CC BY
290УДК 617.711
ПТЕРИГИУМ: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ (литературный обзор)
© 2019 О Н. Павлова, О.Н. Гуленко, А.А. Девяткин
Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», Самара
Птеригиум - это заболевание, представляющее собой конъюнктивально-роговичную дегенерацию, сопровождающуюся ростом фиброваскулярной ткани по поверхности роговицы. По мнению ряда авторов, наиболее важными провоцирующими факторами являются ультрафиолетовое излучение, изменение слезной пленки, нарушение баланса цитокинов, факторов роста, иммунологических механизмов, генетические мутации, а также вирусные заболевания. Современные классификации учитывают степень нарастания фиброваскулярной ткани на роговицу, склонность птеригиума к прогрессированию и его гистологические особенности. В начале заболевания птеригиум обычно протекает бессимптомно. Дальнейшее распространение птеригиума в оптическую зону снижает остроту зрения и требует хирургического лечения.
Ключевые слова: птеригиум, этиология птеригиума, классификация птеригиума, патогенез птеригиума.
В последние десятилетия отмечается неуклонный рост хронических офтальмологических заболеваний и это происходит по нескольким причинам: увеличился объем и специфика загрязнений среды обитания, изменился социальный образ жизни человека, повысилась аппаратная диагностическая выявляемость [7]. Следует отметить, что к распространенным заболеваниям стал относится птеригиум (греч. pteryx - крыло, крыловидная плева) - выражающийся в двустороннем нарастании на роговицу со стороны конъюнктивы фиброваскулярной ткани в форме треугольника, расположенного на уровне открытой глазной щели, в основном с медиальной стороны. Чаще всего это образование отмечается с носовой стороны, реже с затылочной (височной) и совсем редко - билатерально [2].
Треугольный нарост фиброваскулярной ткани подразделяют на головку - прогрессирующую верхнюю часть треугольника, шейку - более узкую, и тело - самая широкая часть. В зависимости от длины выделяют пять степеней птеригиума:
I степень - начальная, когда нарастание наблюдается только у лимба, обычно без изменения в зрении или рефракции;
II степень - головка птеригиума находится на середине расстояния между лимбом и проекцией края умеренно расширенного зрачка. Для этой стадии характерно появление неправильного астигматизма роговицы в зоне непосредственно перед головкой птеригиума, а в оптической зоне выявляется правильный астигматизм небольшой степени. Острота зрения может быть снижена до 0,9-0,7;
III степень - головка птеригиума находится на роговице у края проекции обычного диаметра зрачка, астигматизм вследствие утолщения горизонтального меридиана роговицы достигает 1-3 диоптрии, острота зрения может снижаться до 0,5;
IV степень - головка достигает центра роговицы (проекции центра зрачка), преобладает значительно выраженный неправильный или правильный астигматизм (2,5-7,5 диоптрий). Острота зрения снижается до 0,3-0,2.
V степень - головка птеригиума заходит за центр роговицы и может распространяться далее по роговице. В данном случае рефракцию определить нельзя, острота зрения ниже 0,1.
В зависимости от степени прогрессирования выделяют стационарный и прогрессирующий (утолщенная, выступающая над роговицей головка, развитая сеть сосудов) птеригиум.
Зарубежные исследователи (H.T. Tan et al., 1997) классифицируют степень заболевания по склонности к прогрессированию и состоянию сосудов эписклеры:
1 степень - птеригиум прозрачный, атрофичный, через него хорошо просматриваются сосуды эписклеры. Склонность к прогрессированию минимальна.
2 степень - средняя, активная, птеригиум полупрозрачный, выступающий, сосуды эписклеры просматриваются частично.
3 степень - высоко активный, мясистый, непрозрачный, сосуды эписклеры не видны [6, 15].
Гистологически выявляется гипертрофированная и измененная по структуре субконъюнк-
тивальная соединительная ткань, с большим количество фибробластов и новообразованных кровеносных сосудов, врастающих в строму роговицы. Обнаруживаются выраженные явления мукоидного и фибриноидного набухания межклеточных структур с локальной дезорганизацией волокнистых элементов. Коллагеновые и эластические волокна повреждаются - отмечается чередование участков с фрагментированием и истончением, с участками, имеющими локальные утолщения. Между волокнами образуются расширения, заполненные форменными элементами крови (эритроцитами, зернистыми преципитатами плазмы крови). Фибриноид откладывается по ходу дезорганизованых волокон и частично сдавливает часть клеточных элементов - фибробласты и фиброциты. В цитоплазме плазмоцитов среди канальцев шероховатого эндоплазматического ретикулума регистрировались крупные липосомы. Вблизи с клеточной поверхностью фибробласта располагаются разноволокновые коллагенновые фибриллы, теряющие специфическую поперечную исчерченность и распадающиеся на отдельные фрагменты и микрофиламенты, что является новым структурно-функциональным качеством соединительной ткани. В расширенных кровеносных сосудах (капиллярах, артериолах, вену-лах) отмечаются признаки расстройства гемоциркуляции в виде склеивания эритроцитов и повышение проницаемости стенок сосудов, экстравазация плазмы и диапедезом форменных элементов крови. Эти явления приводят к гипоксии, нарушениям метаболизма клеток соединительной ткани и сосудов, замедляет процессы восстановления тканевых структур и усугубляют дистрофические изменения волокон и аморфного матрикса соединительной ткани птеригиума [2].
При данном патогенезе отмечается воспалительная инфильтрация и анормальное отложение в межклеточном пространстве эластина и коллагена. Отмечаются признаки сквамоз-ной метаплазии и гиперплазии бокаловидных клеток, повреждается боуменова мембрана и провоцирует дегенерацию стромы роговицы [6, 32].
Манифестация заболевания может инициироваться:
1. Высоким уровнем инсоляции в некоторых климатических зонах - так называемый «периэкваториальный пояс птеригиума», захватывающий пространство до 37° к северу и к
югу от экватора [15]. Так, в южных регионах России распространенность птеригиума достигает 11 % общего числа пациентов с патологией переднего сегмента глаза [1].
2. Гендерной принадлежностью больного, так мужчины болеют в 2-3 раза чаще женщин.
3. Возрастными характеристиками - чаще развивается в промежутке от 30 до 40 лет.
4. Социальным образом жизни и профессиональными особенностями: высокий уровень ультрафиолетового и/или инфракрасного излучения, повышенный уровень пыли, работа на открытом воздухе более 4-5 часов в день (это работа в сельском хозяйстве, строительстве, увлечение охотой и рыболовством [6, 15, 28].
Ранее считалось, что солнечный свет действует в сочетании с пылью или песком, что приводит к хроническому воспалению глазной поверхности [22]. Однако высокая распространенность птеригиума у моряков, рыбаков, серферов, которые находятся в среде, лишенной пыли, но подвергаются воздействию повышенного количества рассеянного света от отражающих поверхностей, таких как поверхность моря, указывало на то, что высокая инсоляция имеет основное значение в формировании птеригиума [18].
Предполагается, что пусковым механизмом в патогенезе птеригиума является генетическое изменение лимбальных стволовых клеток при длительной экспозиции УФ-излучения. Существует точка зрения, что рассеянный свет может проходить при попадании в глаз альтернативными транскамеральными путями, тем самым повреждая лимбальные стволовые клетки с внутренней стороны [16]. При этом нарушение корнеосклерального лимбального барьера впоследствии приводит к конъюнктивизации роговицы и развитию птеригиума [26].
На молекулярном уровне воздействие УФ излучения способствует образованию активных свободных радикалов, которые атакуют и деактивируют различные макромолекулы [34]. Свободные радикалы в свою очередь могут быть деактивированы белками слезной пленки, включая лактоферрин. Наличие линии Стокера вдоль головки птеригиума свидетельствует о недостаточном потенциале его роста и является проявлением нарушенного местного метаболизма железа [37].
Кроме того, предполагается, что излучение вызывает мутации в р53 гене - супрессоре опухолевого роста, способствуя тем самым нарушению пролиферации лимбального эпителия [10]. В норме р53 оказывает существенное влияние на торможение клеточного цикла быстро пролиферирующих клеток. Однако его действие зависит от различных факторов, таких как уровни ацетилирования или фосфорилирования [11]. Отмечено, что уровень экспрессии р53 при птеригиуме отличается между слоями эпителия. Он выше в базальных клетках по сравнению с более поверхностными слоями [17, 36], что может подтверждать предполагаемую теорию транскамерального воздействия УФ-излучения на лимбальные базальные (стволовые) клетки. При рецидивирующих птеригиумах определяется сниженный уровень или полное отсутствие экспрессии р53. Это может свидетельствовать о том, что эпителиальные клетки не проходят этап р53-зависимого клеточного цикла [17].
При иммуногистохимическом анализе обнаружено, что в отличие от нормальных конъ-юнктивальных, лимбальных и роговичных клеток, в которых выявляется в первую очередь матриксная металлопротеиназа-1 (ММП-1), для лимбальных эпителиальных базальных клеток птеригиума характерно наличие нескольких типов металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, ММП мембранного типа 1 и ММП мембранного типа 2) [17]. Согласно
этим результатам, нарушенная экспрессия ММП лимбальными эпителиальными базальными клетками птеригиума позволяет им разрушать боуменов слой и врастать, что ведет к плотному прикреплению нарастающей ткани к поверхности роговицы [25].
Птеригиум может развиваться из других патологических состояний, связанных с повышенной инсоляцией, таких как пингвекула, гиалинизированные узелки, появляющиеся у лимба [23]. Часто наблюдающийся застой крови в сосудах конъюнктивы тела птеригиума позволяет предположить, что деятельность медиальной прямой мышцы, которая лежит в зоне роста птеригиума с носовой стороны, способствует прогрессированию птеригиума в связи с нарушением кровотока в этой области [22]. Сообщалось о влиянии на птеригиум состава слезной пленки и слезопродукции или о неспецифическом местном воздействии молочной кислоты, секретируемой потовыми железами, расположенными около глаз [24]. Проведенные исследования выявили связь между птеригиумом и проявлениями сухости глаза, такими как снижение времени разрыва слезной пленки [5]. Подобные результаты свидетельствуют о том, что птеригиум может быть проявлением генерализованной дисфункции глазной поверхности, в том числе хронической воспалительной реакции [3].
В большинстве случаев истинному первичному птеригиуму предшествует пингвекула [8, 33], развитие птеригиума de novo отмечается крайне редко.
В патогенез дистрофических поражений конъюктивы вовлечены иммунные механизмы, к которым относятся различные факторы естественного и адаптивного иммунитета, обнаруживаемые, в частности, в слезной жидкости. Слеза не только смывает с поверхности глаза микробы и частицы пыли, но и содержит локально секретируемые антитела класса A, лизо-цим, лактоферрин и комплемент, а также лейкоцитарные клетки, в том числе Т- и В-лимфоциты, осуществляющие местные иммунные реакции. Иммунодефицит Т- и В-звеньев иммунной системы ведет к увеличению частоты инфицирования век и конъюнктивы и развитию автохтонного воспаления [19]. Конъюнктивит может возникнуть и в результате реакции гиперчувствительности 1 типа (аллергический конъюнктивит), при которой повышается уровень IgE в сыворотке крови и слезной жидкости и происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов. Регуляторами формирования аллергического воспаления, например, в ткани легких при астме, являются генетические варианты I105 and V105 глутатион^-трансферазы Р1 класса (GSTP1) [21]. GSTP1 - это ферменты 2 фазы процесса детоксикации ксенобиотиков, которые, метаболизируя реактивные соединения кислорода и продукты биоактивации (окисления) эндо- и ксенобиотиков, осуществляют защиту клеток от окислительного стресса и воспаления. Эти ферменты экспрессируются в различных структурах глаза [9, 13] и участвуют в формировании чувствительности его клеток к токсическим соединениям. Следовательно, генетически обусловленные патологические варианты этих ферментов со сниженной метаболической активностью в отношении тех или других вредных для организма субстратов могут вести к развитию птеригиума.
При проведении иммуноферментного анализа и аллель-специфической полимеразной цепной реакции, обнаружено, что у рабочих металлургического производства с дистрофическими поражениями конъюнктивы (пингвекула/птеригиум) и здоровых рабочих уровень иммуноглобулина Е в слезной жидкости повышен по сравнению с контролем. Это повышение сопряжено с размером пингвекулы/птеригиума и длительностью производственного стажа. Содержание секреторного иммуноглобулина А в слезной жидкости у рабочих этих групп
снижено по сравнению с контролем. Количество иммуноглобулинов обоих классов в слезе зависит от полиморфизмов I105V и A114V гена глутатион-Б-трансферазы-Р1. Полиморфизм I105V связан с пониженной концентрацией иммуноглобулина Е в слезной жидкости у металлургов с дистрофическими поражениями конъюнктивы и здоровых металлургов. Полиморфизм A114V связан с пониженным количеством иммуноглобулина Е в слезе металлургов с дистрофическими поражениями конъюнктивы, а также с пониженным содержанием секреторного иммуноглобулина A у здоровых рабочих и административных служащих. Следовательно, полиморфные локусы I105V и A114V гена глутатион-Б-трансферазы-Р1 участвуют в регуляции биосинтеза иммуноглобулинов обоих исследуемых классов. Следовательно, иммунный механизм, имеющий отношение к патогенезу дистрофических перерождений конъюнктивы, может контролировать с полиморфизмом локусов I105V и A114V гена глутатион-S-трансферазы [4].
По мнению ряда авторов, возникновение птеригиума возможно связано с деятельностью папиломовируса, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, являющимися катализаторами многих патологических процессов [32, 31]. Однако данные по вирусному происхождению птеригиума нельзя считать однозначными [20, 30].
Опосредованная генетическая травма, индуцированная УФ излучением, может влиять на экспрессию различных цитокинов, факторов роста и рецепторов факторов роста [17], включая и интерлейкин-1 (ИЛ-1), действующий согласованно с фактором некроза опухоли (ФНО) и влияющий на формирование репарационного фенотипа кератоцитов роговицы [12], ИЛ-6, способствующий миграции клеток эпителия посредством индукции рецепторов интегрина [29], ИЛ-8, отображающий митогенную активность и ангиогенез [35]. Факторы роста, вовлеченные в формирование птеригиума, согласно имеющимся сообщениям, включают в себя эпи-дермальный фактор роста, гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-ß и белки, связывающие инсулиноподобный фактора роста [17]. VEGF участвует в ангиогенезе и продуцируется роговичными фибробластами в ответ на воспаление или другие патологические воздействия, в том числе УФ излучение [14]. При иммуногистохимическом исследовании VEGF был обнаружен в повышенных количествах в эпителии птеригиума по сравнению с тканью нормальной конъюнктивы [27]. Эти результаты были подтверждены методом ПЦР с обратной транскриптазой, которые также выявили корреляцию между экспрессией VEGF и послеоперационными рецидивами [17].
Таким образом, птеригиум - распространенное заболевание глазной поверхности, связанное с нарастанием фиброваскулярной ткани со стороны конъюнктивы через лимбальную зону на роговицу, которое в развитой стадии становится причиной субъективных жалоб пациента, является косметическим дефектом, снижает остроту зрения.
В настоящее время существует множество теорий, пытающихся объяснить патогенез птеригиума, однако его этиология пока не установлена. Данное заболевание считается многофакторным. Предполагается, что наиболее важными провоцирующими факторами являются: УФ-излучение, специфика образа жизни, пингвекула, гиалинизированные узелки, появляющиеся у лимба, состав слезной пленки и слезопродукция, сухость глаза, снижение времени разрыва слезной пленки. Все это свидетельствуют о том, что птеригиум может быть про-
явлением генерализованной дисфункции глазной поверхности, в том числе хронической воспалительной реакции.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Житенко, Н. А. Новые элементы диагностики, терапевтического и хирургического лечения птеригиума: ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ставрополь, 2008. - 22 с.
2 Канюков В.Н., Стадников А.А., Ломухина Е.А. Особенности микроскопического строения птеригиума // Вестник ОГУ. №78/декабрь. 2007. - С. 119-121.
3 Маложен С.А., Труфанов С.В., Крахмалева Д.А. Птеригиум: этиология, патогенез, лечение // Вестник Офтальмологии. - 2017. - № 5. - С. 76-83.
4 Мальцева Н.В., Лыкова О.Ф., Мельниченко М.А., Архипова С.В., Онищенко А.Л. Зависимость содержания иммуноглобулинов IgA и IgE в слезной жидкости от полиморфизмов гена глутатион^-трансферазы-Р1 у металлургов с офтальмопатологией / Н.В. Мальцева, О.Ф. Лыкова, М.А. Мельниченко, С.В. Архипова, А.Л. Онищенко // Медицинская иммунология. - СПб.: РО РААКИ, 2011. - Т. 13, № 6, - С. 609-616.
5 Петраевский А.В., Тришкин К.С. Патогенетическая связь птеригиума и синдрома сухого глаза (клинико-цитологическое исследование) // Вестник офтальмологии. - 2014. - № 1. - С. 52-56.
6 Титаренко З.Д., Гончар П.Ф., Титаренко И.В. Птеригиум. - Кишинев, 1992. - 87 с.
7 Чередниченко Л.П., Кореняк Г.В., Житенко Н.А. Роль эколого-географических факторов в развитии птеригиума // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. - № 2. - С. 56-57.
8 Шарковский, И.А. Клиника, этиология и патогенез крыловидной плевы: дис. ... д-ра мед. наук. - Краснодар, 1940. - 164 с.
9 Ahmad H., Singh S.V., Medh R.D., Ansari G.A., Kurosky A., Awasthi Y.C. Differential expression of alpha, mu and pi classes of isozymes of glutathione S-transferase in bovine lens, cornea, and retina // Arch. Biochem. Biophys. - 1988. - Vol. 266, N 2. - Р. 416-426.
10 Ang L, Chua J, Tan D. Current concepts and techniques in pterygium treatment. Current Opinion in Ophthalmology. 2007;18(4):308-313. https://doi.org/10.1097/icu.0b013e3281a7ecbb
11 Ashcroft M, Vousden K. Regulation of p53 stability. Oncogene. 1999;18(53):7637-7643. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203012
12 Barr R, Walker S, Tsang W et al. Suppressed Alloantigen Presentation, Increased TNF-a, IL-1, IL-1Ra, IL-10, and Modulation of TNF-R in UVIrradiated Human Skin. Journal of Investigative Dermatology. 1999;112(5):692-698. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.1999.00570.x
13 Bhosale P., Larson A.J., Frederick J.M., Southwick K., Thulin C.D., Bernstein P.S. Identification and Characterization of a Pi Isoform of Glutathione S-Transferase (GSTP1) as a Zeaxanthinbinding Protein in the Macula of the Human Eye // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, N 47. - P. 49447-49454.
14 Blaudschun R, Sunderkotter C, Brenneisen P et al. Vascular endothelial growth factor causally contributes to the angiogenic response upon ultraviolet B irradiation in vivo. Br J Dermatol. 2002;146(4):581-587. https://doi.org/10.1046/j.1365-2133.2002.04669.x
15 Bradley J.C. et al. The science of pterygia. - 2010. - Br. J.Ophthalmol. - Vol. 94. - P. 815-820.
16 Coroneo MT. Pterygium as an early indicator of ultraviolet insolation: a hypothesis. Br J Ophthalmol. 1993;77:734-739.
17 Di Girolamo N, Chui J, Coroneo M, Wakefield D. Pathogenesis of pterygia: role of cytokines, growth factors, and matrix metalloproteinases. Progress in Retinal and Eye Research. 2004;23(2):195-228. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2004.02.002
18 Diponegoro RMA and Mulock-Houwer AW. A statistical contribution to the study of the aetiology of pterygium. Folia Ophthalmol Orient. 1936;2:195-210.
19 Friedlaender M.H, Masi R.J., Osumoto M., Smolin G., Ammann A.J. Ocular microbial flora in immunodeficient patients // Arch. Ophthalmol. - 1980. - Vol. 98, N 7. - Р. 1211-1213.
20 Gallagher MJ, Giannoudis A, Herrington CS and Hiscott P. Human papillomavirus in pterygium. Br J Ophthalmol. 2001;85(7):782-784. https://doi.org/10.1136/bjo.85.7.782
21 Gilliland F.D., Li Y.F., Saxon A., Diaz Sanchez D. Effect of glutathione-S-transferase Ml and PI genotypes on xe-nobiotic enhancement of allergic responses: randomised, placebo-controlled crossover study // Lancet. - 2004. -Vol. 10, N 363. - P. 119-125.
22 Hilgers J. Pterygium: its incidence, heredity and etiology. Am J Ophthalmol. 1960;50:635-644.
23 Jaros PA, De Luise VP. Pingueculae and pterygia. Surv Ophthalmol. 1988;33:41-49.
24 Kadayifcilar S, Orhan M, Irkec M. Tear functions in patients with pterygium. Acta Ophthalmol Scand. 1998;76(2):176-179. https://doi.org/10.1034/j.1600-0420.1998.760210.x
25 Krachmer JH, et al. Cornea. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Mosby, 2005;1481.
26 Kwok LS, Coroneo MT. A model for pterygium formation. Cornea. 1994;13:219-224.
27 Lee D, Cho H, Kim J, Choi J, Joo C. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Inducible Nitric Oxide Synthase in Pterygia. Cornea. 2001;20(7):738-742. https://doi.org/10.1097/00003226-200110000-00013
28 Li M. et al. Comparison of conjunctival autograft transplantation and amniotic membrane transplantation for pterygium: a meta_anal_ysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2011. - DOI 10.1007/s00417_011_1820_8
29 Nishida T, Nakamura M, Mishima H, Otori T. Interleukin 6 promotes epithelial migration by a fibronectin-dependent mechanism. J Cell Physiol. 1992;153(1):1-5. https://doi.org/10.1002/jcp.1041530102
30 Nuzzi Raffaele, Tridico Federico How to minimize pterygium recurrence rates: clinical perspectives. Clinical Ophthalmology 2018:12 2347-2362.
31 Piecyk_Sidor M. et al. Occurrence of human papillomavirus in pterygia. - 2009. - Acta Ophthalmol. - Vol. 87. -P. 890-895.
32 Piras F. et al. Detection of human papillomavirus DNA in pterygia from different geographical regions. - 2003. -Br. J. Ophthalmol. -Vol. 87. - P. 864-866.
33 Raizada, I. N. Pinguecula and pterygium (a histopathological study) / I. N. Raizada, N. K. Bhatnagar // Indian J. Ophthalmol. - 1976. - № 24. - P. 16-18.
34 Said T, Dutot M, Martin C et al. Cytoprotective effect against UV-induced DNA damage and oxidative stress: Role of new biological UV filter. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007;30(3-4):203-210. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2006.11.001
35 Strieter RM, Kunkel SL, Elner VM, Martonyi CL, Koch AE, Polverini PJ and Elner SG. Interleukin-8. A corneal factor that induces neovascularization. Am J Pathol. 1992;141:1279-1284.
36 Tan D, Lim A, Goh H, Smith D. Abnormal Expression of the p53 Tumor Suppressor Gene in the Conjunctiva of Patients With Pterygium. American Journal of Ophthalmology. 1997;123(3):404-405. https://doi.org/10.1016/s0002-9394(14)70141-2
37 Weinberg E. The therapeutic potential of lactoferrin. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2003;12(5):841-851. https://doi.org/10.1517/13543784.12.5.841
Рукопись получена: 21 марта 2019 г. Принята к публикации: 2 апреля 2019 г.
