CC BY
2315. ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders with glossary and diagnostic criteria for research. Geneva: WHO, Church. Livingst., 1994.
16. Laugharne J. It is too early for adjusting the adjustment disorder category / J. Laugharne, G. van der Watt, A. Janca // Curr. Opin. Psych. 2009. Vol. 22. N1. P. 50-54.
17. Maercker A. Adjustment disorders as stress response syndromes: a new diagnostic concept and its exploration in a medicalsample / A. Maercker, F. Einsle, V. Kollner// Psychopathology. 2007. Vol. 40. N 3. P. 135-146.
18. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the non-ben-zodiazepine anxiolytic etifoxine / R. Schlichter [et al.] // Neuropharmacology. 2000. Vol. 39. N 9. P. 1523-1535.
19. Reducing long term sickness absence by an activating intervention in adjustment disorders: a cluster randomised controlled design / J. J. L. van der Klink [et al.] // Occup. Environ. Med. 2003. Vol. 60. N 6. P. 429-437.
20. Strain J. J. The adjustment disorders: the conundrums of the diagnoses / J. J. Strain, A. Diefenbacher // Compr. Psychiatry. 2008. Vol. 49. N 2. P. 121-130.
21. The amygdala mediates the anxiolytic-like effect of the neurosteroid allopregnanolone in rat/ Y. Akwa [et al.] // Behav. Brain Res. 1999. Vol. 106. N 1-2. P. 119-125.
22. The anxiolytic etifoxine activates the peripheral benzodiazepine receptor and increases the neurosteroid levels in rat brain / M. Verleye [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. Vol. 82. N 4. P. 712-720.
23. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABA(A) receptors are mediated by the beta subunit/ A. Hamon [et al.] // Neuropharmacology. 2003. Vol. 45. N 3. P. 293-303.
24. Treatment of adjustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine in a double-blind controlled study / D. Servant [et al.] // Encephale. 1998. Vol. 24. N 6. P. 569574.
25. Troubles de l'adaptation: à propos d'une enquête êpidémiologique/ J. C. Samuelian [et al.] // Encephale. 1994. Vol. 20. N 6. P. 755765.
26. Verleye M. Effects of etifoxine on ligand binding to GABA(A) receptors in rodents / M. Verleye, Y. Pansart, J. Gillardin // Neurosci. Res. 2002. Vol. 44. N 2. P. 167-172.
27. Verleye M. Interactions of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABA(A) receptor complex / M. Verleye, R. Schlichter, J. Gillardin // Neuroreport. 1999. Vol. 10. N 15. P. 3207-3210. ■
Психопатологические и когнитивные нарушения
при терапии шизоаффективного расстройства арипипразолом
А. Е. Бобров, Е. М. Мутных, Л. А. Краснослободцева
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России
Psychopathological Changes and Cognitive Impairment in Patients with Schizoaffective Disorder Receiving Aripiprazol
A. E. Bobrov, E. M. Mutnykh, L. A. Krasnoslobodtseva
N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia
В работах, посвященных шизоаффективному расстройству (ШАР), особое внимание уделяется вопросам терапии [2]. Наиболее часто при лечении пациентов с ШАР используют нейролептики, антидепрессанты и стабилизаторы настроения. При этом в последнее время прослеживается тенденция все чаще применять атипичные антипсихотические средства, которые, в сравнении с солями лития и типичными нейролептиками, легче переносятся пациентами и в ряде случаев обладают более высокой эффективностью [3].
Арипипразол является атипичным антипсихотиком, который по профилю фармакологического эффекта значительно отличается от других препаратов данной категории. Особенность механизма его действия обусловлена тем, что арипипразол является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов нейронов мезолимбического тракта и одновременно обладает уникальными свойствами частичного агониста к тем же самым рецепторам, но уже в нейронах мезокортикального тракта [7]. Такая особенность действия арипипразола имеет особую терапевтическую ценность при лечении ШАР, так
как снижает риск развития экстрапирамидных побочных эффектов.
Следует также подчеркнуть, что арипипразол является частичным агонистом серотониновых рецепторов 5-НЪа [16] и 5-НТ2А [4]. Это обуславливает его анксиолитические свойства и может способствовать частичной редукции негативной психопатологической симптоматики [13].
Указанные особенности действия арипипразола подтверждены в клинических исследованиях, посвященных оценке его эффективности при лечении обострений шизофрении [8, 10, 13].
Когнитивный дефицит является существенным признаком шизофрении и ШАР. Традиционно считается, что когнитивные функции у пациентов, страдающих этими расстройствами, постепенно ухудшаются. С другой стороны, в ряде исследований показано, что когнитивные функции у больных ШАР могут значительно улучшаться при применении атипичных нейролептиков, в особенности на фоне стабилизации клинической симптоматики.
При этом следует отметить, что результаты терапии могут быть спрогнозированы при помощи когнитивных тестов, в частности проб на внимание [14]. На это же указывает исследование, в ходе которого было продемонстрировано, что результаты висконсинского теста сортировки карточек позволяют с высокой вероятностью предсказать рецидивы шизофрении и ШАР [5].
Цель настоящей работы — оценка влияния арипипразо-ла на когнитивные функции у пациентов с ШАР и изучение связи прокогнитивного действия этого препарата с его общей терапевтической эффективностью.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе психиатрической клинической больницы № 4 им. П. Б. Ганнушкина (Москва). Для проведения данного исследования мы отобрали 41 пациента с диагнозом ШАР (в соответствии с критериям МКБ-10 и DSM-IV). Были исключены больные, имеющие органические психические расстройства, а также злоупотребляющие психоактивными веществами. Все пациенты получали арипи-празол в суточных дозах 15-30 мг (в среднем 20 мг/сут). Длительность курса терапии — 6 недель.
Оценку когнитивных функций в процессе ведения больных проводили 3 раза: до получения антипсихотической терапии арипипразолом, через 3 и через 6 недель лечения. В процессе исследования использовали следующие методики: модифицированную адденбрукскую когнитивную шкалу (Addenbrooke's Cognitive Examination Revised — ACE-R) [15], батарею лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery — FAB) [18].
Клиническую симптоматику пациентов оценивали с помощью шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS).
За время проведения исследования из работы был исключен только один пациент, его исключение было связано с возникновением побочных эффектов в течение первых двух недель терапии.
Статистическую обработку материала с учетом того, что распределение большинства изученных переменных не
соответствовало нормальному, проводили методами непараметрической статистики (дисперсионный анализ по Краскелу — Уоллису, коэффициент корреляции Спирмена). Кроме того, применяли показатели описательной статистики с вычислением средних значений, медиан и процентов. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Клинически действие арипипразола проявлялось характерным для антипсихотиков уменьшением выраженности психотических симптомов (бредовых, галлюцинаторных) и аффективных расстройств (депрессивных, маниакальных, смешанных).
Анализ динамики психометрических показателей на фоне терапии позволяет более детально рассмотреть некоторые особенности действия указанного препарата. Перед началом терапии усредненный показатель общего балла по PANSS составлял 90,7. Сумма баллов по подшкале позитивных синдромов составляла 26,7 (29,4% от общей суммы по PANSS), по подшкале негативных синдромов — 23,1 (25,5%), а по подшкале общих психопатологических синдромов — 40,8 (45,0%).
Начало действия арипипразола, фиксируемое по снижению общего балла психометрической оценочной шкалы PANSS, отмечалось уже на втором визите — на третьей неделе терапии. Снижение являлось статистически значимым (с 90,7 до 74,3 балла; р < 0,001) и продолжало нарастать на фоне дальнейшей терапии вплоть до шестой недели наблюдения (с 74,3 до 64,4 балла; р < 0,001).
Аналогичная динамика выявлена и при анализе изменений средних баллов по подшкалам PANSS. К моменту завершения исследования у обследованных больных в среднем отмечалось снижение выраженности позитивной симптоматики на 39,6% (с 26,7 до 16,1 балла; р < 0,001), негативной симптоматики — на 21,6% (с 23,1 до 18,1 балла; р < 0,001) и общих психопатологических синдромов — на 26,2% (с 40,8 до 30,1; р < 0,001) (рис. 1).
При оценке состояния познавательной сферы на первом обследовании у пациентов были обнаружены нарушения различных нейрокогнитивных функций, включая внимание,
Рис. 1. Изменение усредненных показателей подшкал PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale — шкала позитивных и негативных синдромов) в процессе терапии арипипразолом, баллы
m <
15
14
13
12
11
14,0 p < 0,01
12,3 p < 0,05
11,4 1
1 2 3
Этапы исследования
Рис. 2. Изменение усредненного показателя FAB (Frontal Assessment Battery — батарея лобной дисфункции) в процессе лечения арипипразолом, баллы
память, вербальную беглость, речевые процессы и зрительно-пространственный гнозис/праксис.
В процессе терапии эти нарушения существенно редуцировались, что видно по результатам, представленным в таблицах 1 и 2, а также на рисунке 2.
Как видно из таблицы 1, улучшение большинства когнитивных показателей (память, вербальная беглость, речевые процессы, суммарный балл по ACE-R, суммарный балл по FAB) было статистически значимым уже через 3 недели терапии (p < 0,001). К концу шестой недели лечения все изученные параметры статистически значимо улучшились, включая показатели по доменам ACЕ-R «внимание/ ориентировка» и «зрительно-пространственный гнозис/ праксис».
В процессе работы были прослежены взаимосвязи между динамикой клинической симптоматики и результатами выполнения больными нейропсихологических проб. С этой целью был проведен корреляционный анализ (использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена) между показателями PANSS и нейрокогнитивных проб ACE-R, FAB. При этом, чтобы исследовать взаимосвязь динамических изменений между психопатологическими и нейрокогнитивными показателями, в качестве переменных в корреляционнный анализ включали разность между соответствующими результатами на первом и третьем этапах исследования.
Как следует из таблицы 2, корреляции между изменением психопатологических и нейрокогнитивных показателей невысокие. В частности, следует отметить негативную корреляцию между критичностью и повышением суммарного балла по FAB. Когнитивные сдвиги по ACE-R не обнаружили высоких взаимосвязей с редукцией психопатологической симптоматики. Здесь можно указать только на статистически значимую, но слабую корреляцию между нормализацией речевых процессов и уменьшением аффективной сглаженности. В то же время отмечается негативная взаимосвязь речевых процессов с тревогой и стереотипным мышлением. Следует также обратить внимание на взаимосвязь между параноидными идеями и беглостью речи, пассивно-апатиче-
ской отгороженностью и памятью, а также критичностью и вниманием/ориентировкой.
Обсуждение
В ряде ключевых работ, посвященных шизофрении и ШАР, подчеркивается важность когнитивных нарушений (ней-рокогнитивного дефицита) в их патогенезе и формировании клинической картины [1, 11, 12]. Большой интерес к изучению и описанию нарушений когнитивных процессов при психозах объясняется тем, что их коррекция является важнейшим условием нормализации клинического состояния пациентов, а сама динамика когнитивных расстройств может рассматриваться как индикатор эффективности проводимой терапии.
По данным метаанализа R. S. E. Keefe и соавт. [17], атипичные антипсихотики улучшают внимание, исполнительные и зрительно-пространственные функции. Кроме того, согласно этому метаанализу, они могут положительно влиять на рабочую память, вербальную беглость, способность к замене цифр символами и тонкие моторные функции.
Результаты настоящей работы во многом согласуются с этими данными. Как было показано в нашем исследовании, на фоне терапии арипипразолом у больных ШАР отмечается существенное улучшение регуляторных исполнительных функций, речевых процессов, памяти и внимания. В то же время улучшение зрительно-пространственных функций было замедленным. Данное обстоятельство может быть обусловлено как нозологическими особенностями ШАР, так и ограничениями самого исследования (открытый характер, использование кратких нейрокогнитивных тестов, отсутствие контрольной группы).
Вместе с этим следует отметить, что подтверждение факта благоприятного влияния атипичного антипсихотика ари-пипразола на когнитивные функции имеет существенное значение для применения этого препарата в клинической практике.
Помимо сказанного, полученные данные позволяют вынести некоторые заключения, которые касаются взаимосвязи между динамикой психопатологических и нейрокогнитивных
Таблица 1
Средние значения (медианы) нейрокогнитивных показателей на разных этапах исследования
Нейрокогнитивные домены Средние значения (медианы)
1-й этап 2-й этап 3-й этап
Внимание/ориентировка 16,2 (16) 16,4 (17) 17,1 (17)***
Память 20,0 (20) 24,1 (24)*** 25,4 (25)***
Вербальная беглость 8,3 (8) 9,3 (9)*** 12,3 (12)***
Речевые процессы 21,0 (21) 24,4 (25)*** 25,7 (26)***
Зрительно-пространственный гнозис/праксис 15,0 (15) 15,2 (15) 15,5 (16)*
Суммарный балл по ACE-R 80,7 (81) 89,6 (90)*** 96,1 (96)***
Суммарный балл по FAB 11,4 (12) 12,3 (12)*** 14,0 (14)***
Примечания.
1. Здесь и в таблице 2 — ACE-R — Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (модифицированная адденбрукская когнитивная шкала), FAB — Frontal Assessment Battery (батарея лобной дисфункции).
2. Знаком (*) отмечены статистически значимые различия с исходными показателями: (*) — р < 0,05; (***) — р < 0,001.
Таблица 2 Корреляции между показателями PANSS и нейрокогнитивными функциями в процессе терапии (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)
Показатели PANSS Нейрокогнитивные функции
домены ACE-R суммарный балл по FAB
внимание/ ориентировка память вербальная беглость речевые процессы
Подозрительность, идеи преследования -0,183 0,023 -0,381* 0,142 0,081
Притупленный аффект 0,154 0,020 -0,063 -0,321* -0,120
Пассивно-апатическая социальная отгороженность -0,136 -0,351* -0,076 -0,011 -0,181
Нарушение абстрактного мышления -0,258 0,018 -0,093 -0,021 0,354*
Стереотипное мышление 0,082 0,065 0,094 0,322* -0,203
Тревога 0,018 0,058 -0,156 0,324* -0,056
Снижение критичности к своему состоянию -0,339* -0,143 -0,067 0,095 0,407**
Активная социальная отстраненность 0,058 0,159 0,179 -0,167 0,156
Примечания.
1. PANSS — Positive and Negative Syndrome Scale (шкала позитивных и негативных синдромов).
2. Знаком (*) отмечены статистически значимые различия с исходными показателями: (*) — р < 0,05; (**) — р < 0,01.
нарушений. В целом ряде исследований была показана слабая взаимосвязь между этими параметрами психических нарушений при шизофрении [6, 9]. Полученные в результате нашей работы материалы также указывают на это.
Так, динамическая негативная взаимосвязь на существенном уровне обнаруживается только между критичностью и исполнительными функциями, оцениваемыми с помощью FAB. Отмеченное обстоятельство, по всей видимости, может отражать нарастание у ряда больных ШАР тенденции к отрицанию факта психического расстройства по мере нормализации их психического состояния. Не исключено, что восстановление способности к целеполаганию и совлада-нию с негативными переживаниями на первых порах может способствовать снижению критичности к своему состоянию. Данный факт может иметь немаловажное значение в процессе психосоциальной реадаптации таких пациентов.
Что касается других слабых взаимосвязей между нормализацией нейрокогнитивных процессов и редукцией психопатологической симптоматики (аффективной сглаженности, параноидных идей, пассивно-апатической отгороженности, некритичности), то они вполне укладываются в традиционную клиническую интерпретацию. Она заключается в том, что по мере нормализации психического состояния улуч-
шается и протекание познавательных функций. При этом могут наблюдаться и некоторые парадоксальные явления, когда улучшение речевых процессов способствует повышению клинической выразительности тревоги и стереотипий мышления.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о сложной структуре психопатологических проявлений шизоаффективно-го расстройства. Арипипразол, помимо прямого влияния на психопатологическую симптоматику, обладает также способностью уменьшать выраженность нейрокогнитивных нарушений, что имеет немаловажное значение для терапевтической практики. Наиболее отчетливые позитивные сдвиги при этом отмечаются по параметрам вербальной беглости, памяти, а также в исполнительных функциях. Вместе с этим прямого параллелизма между редукцией психопатологической симптоматики и восстановлением нейрокогнитивных функций не отмечается, а уровень корреляций между ними невысокий и в ряде случаев разнонаправленный. Сказанное свидетельствует об относительной независимости прокогнитивного и антипсихотического действий арипипразола.
Резюме
Цель исследования: оценка влияния арипипразола на когнитивные функции у пациентов с шизоаффективным расстройством (ШАР) и изучение связи прокогнитивного действия этого препарата с его общей терапевтической эффективностью. Дизайн: открытое исследование.
Материал и методы. В исследование был включен 41 пациент с ШАР, все больные получали арипипразол в стандартных дозах. Клиническую симптоматику пациентов оценивали с помощью шкалы позитивных и негативных синдромов. Для оценки нейрокогнитивного функционирования использовали модифицированную адденбрукскую когнитивную шкалу, батарею лобной дисфункции.
Результаты. Под влиянием терапии происходили купирование психотической психопатологической симптоматики и значительное улучшение выполнения нейрокогнитивных тестов. Положительные сдвиги наблюдались в первую очередь по показателям вербальной беглости, памяти и исполнительных функций. Но прямого параллелизма между редукцией психопатологической симптоматики и восстановлением нейрокогнитивных функций не отмечалось.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о выраженном прокогнитивном эффекте арипипразола. Отсутствие параллелизма между редукцией психопатологических и нейрокогнитивных нарушений указывает на относительную независимость прокогнитивного и антипсихотического действия этого препарата.
Ключевые слова: шизоаффективное расстройство (ШАР), арипипразол, когнитивные функции, модифицированная адденбрукская когнитивная шкала (ACE-R), батарея лобной дисфункции (FAB), шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS).
Summary
Study Objective: To assess the impacts of Aripiprazol on cognitive functions in patients with schizoaffective disorder (SAD) and to investagate the relationship between procognitive effects of Aripiprazol and its overall therapeutic benefit. Design: This was an open-label study.
Materials and Methods: The study included 41 patients with SAD. All patients received Aripiprazol in standard doses. Clinical symptoms were assessed by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), and neurocognitive functioning was evaluated by the Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R) and the frontal assessment battery (FAB).
Results: The study treatment led to a disappearence of psychotic psychopathological changes and a considerable improvement in the results of neurocognitive tests. Positive changes were primarily observed in tests of verbal fluency, memory, and executive functioning. However, there was no a direct correlation between the reduction in psychopathological symptoms and the improvement in neurocognitive functioning. Conclusion: The study data suggest that Aripiprazol has a significant procognitive effect. The absence of a direct correlation between a reduction in psychopathological symptoms and an improvement in neurocognitive functioning caused by this drug suggests that its procognitive and antipsychotic effects are relatively independent.
Keywords: schizoaffective disorder (SAD), Aripiprazol, cognitive functions, Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R), frontal assessment battery (FAB), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).
Литература
1. Аведисова А. С. Шизофрения и когнитивный дефицит / А. С. Аведисова, Н. Н. Вериго// Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. Т. 3. № 6. С. 5.
2. Мосолов С. Н. Нейролептики и нейрокогнитивный дефицит при шизофрении / С. Н. Мосолов, С. О. Кабанов // Рос. психиатр. журн. 2003. № 5. С. 60-68.
3. Мосолов С. Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении// Рус. мед. журн. 2004. № 10. С. 6.
4. A comparison of weight change during treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double-blind study / R. D. McQuade [et al.] // J. Clin. Psychiatry. 2004. Vol. 65. Suppl. 18. P. S47-56.
5. A prospective 3-year longitudinal study of cognitive predictors of relapse in first-episode schizophrenic patients / E. Y. Chen [et al.] // Schizophr. Res. 2005. Vol. 77. N 1. P. 99-104.
6. Are psychotic psychopathology and neurocognition orthogonal? A systematic review of their associations / M. G. Dominguez [et al.] // Psychol. Bull. 2009. Vol. 135. N 1. P. 157-171.
7. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors / К. D. Burns [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 302. N1. P. 381-389.
8. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder / S. G. Potkin [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. Vol. 60. N 7. P. 681-690.
9. Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: a randomized, open-label
clinical trial (EUFEST) / M. Davidson [et al.] // Am. J. Psychiatry. 2009. Vol. 166. N 6. P. 675-682.
10. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder/ J. M. Kane [et al.] // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63. N 9. P. 763-771.
11. Gold J. M. Cognitive deficits in schizophrenia / J. M. Gold, P. D. Harvey // Psychiatr. Clin. North Am. 1993. Vol. 16. N2. P. 295-312.
12. Marder S. R. Risperidone in the treatment of schizophrenia / S. R. Marder, R. C. Meibach // Am. J. Psychiatry. 1994. Vol. 151. N 6. P. 825-835.
13. Millan M. J. Improving the treatment of schizophrenia: focus on serotonin (5-HT)1A receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 295. N 3. P. 853-861.
14. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder/ D. G. Robinson [et al.] // Am. J. Psychiatry. 1999. Vol. 156. N 4. P. 544-549.
15. The Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening / E. Mioshi [et al.] // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2006. Vol. 21. N 11. P. 1078-1085.
16. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor / S. Jordan [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol., 2001. Vol. 11. Suppl. 3. P. S268.
17. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis / R. S. E. Keefe [et al.] // Schizophr. Bull. 1999. Vol. 25. N 2. P. 201-222.
18. The FAB: A frontal assessment battery at bedside / M. Dubois [et al.] // Neurology. 2000. Vol. 55. N 11. P. 1621-1626. ■
