Однако требуют отдельного упоминания некоторые особенности этого способа ингаляционной доставки препаратов и его преимущества в сравнении с использованием порошковых ингаляторов (ПИ) и дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) в сочетании со спейсером.
При доставке лекарственных средств через небулай-зер используются более высокие дозы, чем в случае ПИ и ДАИ. Небулайзерная терапия открывает широкие возможности для назначения высоких доз лекарственных средств и проведения непрерывных ингаляций. Это особенно актуально при обострении БА и при проведении высокодозо-вой стартовой терапии для быстрого достижения контроля заболевания. В целом легочная депозиция препаратов при применении небулайзера составляет 10-15%, что несколько ниже таковой у ПИ [9, 10]. Однако при этом до 75% номинальной дозы остается в пределах самого небулайзе-
100
■ Группа А ■ Группа Б
38,3
39,4
45,5
Свистящее дыхание
Кашель днем
Кашель ночью
Суммарный счет симптомов
Рис. 1. Улучшение клинических симптомов БА (в % по сравнению с исходным уровнем) через 1 нед терапии суспензией Пульмикорта: группа А - в высокой дозе (2 мг/сут) с последующим снижением; группа Б - в фиксированной дозе (0,5 мг/сут); различия достоверны (р < 0,05).
ра (на стенках камеры, мундштука или маски), благодаря чему проглоченная фракция не превышает 10-15%, что ведет к снижению суммарной системной биодоступности [9]. При использовании ДАИ и ПИ 70-90% номинальной дозы оседает в ротоглотке, впоследствии проглатывается и после метаболизма при первом прохождении через печень вызывает системные эффекты [1]. Таким образом, назначение более высоких доз ИГКС через небулайзер не ведет к увеличению риска системных побочных эффектов по сравнению с ДАИ и ПИ.
Преимуществом небулайзерной терапии перед применением ДАИ со спейсером у детей младшей возрастной группы служит также отсутствие необходимости в плотном прилегании лицевой маски [11]. Это связано с тем, что не-булайзер создает поток аэрозоля, отсутствующий в спей-сере. Плотное прилегание лицевой маски при использовании ДАИ со спейсером требует определенного уровня согласия и понимания процедуры со стороны ребенка, добиться чего подчас бывает невозможно. Кроме того, при небулайзерной терапии существует возможность ингали-ровать смесь нескольких препаратов (например, будесо-нида и бронхолитика), что может быть особенно важным при терапии обострений БА [12].
Суспензия Пульмикорта
как средство стартовой терапии БА
Возможность применения через небулайзер высоких доз суспензии Пульмикорта и гибкого их изменения выглядит очень привлекательной, особенно с целью быстрого достижения контроля симптомов с последующим снижением дозы до минимальной, соответствующей тяжести заболевания и обеспечивающей необходимый эффект.
У детей в возрасте от 6 мес до 3 лет с персистирующи-ми проявлениями БА (симптомы БА на протяжении более 40% дней из предшествовавших 3 мес) суспензию Пульмикорта применяли в двух режимах: в дозе 1 мг дважды в день со снижением дозы на 25% каждые 2 дня или в постоянной дозе (0,25 мг дважды в день) [13]. Стартовая тера-
пия в высокой дозе с последующим снижением приводила к более быстрому и существенному уменьшению выраженности симптомов уже в течение первой недели лечения в сравнении с фиксированной дозой (рис. 1). Кроме того, высокодозовая стартовая терапия приводила к снижению потребности в использовании р2-агонистов короткого действия более чем в 2 раза (на 67%), а фиксированная доза -только на 44% (р = 0,002). Также было установлено, что вы-сокодозовая стартовая терапия суспензией Пульмикорта не сопровождается угнетением синтеза эндогенного кор-тизола и снижением функциональной активности надпочечников при стимуляции синтетическим аналогом адре-нокортикотропного гормона.
С другой стороны, было показано, что для достижения и поддержания контроля БА у детей со среднетяжелым течением заболевания достаточно длительного применения суспензии Пульмикорта в относительно небольших дозах. Изучалась эффективность препарата в дозах 0,25 мг дважды в день или 1 мг дважды в день в течение 18 нед у детей в возрасте 5-47 мес, при этом объем терапии мог корригироваться врачом каждые 3 нед в зависимости от симптомов заболевания [14]. К окончанию лечебного периода применение суспензии Пульмикорта в обеих дозах сопровождалось значительным и равнозначным улучшением симптоматики, при этом время до достижения первых 7 последовательных дней без симптомов БА в обеих группах составило 1 мес. Следовательно, для достижения контроля БА более важна длительность терапии, чем начальная доза препарата.
В нескольких плацебоконтролируемых исследованиях оценивалась эффективность различных дозировок суспензии Пульмикорта в лечении легкой и среднетяжелой пер-систирующей БА у детей разных возрастных групп (от 6 мес до 8 лет). В одно из таких исследований были включены 480 детей в возрасте от 6 мес до 8 лет, из которых 31% на момент включения уже использовали ИГКС [15]. Пациенты в течение 12 нед получали суспензию Пульми-корта через небулайзер в одной из 4 дозировок: 0,25 мг
18 Атм^сферА. Пульмонология и аллергология 1*2007 www.atmosphere-ph.ru
90,7
53,4
■ Пульмикорт суспензия ■ Кромогликат натрия 75,8 740
57,4
76,0
54,6
23,0
37,0
■
29,0
0
Полностью Терапия удобная Препарат Здоровье ребенка Лечение астмы
или очень или очень удобная использовался так, стало гораздо стало гораздо
удовлетворены как рекомендовано лучше, чем проще, чем
препаратом год назад год назад
Рис. 2. Удовлетворенность родителей лечением, которое получали их дети в течение 1 года (Пульмикорт суспензия или кромогликат натрия); различия достоверны (р < 0,05).
2 раза в день, 0,5 мг 2 раза в день, 0,25 мг 1 раз в день, 1 мг 1 раз в день. Применение суспензии Пульмикорта во всех режимах привело к улучшению состояния по сравнению с плацебо. Наилучшие результаты отмечались при использовании препарата в дозе 0,25 мг дважды в день и более высоких (уменьшение потребности в бронходилататорах, значительное улучшение пиковой скорости выдоха), вместе с тем была продемонстрирована эффективность препарата и при применении один раз в день.
В другом исследовании у 178 пациентов в возрасте 4-8 лет, ранее получавших терапию ИГКС, суспензия Пульмикорта использовалась в дозе 0,25, 0,5 или 1 мг 2 раза в день в течение 12 нед [16]. По сравнению с плацебо было отмечено выраженное улучшение показателей пиковой скорости выдоха при применении препарата во всех дозировках и значительный прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при использовании суспензии Пульмикорта в дозе 0,5 мг два раза в день.
Сходные данные были получены при изучении эффективности однократного применения в сутки трех доз суспензии Пульмикорта (0,25; 0,5 и 1 мг) в течение 12 нед у детей с легкой персистирующей БА в возрасте от 6 мес до 8 лет [17]. По сравнению с плацебо использование всех трех доз суспензии Пульмикорта приводило к снижению выраженности симптомов заболевания, потребности в бронходилататорах и улучшению показателей ОФВ1.
Таким образом, применение суспензии Пульмикорта через небулайзер у детей в возрасте от 6 мес до 8 лет является высокоэффективным при легкой и среднетяжелой персистирующей БА как при двукратном, так и однократном режиме дозирования. Клинический эффект отмечается начиная с дозы 0,25 мг 1 раз в день.
В качестве стартовой терапии БА у детей часто назначается кромогликат натрия, при этом такой выбор врачи делают преимущественно из-за высокой безопасности кромо-нов. Вместе с тем нельзя забывать, что использование этого препарата отличается не только меньшей эффективнос-
тью в сравнении с ИГКС, но и сложным терапевтическим режимом (необходимость делать ингаляции 4 раза в день) [1]. В двух исследованиях у детей с БА в возрасте до 2 лет (в среднем 18 мес) и от 2 до 6 лет было показано, что суспензия Пульмикорта для небулайзерной терапии существенно превосходит кромогликат натрия в отношении частоты обострений БА [18, 19]. У пациентов 2-6 лет с исходной практически ежедневной потребностью в бронхолитиках короткого действия также было установлено, что применение суспензии Пульмикорта сопровождалось значительно большим количеством бессимптомных дней в течение года терапии (41,7%), чем при применении кромогликата натрия (14,5%), что соответствует дополнительным 99 дням в год без симптомов БА [20]. Следует обратить внимание, что в соответствии с клиническими проявлениями и частотой использования бронхолитиков все больные имели, по крайней мере, среднетяжелую БА, а у ряда пациентов, возможно, тяжесть БА была недооценена. Улучшение самочувствия детей и простой терапевтический режим, вероятно, стали причиной того, что подавляющее большинство родителей (90,7%) охарактеризовали свое отношение к суспензии Пульмикорта как "полностью или очень удовлетворены препаратом", а использование кромогликата натрия было менее предпочтительным по значительному числу критериев (рис. 2) [21]. Эти данные очень важны, так как эффективность лечения БА у детей во многом определяется отношением родителей к используемому препарату и простотой его применения. Очевидно, что любая длительная фармакотерапия будет безуспешной при отсутствии одобрительной оценки родителей ребенка.
Пульмикорт суспензия при тяжелых обострениях БА
Любое обострение при БА - это потенциально жизнеуг-рожающее состояние, исход которого непредсказуем, и поэтому оно требует максимально эффективного лечения. Стандартным подходом к терапии обострения является
Риск повторных госпитализаций и обращений за неотложной помощью по поводу БА у детей до 8 лет в зависимости от назначенной терапии [24]
Назначенная терапия Количество пациентов Относительный риск повторных госпитализаций/обращений за неотложной помощью 95% доверительный интервал
СГКС 5358 1,23* 1,09-1,38*
ИГКС (кроме суспензии будесонида) 918 0,98 0,81-1,19
Суспензия будесонида 819 0,71* 0,57-0,89*
Антилейкотриеновые препараты 914 0,99 0,81-1,21
Кромоны 639 1,54* 1,28-1,86*
р2-агонисты длительного действия 99 0,90 0,49-1,66
* Изменение относительного риска достоверно, р < 0,05.
назначение системных глюкокортикостероидов (СГКС) и бронходилататоров короткого действия [1].
Наряду с СГКС при тяжелых обострениях БА у детей возможно проведение небулайзерной терапии высокими дозами будесонида. Было установлено, что в течение 24 ч после начала лечения применение суспензии Пульмикорта (по 2 мг каждые 8 ч) сопровождается вдвое большим приростом ОФВ1 (на 190 мл) в сравнении с терапией предни-золоном в дозе 2 мг/кг (прирост ОФВ1 на 95 мл) [22]. Использование ИГКС при обострении БА дает также возможность снизить риски, связанные с вероятными побочными эффектами СГКС.
Кроме того, назначение суспензии Пульмикорта в дополнение к терапии преднизолоном сопровождается значительным сокращением времени пребывания детей в больнице после тяжелого обострения БА [23], что еще раз говорит о целесообразности применения небулайзерной терапии будесонидом даже на фоне лечения СГКС.
Влияние Пульмикорта суспензии на частоту обострений БА
Эффективность Пульмикорта суспензии была изучена не только в рандомизированных контролируемых исследованиях, результаты которых описаны в этой статье ранее, но и в масштабных фармакоэпидемиологических ретроспективных исследованиях. Подобные исследования позволяют оценить эффективность терапии в реальных условиях со всеми особенностями, присущими популяции пациентов с БА: относительно низкой приверженностью лечению (характерной для ингаляционных препаратов вообще), неполной обеспеченностью лекарственными средствами и т.д.
Для изучения эффективности различных подходов к фармакотерапии была сформирована когорта из 10176 детей с БА в возрасте до 8 лет, которым требовалась госпитализация или обращение за неотложной помощью [24]. В первый месяц после госпитализации (или обращения за неотложной помощью) были проанализированы назначения препаратов для лечения БА, а в последующие 5 мес проводилась оценка риска повторной госпитализации/обращения за неотложной помощью (таблица). В результате
было установлено, что суспензия Пульмикорта является единственным средством, применение которого сопровождалось достоверным снижением риска этих событий (на 29%). Этот эффект не наблюдался при использовании других ИГКС, антилейкотриеновых препаратов и р2-агони-стов длительного действия.
Таким образом, в отличие от других средств базисной терапии, включая ИГКС, Пульмикорт суспензия обладает доказанной в рамках крупного фармакоэпидемиологичес-кого исследования способностью снижать риск обострений БА, требующих госпитализации или обращения за неотложной помощью. Полученные результаты могут быть связаны не только с высокой клинической эффективностью Пульмикорта суспензии, но также и с простотой его применения, удовлетворенностью родителей при его использовании и, как следствие, лучшим комплайнсом.
Заключение
Небулайзерная терапия имеет ряд несомненных преимуществ перед другими средствами ингаляционной доставки: это отсутствие необходимости в специальном дыхательном маневре, возможность использования высоких доз, снижение объема проглоченной фракции лекарства [7]. В настоящее время единственным ИГКС для небулайзерной терапии БА у детей, представленным в России, является Пульмикорт суспензия - препарат с доказанной клинической эффективностью при различной тяжести течения заболевания. Базисное лечение суспензией Пуль-микорта может проводиться как в домашних условиях, так и в больнице (в том числе в комбинации с небулайзерной терапией бронхолитиками). Частота ингаляций, как правило, составляет два раза в день. Сочетание фармакологических свойств будесонида и лекарственной формы (суспензии для небулайзера) делает этот препарат оптимальным для лечения БА у детей в самых разных ситуациях, начиная от базисной терапии легкой персистирующей БА и заканчивая применением при тяжелых обострениях заболевания.
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma Workshop Report 2004 //
http://www.ginasthma.com
2. Asthma insights and reality in Europe: AIRCEE, Russia, Final Report 2001 // http://209.43.39.198/aire/aire-tell.cfm
3. Rabe K.F. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 40.
4. Pulmicort International Product Monograph. Lund, 2002.
5. Hübner M. et al. // Immunology and Allergy Clinics of North America. 2005. V. 25. P. 469.
6. Scott M.B., Skoner D.P. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 104. P. 200.
7. Геппе Н.А. // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 1. C. 40.
8. Огородова Л.М. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. № 1 (4). С. 16.
9. Lodrup-Carlsen K.C. et al. // Arch. Dis. Child. 1992. V. 67. P. 1077.
10. Nikander K. et al. // J. Aerosol Med. 1993. V. 6. Suppl. P. 71.
11. Nikander K. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. Suppl. 33. P. 494.
12. Smaldone G.C. et al. // Chest. 2000. V. 118. P. 98.
13. Volovitz B. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 101. P. 464.
14. Wennergren G. et al. // Acta Paediatr. 1996. V. 85. P. 183.
15. Baker J.W. et al. // Pediatrics. 1999. V. 103. P. 414.
16. Shapiro G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 102. P. 789.
17. Kemp J.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. V. 83. P. 231.
18. Leflein J.G. et al. // Pediatrics. 2002. V. 109. P. 866.
19. Zielen S. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. Suppl. 45. P. 535.
20. Murphy K. et al. // ATS annual meeting 2002 // http://www.thoracic.org
21. Murphy K.R. et al. // Pediatrics. 2003. V. 112. P. 212.
22. Matthews E.E. et al. // Acta Paediatr. 1999. V. 88. P. 841.
23. Sung L. et al. // Acad. Emerg. Med. 1998. V. 5. P. 209.
24. Camargo C.A. et al. // ATS annual meeting 2004 // http://www.thoracic.org j
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", "Атмосфера. Кардиология", "Легкое сердце", "Атмосфера. Нервные болезни", "Нервы", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ), Стандарты (ATS/ERS)
по диагностике и лечению больных ХОБЛ.
