CC BY
64
Новости мировой медицины
PTEN мутации как причина постоянной чувствительности к инсулину и ожирения
Пигарова Е.А.
Эпидемиологические доказательства связи между сахарным диабетом 2 типа (СД2), ожирением и онкологическими заболеваниями вызвали повышенный интерес к идее того, что некоторые сахароснижающие препараты могут повышать восприимчивость к раку, тогда как другие, по-видимому, оказывают протективный эффект. Эта связь также поддерживается выявлением новых локусов восприимчивости для СД2 и их неожиданная близость к генам, участвующим в регуляции клеточного цикла. Открытие сравнительно часто встречающихся генетических вариантов, влияющих как на риск развития рака, так и риск СД2, позволяет предположить, что два заболевания могут возникнуть в результате дефекта одного и того же регуляторного пути.
Общий патогенез СД2 и рака ранее объяснялся высокими уровнями инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИФР-1), характеризующими состояние инсулинорезистентности. Тем не менее, в последнее время были предложены альтернативные гипотезы, включающие существование ферментов и сигнальных путей, одинаковых для регуляции клеточного цикла и метаболизма.
Примером этого является ген гомолог опухоль-супрессивной фосфатазы и ангиотензина (РТЕК), в одном лице белок и липидная фосфатаза, который противодействует сигналам фосфатидилинозитол-3-киназного пути (Р13К), играющего активную роль как в клеточном цикле, так и метаболизме. РТЕК расположен на хромосоме 10д23.3, и его соматические мутации являются одними из наиболее распространенных в канцерогенезе, а герминативные мутации с потерей функцией РТЕК вызывают редкий синдром предрасположенности к развитию онкологических заболеваний — синдром Коудена (Сошёеп). РТЕК также вовлечен в развитие СД2, поскольку сигнальный путь Р13К-АКТ играет важную роль в сигнализации инсулина.
У мышей, лишенных одной копии гена Р1еп, повышены фосфорилирование и активация пути Р13К-АКТ, что приводит к повышению чувствительности к инсулину. Тканеспецифическое выключение экспрессии гена в печени, мышцах, жировой ткани, а также клетках поджелудочной железы приводит к повышенной толерантности к глюкозе. Синдром Коудена предоставляет собой уникальную модель для изучения влияния гаплонедостаточности гена РТЕК на действие инсулина в организме человека. Учитывая роль РТЕК в росте клеток и обменных процессах, ученые из Великобритании предположили,
что лица, лишенные функциональной копии РТЕК, могут иметь постоянную чувствительность к инсулину.
Ученые измеряли чувствительность к инсулину и функцию бета-клеток у 15 человек, являющихся носителями мутаций в гене РТЕК, и 15 человек контрольной группы. Сигнализация инсулина измерялась в биоптатах мышечной и жировой ткани, полученных от 5 носителей мутации и 5 человек контрольной группы. Оценивалось также влияние гапло-недостаточности РТЕК на развитие ожирения, путем сравнения антропометрических показателей 15 пациентов носителей мутации и 2097 здоровых взрослых индивидуумов. Состав тела оценивался с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциоме-трии и с помощью толщины кожной складки.
Исследователи обнаружили, что инсулинорези-стентность была значительно ниже у пациентов с мутацией РТЕК, чем в группе контроля:
• средняя концентрация инсулина натощак в плазме:
на 60% ниже (р=0,001);
• ЛИС для инсулина: на 67% ниже (р<0,001);
• ИОМЛ-ІЯ: на 59% ниже (р=0,001).
Носители мутации РТЕК были более тучными
(ИМТ 32 против 26, р<0,001). Парадоксально, но выраженное повышение чувствительности к инсулину происходило у них в тесной связи с развитием ожирения, хотя обычно резистентность к инсулину считается предвестником СД2 и ожирения. Кроме того, носители мутации имели более высокие уровни ади-понектина, чем контроль, что ожидаемо у пациентов с повышенной чувствительностью к инсулину, но абсолютно неожиданно у пациентов с ожирением.
Полученные результаты были подтверждены гипер-инсулиновым эугликемическим клемпом, который продемонстрировал, что скорость инфузии глюкозы среди носителей мутации была в два раза выше таковой у контроля (р=0,009). Такая повышенная чувствительность к инсулину может быть объяснена усилением сигналов инсулина через РІ3К-ЛКТ путь, что подтверждалось увеличением АКТ фосфорилирования.
Данное исследование является ярким примером того, как тесно связаны между собой пути обмена веществ и роста клеток, и подтверждает гипотезу эпидемиологической и генетической связи между СД2 и онкологическими заболеваниями, основанной на наличии общих сигнальных путей для генов опухолевых супрессоров, опосредующих действие инсулина.
Реферат по статье: Pal A, Barber TM, Van de Bunt M, Rudge SA, Zhang Q, Lachlan KL, Cooper NS, Linden H, Levy JC, Wakelam MJ, Walker L, Karpe F, Gloyn AL. PTEN mutations as a cause of constitutive insulin sensitivity and obesity. N Engl J Med. 2012 Sep 13;367(11):1002-11.
55
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2012
