CC BY
116
УДК 612.017.1; 612.8.015
Г.В. Идова, С.М. Давыдова, Е.М. Жукова
ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЯ. ВАЖНАЯ РОЛЬ ЦЕНТРАЛЬНЫХ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ
ГУ НИИ физиологии СО РАМН , Новосибирск
В данном обзоре рассмотрен вклад центральной серотонинергической (5-НТергической) системы в иммуномодуляцию. Показано, что повышение активности 5-НТергической системы, достигнутое фармакологическими воздействиями на синтез, метаболизм и пост- или пре-синпатические рецепторы, приводит к иммуносупрессии, эффект реализуется через гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Психоэмоциональное напряжение при иммобилизационном или социальном стрессах, при которых наблюдается изменение нейрохимического паттерна мозга с преобладанием 5-НТергической системы, также сопровождаются угнетением иммунного ответа. Отмечается сходство процессов клеточного перераспределения субпопуляций Т-лимфоцитов (CD8+ и CD4+) при повышении или снижении активности 5-НТергической системы, полученное фармакологическим путем или экспериментальным моделированием подчиненного, депрессивно-подобного или агрессивного состояния. Приведенные данные дают представление о возможных механизмах влияния 5-НТергической системы на иммунную функцию не только в физиологических условиях, но и при различных стрессирующих воздействиях и психопатологиях, связанных с изменениями ее активности.
Ключевые слова: психонейроиммуномодуляция, центральная серотонинергическая система, 5-НТ1А рецепторы, психоэмоциональное состояние, иммунитет
Развитие многих психопатологий и психосоматических заболеваний в значительной мере определяется и/или сопровождается нарушением механизмов психонейроиммуномодуляции, что, прежде всего, связано с изменением нейрохимической картины мозга и функционирования центральных нейромедиаторных систем. Пристальное внимание в этой связи привлекает серотонин (5-НТ), важная роль которого показана не только в реализации когнитивных функций, включая обучение и память [35], но и состояний, ассоциированных с дефицитом внимания, наблюдаемых при шизофрении [10, 11, 26], расстройств депрессивного характера [10,
11, 34], а также в развитии психоэмоционального напряжения, имеющего место при различных стрессирующих воздействиях и формировании оп-позитных типов поведения [2, 5, 13, 17, 23, 32]. Тем более известно, что в этих условиях отмечается изменение иммунологической реактивности организма [3, 4, 9, 10, 11, 18, 23, 33].
Появление в настоящее время новых препаратов, обладающих высокой избирательностью воздействия на определенные этапы синтеза и метаболизма 5-НТ и его рецепторы, привело к широкому применению таких веществ в терапии депрессии, тревожности и заболеваний, связанных с посттравматическим стрессом. Вместе с тем, многолетними исследованиями нашей лаборатории, проведенными на различных видах
и линиях животных, установлено, что 5-НТерги-ческая система мозга является тормозной в процессе иммуномодуляции [4, 6, 15]. Данные были получены при использовании различных нейрофизиологических методов и широкого фармакологического анализа с применением препаратов избирательного действия. В последние годы этот факт был подтвержден и другими исследователями не только на животных, но и на человеке [22,
24, 30]. Было установлено, что введение самого амина, его предшественника 5-окситриптофана, блокада обратного захвата 5-НТ сертралином и CGP-6085A, блокада моноаминоксидазы, участвующей в катаболизме 5-НТ, а также активация постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов вызывают однонаправленный эффект — снижение гуморального и клеточного иммунитета на различные антигены и митогены [4, 6, 15, 22, 30]. Причем, если сертралин при однократном применении подавляет гуморальный иммунный ответ [15], то многократное его использование у человека в качестве антидепрессанта приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов (ИНФ-у и ФНО-а) Т-хелперами 1 типа (Тх1), ассоциированных с клеточным иммунитетом, но вызывает увеличение активности участвующих в гуморальном ответе Тх2 типа, повышая в плазме количество противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10 [24].
В настоящее время известно, что на иммуно-компетентных клетках имеются рецепторы к 5-НТ, что может объяснить влияние 5-НТ на активность отдельных клеток — естественных киллеров, лимфоцитов и макрофагов [28], обнаруженное в системе ин витро, и что, по-видимому, является основой его действия при выделении 5-НТ периферическими нервными окончаниями [27]. Вместе с тем, для процесса психонейроиммуномодуляции наиболее важным представляется активность именно центральной 5-НТергической системы. В этом случае происходит не локальное изменение функции одной или нескольких клеток, а генерализованное изменение иммунологической реактивности организма, что, главным образом, определяется перераспределением Т-лимфоцитов с различным фенотипом и включением в защитное реагирование и центральных, и периферических иммунокомпе-тентных органов [3, 7]. Следует отметить, что изменение миграции лимфоидных клеток является основополагающим механизмом модулирующего влияния нейроэндокринной системы на иммунную функцию [29].
Что же в настоящее время является доказательством участия 5-НТергической системы мозга в нейроиммуномодуляции? Во-первых, это данные о важной роли в иммуномодуляции ядер шва среднего мозга, содержащих основное скопление 5-НТер-гических нейронов. Было показано, что их электролитическое выключение у разных видов животных (крысы, кролики) приводит к значительному повышению иммунной функции, что прямо противоположно характеру изменений иммунного ответа в условиях стимуляции 5-НТергической системы при фармакологических воздействиях [4]. В настоящее время имеются сведения о том, что активация иммунной системы некоторыми антигенами [4], а также при системном введением эндотоксина [20] или опухолевых клеток [16] сопровождается изменениями содержания 5-НТ и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в определенных подкорковых структурах мозга, характер изменения которых зависит от фазы развития процесса [4]. Подобный эффект наблюдается и при введении некоторых цитокинов, рецепторы к которым обнаружены в ряде подкорковых структурах мозга, имеющих отношение к 5-НТ системе (ядра шва среднего мозга, гиппокамп, гипоталамус) [31]. Интересно, что активация 5-НТергической системы может изменять экспрессию мРНК ИЛ-1, например, в гиппокампе и гипоталамусе [21].
Во-вторых, в условиях психоэмоционального напряжения, которое сопровождается повышением активности 5-НТергической системы в 5-НТ и дофаминовых структурах мозга [2, 5, 12, 17, 32], играющих важную роль в иммуномодуляции, наблюдается угнетение иммунологической реакции
[4, 23, 32]. Так, при стрессе, вызванном сильным психоэмоциональным воздействием — иммобилизацией мышей различных линий на спине, иммунный ответ значительно снижался у молодых и старых животных [23]. При социальном стрессе в экспериментальной модели парного сенсорного контакта, который сопровождается выработкой и закреплением субмиссивного и депрессивноподобного состояния с повышением активности 5-НТергической системы в таких подкорковых образованиях, как гиппокамп, ядра шва среднего мозга, прилежащее ядро, А9, гипоталамус также наблюдалась иммуносупрессия [32]. При этом следует отметить, что угнетение иммуногенеза, полученное в условиях как иммобилизационного, так и социального стресса, не проявлялось при снижении активности 5-НТергической системы — блокаде синтеза 5-НТ введением п-хлорфенилаланина [8], блокаде постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов [6] или активации 5-НТ1А рецепторов пресинаптической локализации.
Пониженная активность 5-НТергической системы у животных с агрессивным поведением, а именно падение содержания основного метаболита 5-НТ 5-ОИУК и отношения 5-ОИУК/5-НТ в ядрах шва, А9 и хвостатом ядре, сопровождается значительным повышением иммунного ответа [2].
Обращает внимание сходство процессов клеточного перераспределения Т лимфоцитов при активации 5-НТергической системы, достигнутой фармакологическим путем или при формировании субмиссивного и депрессивно-подобного состояний. В этом случае наблюдается снижение числа СД8+ Т-лимфоцитов в селезенке и лимфатических узлах и накопление их в костном мозге. В условиях же снижения активности 5-НТергичес-кой системы, вызывающих иммуностимуляцию, и при фармакологических воздействиях и при психоэмоциональном напряжении (формировании агрессивного типа поведения) в костном мозге обнаруживается повышение числа СД4+ Т-хелперов [3, 7]. Этот факт говорит о центральном механизме перераспределения субпопуляций Т-клеток. Тем более, установлено, что разрушение связи гипоталамус-гипофиз (перерезка ножки гипофиза) не только предотвращает действие фармакологических веществ, влияющих на 5-НТергическую систему, на иммунный ответ [4], но и характерные для них изменения соотношения СД8+ и СД4+ Т-кле-ток в костном мозге.
Известно, что 5-НТ участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и контролирует активность кортикотропин-ри-лизинг-фактор (КРФ) — содержащих нейронов гипоталамуса и синтезирующих АКТГ клеток гипофиза [19]. Обнаружены многочисленные
5-НТергические терминали из ядер шва среднего мозга, идущие в гипоталамус, синаптическое взаимодействие между ними и КРФ-содержащими нейронами паравентрикулярного ядра гипоталамуса, а также иннервация ядер шва среднего мозга КРФ-иммунореактивными волокнами и наличие КРФ рецепторов в 5-НТсодержащих нейронах [25].
В связи с вышесказанным не удивительно, что центральные механизмы супрессорного влияния 5-НТ на иммунную функцию реализуются через АКТГ и надпочечники. Об этом убедительно говорят данные о предотвращении иммуносупрессии в условиях как адреналэктомии, так и введении дексаметазона, синтетического глюкокортикостероида, эффективно угнетающего продукцию КРФ, АКТГ и кортикостеротидов. При применении де-ксаметазона у животных, у которых была активирована 5-НТергическая система при введении предшественника 5-окситриптофана [4], а также формировании субмиссивного и депрессивно-подобного состояний [14] иммунная реакция не отличалась от контрольных животных — без введения препаратов и опыта поражений
Следует отметить, что доминирование 5-НТер-гической системы с изменением функционального состояния различных 5-НТ рецепторов в мозге может быть получено не только при активации 5-НТергической системы, но и при изменении активности других систем. Например, снижение активности дофаминергической и ГАМКергической систем приводит к однонаправленному влиянию на иммунную функцию — иммунносупрессии [1, 4], что обусловлено процессом взаимодействия этих систем с 5-НТергической и основано их тесными анатомическими, биохимическими и функциональными связями [4]. Это позволяет объяснить изменение иммунологической реактивности в условиях преобладания 5-НТергической системы в мозге не только при активации самой системы, но и при фармакологических воздействиях, изменяющих баланс вышеуказанных нейромедиаторных систем, а также в ситуациях, когда доминирование активности 5-НТ в определенных подкорковых структурах мозга является составляющей патогенеза некоторых форм нейропатологий и развития различных состояний психоэмоционального напряжения.
Таким образом, в статье обобщены данные, свидетельствующие о важном вкладе 5-НТергической системы в процесс психонейроиммуномодуляции. Они дают представления о возможных механизмах значительного изменения иммунологического статуса организма в условиях психоэмоционального напряжения, обусловленного нарушением центрального 5-НТергических звена нейроиммуномодуляции.
Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 04-04-48069).
PSYCHONEUROIMMUNOMODULATION. AN IMPORTANT ROLE OF CENTRAL SEROTONINERGIC MECHANISMS
G.V. Idova, C.M. Davydova, E.N. Zhukova The present review considers the cinvolvement of central serotoninergic (5-HTergic) system in immu-nomodulation. An activation of the 5-HTergic system by the help of pharmacological agents influencing the synthesis, metabolism, post- and presynptic 5-HT receptors has been shown to result in immunosuppression that is realized via the hypothalamo-hypophysis-adrenal system. Psychoemotional state induced by immobilization or social stress which are accompanied with alterations in neurochemical pattern of the brain with prevailing activity of 5-HTergic system also decreases the immunological parameters. It is noted that the increased or decreased 5-HTergic system activity either using drugs or animal models of submissive, depressive and aggressive states is characterized by similar processes of T cell redistribution (CD8+ and CD4+). Our data give a new insight not only in the 5-HTergic mechanisms of immunomodulation under physiological conditions but also under different stressful influences and psychopathologies, related to changing activity of this system.
Литература
1. Альперина ЕЛ. Центральный характер взаимодействия нейромедиаторных систем в иммуномодуляции / Е.Л. Альперина, Г.В. Идова // Физиол. журн. СССР. — 1990. — Т. 76. — № 4. — С. 374-376.
2. Влияние содержания серотонина и 5-оксиин-долуксусной кислоты в структурах мозга на формирование иммунного ответа у агрессивных мышей линии C57BL/6J / Л.В. Девойно, Е.Л. Альперина, Е.К. Подгорная и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины.
— 2000. — № 10. — С. 399-401.
3. Влияние субмиссивного и агрессивного типов поведения на изменение числа СД4+ и СД8+ Т-лим-фоцитов костного мозга / Г.В. Идова, Т.А. Павина, Е.Л. Альперина, Л.В. Девойно // Иммунология. — 2000.
— Т. №1. — С. 24-26.
4. Девойно Л.В. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции / Л.В. Девойно, Р.Ю. Ильюченок. — Новосибирск: ЦЭРИС, 1993. — 237 c.
5. Динамические изменения серотонинергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование / Д.Ф. Августинович, О.В. Алексеенко, И.В. Бакштановская и др. // Усп. физиол. наук. — 2004.
— Т. 33. — №4. — С. 19-40.
6. Значимость исходного эмоционального состояния для иммуномодуляции в условиях активации и
блокады 5-НТ1А рецепторов / Г.В. Идова, С.М. Давыдова, М.А. Чейдо // Журн. высш. нервной деят. — 2005.
— Т. 4. — № 55. — С. 567-572.
7. Идова Г.В. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия нейромедиаторных систем. Значение костного мозга / Г.В. Идова // Бюл. СО РАМН.
— 1994. — №4. — С. 52-56.
8. Идова Г.В. Иммунная реакция у мышей при психоэмоциональном напряжении в условиях снижения синтеза серотонина в мозге / Г.В. Идова, М.А. Чейдо, Л.В. Девойно // Докл. Акад. наук. — 2004. — Т. 1. — № 398. — С. 1-3.
9. Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов иммунокомпетентных органов мышей под влиянием хронического социального стресса / М.В. Тендит-ник, А.В. Шурлыгина, Е.В. Мельникова и др. // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2004. — Т. 90. — № 12. — С. 1522-1529.
10. Клиническая психонейроиммунология / В.Я. Семке, Т.П. Ветлугина, Т.И. Невидимова и др. — Томск, 2003. — 300 с.
11. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева, С.В. Макаров, Р.И. Сепиашвили. — М., 2003. — 437 с.
12. Кудрявцева Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы / Н.Н. Кудрявцева // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова — 1999. — Т. 85.
— № 1. — С. 67-83.
13. Попова Н.К. Серотонин в генетически детерминированных видах защитного поведения / Н.К. Попова // Журн. высш. нервной деят. — 1997. — Т. 47. — №.2.
— С. 350-357.
14. Чейдо М.А. Влияние дексаметазона на иммунный ответ у мышей с разными типами поведения / М.А. Чейдо, Г.В. Идова // Бюл. эксперим. биол. и медицины.
— 2005. — №5. — C. 550-552.
15. Brain neuromediator systems in the immune response control: pharmacological analysis of pre- and post-synaptic mechanisms / L.V. Devoino, G.V. Idova, E.L. Alperina, M.A. Cheido // Brain Res. — 1994. — Vol. 633.
— P. 267-274.
16. Catecholamine, indoleamine and corticosteroid responses in mice bearing tumors / H.E. Chuluyan, R.M. Wolcott, R. Chevenak, A.J. Dunn // Neuroimmunodula-tion. — 2000. — Vol. 8. — № 3. — P. 107-113.
17. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids /
F.Chaouloff // J. Psychopharmacol. — 2000. — Vol. 14.
— № 2. — P. 419-421.
18. Chronic psychosocial stress-induced down-regu-lation of immunity depends upon individual factors / A. Bartolomucci, P. Saerode, A. Panerai, et al. // J. Neuroimmunology. — 2003. — Vol. 141. — P. 58-64.
19. Dinan T.G. Serotonin and the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function / T.G. Dinan // Life sci. — 1996. — Vol. 58. — № 20. — P. 1683-1694.
20. Effect of bacterial endotoxin and interleukin-1 beta on hippocampal serotonergic neurotransmission, behavioral activity, and free corticosterone levels: an in vivo microdialysis study / A.C. Linthorst, C. Flachskamm, P. Muller-Preuss, et al. // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15.
— № 4. — Р. 2920-2934.
21. Gemma C. Serotoninergic activation stimulates the pituitary-adrenal axis and alters interleukin-1 mRNA expression in rat brain / C. Gemma, L. Imeri, M.R. Opp // Psychoneuroendocrinology. — 2003. — Vol. 28. — № 7.
— P. 875 -884.
22. Hennig J. 5-HT agonist-induced changes in peripheral immune cells in healthy volunteers: The impact of personality / J. Hennig, H. Becher, P. Netker // Behav. Brain Res. — 1996. — Vol. 73. — P. 359-363.
23. Idova G.V. Modulation of the immune response by changing neuromediator systems activity under stress /
G.V. Idova, M.A. Cheido, L.V. Devoino // Int. J. Immuno-pharmac. — 1997. — Vol. 19. — № 9/10. — P. 535-540.
24. Kenis G. Effects of antidepressants on the production of cytokines / G. Kenis, M. Maes // Int. J. Neuropsychopharmacology. — 2002. — Vol. 5. — № 4. — P. 401-412.
25. Kirby L.G. Effects of cortocotropin-releasing factor on neuronal activity in the serotoninergic dorsal raphe nucleus / L.G. Kirby, K.G. Rice, R.J. Valentino // Neuropsychopharmacology. — 2002 — Vol. 22. — № 2 — P. 148-162.
26. Meltzer H.Y. The role serotonin in antipsychotic drug action / H.Y. Meltzer // Neuropsychopharmacology.
— 1999. — Vol. 21. — P. 106S-115S.
27. Mosner R. Role of serotonin in the immune system and in neuroimmune interaction / R. Mosner, K-P. Lesch // Brain Behav. and Immunity. — 1998. — Vol. 12. — P. 249-271.
28. Opposite effects of serotonin and interferon-alpha on the membrane potential and function of human natural killer cells / T. Olach, I. Ocsovski, Y. Mandi, et al. // In vitro Cell Dev. Biol. Anim. — 2005. — Vol. 41. — № 5-6.
— P. 165-170.
29. Ottaway C.A. The influence of neuroenocrine pathways on lymphocyte migration / C.A. Ottaway, A.J. Husband // Immunol. Today. — 1994. — Vol. 15. — № 11. — P. 511-517.
30. Pellegrino T.C. Role of central 5-HT2 receptors in fluoxetine-induced decreases in T lymphocyte activity / T.C. Pellegrino, B.M. Bayer // Brain Behav. Imm. — 2002.
— Vol. 16. — P. 87-103.
31. Peripheral interleukin-6 administration increases extracellular concentrations of serotonin and the evoked release of serotonin in the rat striatum / J. Zang, L. Terre-ni, M.G. DeSimoni, A.J. Dunn // Neurochem. Int. — 2001.
— Vol. 38. — № 4. — P. 303-308.
32. Regional changes of brain serotonin and its metabolite 5-hydroxyindolacetic acid and development of immunosuppression in submissive mice / L. Devoino, E. Alperina, E. Podgognaya, et al. // Intern. J. Neuroscience.
— 2004. — Vol. 114. — P. 1049- 1062.
33. Reiche E.M. Stress, depression, the immune system, and cancer / E.M. Reiche, S.O. Nunes, H.K. Morimoto // Lancet. Oncol. — 2004. — Vol. 5. — № 10. — P. 617-625.
34. Schiepers OJ. Cytokines and major depression / O.J. Schiepers, M.C. Wichers, M. Maes // Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2005. — Vol. 29.
— № 2. — P. 201-217.
35. Williams G.V. The physiological role of 5-HT2A receptors in working memory / G.V. Williams, S.G. Rao, P.S. Goldman-Rakic // J. Neurosci. — 2002. — Vol. 22. — P. 2843-2854.
