CC BY
37
Лечение опухолей молочной железы
ЛИТЕРАТУРА
1. Van Dongen J., Voogd A., Fentiman I. et al. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 2000;92:1143-50.
2. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L. et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1227-32.
3. Fisher B., Anderson S., Bryant J. et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1233-41.
4. Бардычев М.С., Пасов В.В. Лечение вторичных лучевых повреждений после комбинированного лечения рака молочной железы. Рос онкол журн 1998;(1):18—21.
5. Dobelbower R., Merrick H., Eltaki A. et al. Intraoperative electron beam therapy and external photon beam therapy with lumpectomy as primary treatment for early breast cancer. Ann Radiol (Paris) 1989;32:497—501.
6. Lesti G., De Felice A., DiLuzio S. et al. Breast-conserving surgery with intraoperative radiotherapy in single dose of 21 Gy. Preliminary report. In: International Society of Intraoperative Radiotherapy. Annual Meeting. Aachen, Germany, September 14, 2002. abstr 11.4.
7. Kraus-Tiefenbacher U., Scheda A., Steil V. et al. Intraoperative radiotherapy (IORT) for breast cancer using the Intrabeam system. Tumori 2005;91:339— 45.
8. Veronesi U., Gatti G., Luini A. et al. Full-dose intraoperative radiotherapy with electrons during breastconserving surgery. Arch Surg 2003;138:1253-6.
9. Reitsammer R., Peintinger F., Sedlmayer F. et al. Intraoperative radiotherapy given as a boost after breastcon-serving surgery in breast cancer patients. Eur J Cancer 2002;38:1607-10.
10. Cuncins-Hearn A., Saundres C., Walsh D. et al. A systematic review of intraoperative radiotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;85:271-80.
ПРЯМОЕ СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ И ХИМИОТЕРАПИИ У ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ С ГОРМОНОЗАВИСИМЫМ (ЭР+) РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, Е.К. Жильцова, В.Г. Иванов, А.А. Божок, Р.М. Палтуев, О.А. Мельникова, А.А. Клетцель, П.В. Криворотько, Р.В. Донских, И.А. Кочетова, А.О. Дамениа, К.Ю. Зернов, Д.А. Воскресенский, Л.М. Берштейн
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
DIRECT COMPARISON OF THE EFFICIENCY OF NEOADJUVANT ENDOCRINE THERAPY AND CHEMOTHERAPY IN POSTMENOPAUSAL PATIENTS WITH HORMONE-DEPENDENT (ER-POSITIVE) BREAST CANCER V.F. Semiglazov, V. V. Semiglazov, G.A. Dashyan, Ye.K. Zhiltsova, V.G. Ivanov, A.A. Bozhok, R.M. Paltuyev, O.A. Melnikova, A.A. Klettsel, P.V. Krivorotko, R.V. Donskikh, I.A. Kochetova, A.O. Damenia, K.Yu. Zernov, D.A. Voskresensky, L.M. Bershtein
Prof. N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Saint Petersburg
This randomized phase II study evaluated the efficiency of neoadjuvant chemotherapy (doxorubicin + taxol) versus endocrine treatment with aromatase inhibitors (exemestane and anastrazole) in postmenopausal women with ER-positive and/or PgR-positive breast cancer. Preoperative neoadjuvant endocrine therapy with aromatase inhibitors proved not to be toxic, which leads to the same rate of tumor regression as that after chemotherapy and to the performance of breast-preserving operations in patients with ER-positive and/or PgR-positive tumors.
Введение
Предоперационная неоадъювантная химиотерапия, включающая доксорубицин и/или таксаны, является эффективным лечением больных местнораспространенным раком молочной железы (РМЖ), увеличивающим частоту органосохраняющих операций и долю пациентов, у которых впоследствии не было выявлено метастазов в подмышечных лимфатических узлах. Неоадъювантная химиотерапия позволяет также оценить потенциальный ответ опухоли на исследуемый химиопрепарат, что может влиять на выбор варианта адъювантной (послеоперационной) терапии. Данные крупных исследований II и III фазы применения химиотера-
пии продемонстрировали, что дооперационное лечение в течение 3—4 мес может быть назначено без риска снижения эффективности местно-регионарного контроля и долгосрочной выживаемости [1, 2].
По результатам некоторых ранних нерандомизированных и рандомизированных исследований была выдвинута гипотеза о том, что предоперационная системная терапия может увеличивать безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адъювантной терапией, но дизайн не всех этих исследований предполагал прямое сравнение предоперационной химиотерапии с послеоперационной химиотерапией [3, 4]. В 1988 г. B. Fisher и соавт. сообщили результаты крупного проспек-
Е Н
тивного рандомизированного исследования (NSABP B-18), сравнивающего эффективность четырех курсов химиотерапии по схеме АС (доксору-бицин + циклофосфан) до и после операции [5, 6]. Безрецидивная и общая выживаемость в обеих группах была практически идентичной. Проект В-18 показал, что клинический и морфологический регресс опухоли является предсказывающим фактором общей выживаемости.
Как и в других сообщениях, несмотря на 36% полный клинический ответ (ПКО), только у 13% больных наблюдался полный морфологический ответ (ПМО), характеризующийся отсутствием инвазивной опухоли в молочной железе [5, 6].
Метаанализ 9 рандомизированных исследований (не включающих применение таксанов) показал равноценность неоадъювантной и адъювантной терапии больных РМЖ в отношении общей и безрецидивной выживаемости [7]. Исследование NSABP B-27 оценивало эффект добавления такса-нов (доцетаксела) после 4 циклов неоадъювантной химиотерапии по схеме АС (доксорубицин + цик-лофосфан) у больных с операбельным РМЖ по клиническому и морфологическому ответу, а также по показателям безрецидивной и общей выживаемости [8].
Добавление доцетаксела к схеме АС несколько увеличило безрецидивную выживаемость. Нео-адъювантное (но не адъювантное) дополнительное применение доцетаксела достоверно улучшало безрецидивную выживаемость больных с клиническим частичным регрессом опухоли после химиотерапии по схеме АС. Морфологический полный регресс опухоли, который в 2 раза чаще наблюдался при неоадъювантном применении доцетаксела (13 против 26%), являлся достоверным фактором прогноза высокой общей выживаемости [8].
Тем не менее предоперационная химиотерапия может быть менее эффективной у постменопаузальных больных с гормонозависимым (ЭР+ и/или ПР+) РМЖ, по крайней мере при использовании антрациклинов или таксансодержащих режимов [9, 10]. В работе M. Colleoni и соавт. [9] частота ПМО на химиотерапию у больных, опухоли которых не содержали рецепторов эстрогенов и прогестеронов, была значительно выше, чем у пациенток, у которых опухоли имели любой (даже низкий) уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов. В исследовании ECTO (European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer) полный морфологический ответ после неоадъювантной химиотерапии наблюдался у 42% женщин с ЭР-отрицательными опухолями против 12% в группе больных с гормонозависимыми (ЭР+) опухолями [10, 11].
Это наблюдение подтверждается многочисленными исследованиями неоадъювантных режимов, указывающими на то, что гормононезависи-
мые (ЭР-) опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем гормонозависимые (ЭР+) [9—11].
Хотя неоадъювантная эндокринотерапия не была изучена так интенсивно, как неоадъювантная химиотерапия, результаты все же сопоставимы, за исключением частоты органосохраняющих операций, по-видимому, из-за включения в исследования неоадъювантной эндокринотерапии пожилых больных [12]. В нескольких исследованиях II фазы продемонстрирована целесообразность разных видов эндокринотерапии у пожилых больных с местно-распространенным РМЖ [13, 14]. Большинство исследователей сообщают о более редком объективном «ответе» опухоли на лечение и частоте ПМО (50—70% и < 5—10% соответственно), чем после неоадъювантной химиотерапии [15].
В исследовании D. Cameron и соавт. [13] не выявлено различий общей выживаемости между группами, получившими первоначально неоадъювант-ную эндокринотерапию, а затем химиотерапию в сравнении с одной химиотерапией. Кроме того, степень регресса метастазов в подмышечных лимфатических узлах после неоадъювантного лечения была одинаковой независимо от вида неоадъю-вантного лечения (эндокринотерапия или химиотерапия). Тем не менее данные наблюдения позволяют отдать предпочтение первичной эндокрино-терапии (одной или в комбинации с химиотерапией) у больных, опухоли которых богаты рецепторами стероидных гормонов (ЭР+/ПР+). Другие исследователи изучали эффективность тамоксифена в неоадъювантном режиме у больных моложе 70 лет с ЭР+ и/или ПР+ РМЖ и размерами опухоли более 3 см. После медианы наблюдения 83 мес среднее время безрецидивной выживаемости превысило 88 мес, а общая выживаемость — 102 мес [16].
В трех рандомизированных исследованиях оценивалась роль неоадъювантной эндокриноте-рапии в сравнении с неоадъювантной лучевой терапией и хирургическим лечением [14, 17, 18]. Ни одно из этих исследований не показало различий в общей выживаемости между разными группами лечения, хотя сообщается об умеренной отсрочке появления отдаленных метастазов в группе больных, получавших неоадъювантно тамоксифен в одном из исследований [18]. Клиническое испытание с длительным периодом наблюдения (более 5 лет) показало увеличение частоты местных рецидивов при неоадъювантном лечении тамоксифе-ном (61 против 31%, ^<0,0001), но в исследование были включены больные с опухолями небольших размеров (T < 5 см), в отличие от двух других исследований, что затрудняет прямое сравнение [18].
Для женщин с гормонозависимой (ЭР+ и/или ПР+) опухолью, у которых желательно избежать токсичности, связанной с химиотерапией, альтернативой является предоперационная эндокрино-
Лечение опухолей молочной железы
Лечение опухолей молочной железы
ВНОЙ СИСТЕМЫ 3 2007
вания представлен на рис. 1. Заранее было получено разрешение местного Этического комитета на проведение исследования, все больные подписали информированное согласие на участие в нем.
Включенные больные были распределены в соотношении 1:1 согласно предопределенной блочной рандомизации на получение эндокрино-терапии или химиотерапии. Тот же самый метод рандомизации использовался для распределения больных в группе эндокринотерапии на лечение экземестаном или анастрозолом. По результатам рандомизации больные перед операцией получили или экземестан по 25 мг, или анастрозол по 1 мг ежедневно в течение 3 мес, или комбинированную химиотерапию (доксорубицин 60 мг/м2 и паклита-ксел 200 мг/м2 каждые 3 нед, 4 цикла). Хирургическое вмешательство выполнялось через 3 мес от начала лечения. Больные, у которых опухоли не прогрессировали по истечении 3 мес эндокрино-терапии или 4 курсов химиотерапии, оценивались как завершившие исследование и были направлены для хирургического лечения.
Послеоперационное лечение каждого пациента проводилось по усмотрению исследователя. Как правило, рекомендовался прием тамоксифена в течение 5 лет. Все пациенты были прослежены до развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.
В соответствии критериям включения к участию приглашались больные в постменопаузальном периоде с ранее не леченным гистологически подтвержденным первичным инвазивным ЭР+ и/или ПР+ РМЖ с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. Все опухоли были IIA—IIIB стадий (T2—4N0— 2M0) без отдаленных метастазов.
Постменопаузальный статус определяли как отсутствие менструации за последний год у женщин старше 55 лет; аменорею более 1 года у женщин моложе 55 лет и постменопаузальный уровень гонадотропинов (люте-инизирующий и фолликулостимулирующий гормоны более 40 МЕ/л) или постменопаузальный уровень эстрадиола (менее 5 нг/дл), или состояние после двусторонней овариэктомии.
ЭР- и ПР-статус оценивали иммуногистохимическим методом по шкале Allred (содержа-
Рис. 1. Схема исследования
■Ж!
Н
СКОЙ РЕП
■
Д У К Т И
терапия [19, 20]. У пожилых женщин в постменопаузе с сопутствующими заболеваниями и гормоночувствительными опухолями использование нетоксичной хорошо переносимой предоперационной эндокринотерапии иногда обеспечивает возможность выполнения органосохраняющей операции. У этих пациенток прием ингибиторов аро-матазы в течение 3—4 мес является более эффективным, чем прием тамоксифена [15, 21].
В нашем исследовании впервые напрямую сравнивается эффективность неоадъювантной эн-докринотерапии с неоадъювантной цитотоксиче-ской химиотерапией у больных с гормоночувствительным (ЭР+ и/или ПР+) РМЖ.
Материалы и методы
Это II фаза открытого рандомизированного исследования эффективности ежедневного применения ингибиторов ароматазы (экземестан или анастрозол в течение 3 мес) в сравнении с химиотерапией (доксорубицин и паклитаксел, 4 курса с интервалом 3 нед) у постменопаузальных больных с ЭР-положительным РМЖ. Дизайн исследо-
Е Н
РЕП
ір<
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ З2
ние малигнизированных эпителиальных клеток более 10%) или биохимическим методом с применением активированного угля, покрытого декст-раном. Размеры опухоли определяли с помощью клинического осмотра, маммографии или ультразвукового исследования.
Все больные имели документально подтвержденную адекватную костно-мозговую (количество лейкоцитов более 3,5 х 109/л, тромбоцитов более 100,0 х 109/л и уровень гемоглобина выше 110 г/дл), почечную (уровень креатинина ниже 120 мкмоль/л ) и печеночную функции (содержание билирубина менее 25 мкмоль/л, активность АСТ и АЛТ менее 60 ЕД/л).
Критериями исключения являлись предшествующая эндокринотерапия или химиотерапия, неконтролируемые заболевания сердца, билатеральная или воспалительная форма РМЖ или наличие других злокачественных заболеваний (за исключением карциномы шейки матки с конизаци-ей in situ, базального или плоскоклеточного рака кожи при условии надлежащего лечения). Параллельное введение других противоопухолевых препаратов не допускалось, а гормональная заместительная терапия должна была быть прекращена по крайней мере за 2 нед до начала исследования.
Во время первого визита были собраны демографические данные и история болезни для каждой больной. Больным проводили клинический осмотр с анализом текущего состояния, диагноза рака и менопаузального статуса. Клиническую стадию опухоли определяли путем измерения первичной опухоли молочной железы и подмышечных лимфатических узлов (если применимо) с помощью клинического исследования. Также выполняли маммографию, УЗИ молочной железы и забор материала для определения ЭР/ПР-статуса. По условиям исследования перед началом лечения выполнялась трепанобиопсия.
В ходе ежемесячных клинических осмотров оценивали ответ опухоли согласно критериям ВОЗ. Ответ опухоли также оценивали с помощью УЗИ в конце 2-го и 3-го месяцев. Если имелись подозрения на раннюю прогрессию, то УЗИ выполняли в конце 1-го месяца.
При заключительном визите выполняли УЗИ, маммографию, оценивали операбельность.
Также при ежемесячном посещении регистрировали не-
желательные явления и сопутствующие препараты/терапию. Нежелательные явления градировались согласно общим критериям Национального института рака для нежелательных явлений, версия 3 [22]. Регистрацию ЭКГ, клинический осмотр и измерение фракции выброса левого желудочка выполняли до начала лечения и после каждого курса химиотерапии с помощью синхронизированной ангиографии (multigated angiogram) или эхокардиографии на одном и том же аппарате, используемом в течение всего исследования, индивидуально для каждого пациента.
Основной целью исследования была оценка величины общего объективного ответа (степени регрессии) опухоли с помощью клинического метода (пальпации). Вариантами ответа опухоли были полный ответ (100% регресс — ПО), частичный ответ (регресс более 50% — ЧО), отсутствие изменений — стабилизация (СЗ), прогрессирование заболевания (ПЗ). Выявление при пальпации пораженного метастатического лимфатического узла при ПКО в молочной железе расценивалось как ЧО.
Второстепенными целями исследования были определение частоты выполнения органосохраняющих операций и оценка объективного ответа с помощью маммографии и УЗИ через 3 мес от начала лечения.
Операционные препараты молочной железы и подмышечных лимфатических узлов были тщательно исследованы для оценки величины патоморфологического регресса опухоли. Больные без
Рис. 2. ЧО (а) и ПО (б) опухоли на лечение по результатам маммографии
Лечение опухолей молочной железы
Лечение опухолей молочной железы
Н
О
остаточной опухоли в молочной железе были отнесены к группе ПМО. Больные, у которых остаточная опухоль состояла из неинвазивного рака (рак in situ), были классифицированы отдельно.
Частота общего объективного ответа (определенная пальпацией) была рассчитана на объеме выборки 239 больных при двустороннем 5% уровне с 80% мощностью для выявления отсутствия различий между группами эндокринотерапии и химиотерапии, с использованием формулы J. Fleiss [23]. Основываясь на ранних обзорах неоадъювантного лечения, частота ответа для группы эндокриноте-рапии ингибиторами ароматазы ожидалась на уровне 62%, для химиотерапии — 63% [15]. Группы лечения, стратифицированные в начале исследования по размеру опухоли (T2>, T2) и поражению лимфатических узлов (N0, > N0), были сравнены с помощью теста х2. Вторичные цели исследования, заключающиеся в определении в каждой из групп соотношения больных с ПО и ЧО (выявленными маммографически или с помощью УЗИ), а также частоты выполнения органосохраняющих операций, были проанализированы с использованием тех же самых статистических тестов. Чтобы исследовать влияние размера первичной опухоли (T2>, T2), состояния лимфатических узлов (N0, > N0) и возраста (<70 лет, >70 лет) на общий объективный ответ (определенный клинической пальпацией) и на частоту выполнения органосохраняю-
Таблица 1. Характеристика больных
Показатель
Неоадъювантная Неоадъювантная
эндокринотерапия (и=121) химиотерапия (и=118)
Возраст, годы
медиана б8 б7
моложе 55 11 (9) 15 (13)
55—59 11 (9) 13 (11)
б0—б4 3б (30) 43 (3б)
б5—б9 27 (22) 34 (29)
70—74 17 (14) 10 (8)
75—79 17 (14) 3 (3)
80 и старше 2 (2) 0
Pецепторный статус
ЭP+/ПP+ 70 (58) б3 (53)
ЭP+/ПP— 34 (28) 40 (34)
ЭP—/ПP+ 17 (14) 15 (13)
Стадия TNM
T2 59 (49) 51 (43)
T3 45 (37) 42 (3б)
T4 17 (14) 25 (21)
N0 19(1б) 17 (14)
N1 81 (б7) 81 (б9)
N2 21 (17) 20 (17)
Клиническая стадия заболевания
IIa 2 (1,б) 3 (2,5)
IIb 57 (47) 59 (50)
IIIa 41 (34) 3б (30)
IIIb 21 (17) 20 (17)
Примечание. Здесь и в табл. 2—5 данные представлены как число больных (в скобках — процент).
щих операций, проводился логарифмический регрессионный анализ.
Исследование безопасности включало всех пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого лечения.
Результаты
239 больных ЭР+ и/или ПР+ РМЖ 11Ь—111а стадии (Т2Ш—2, Т3К0—1, Т4ШМ0) были рандомизированы на получение неоадъювантной химиотерапии (п=118), эндокринотерапии экземеста-ном (п=60) или анастрозолом (п=61). Шесть пациенток (2 из группы эндокринотерапии и 4 из группы химиотерапии), которые не получили исследуемых препаратов, были исключены из анализа. Все больные на момент включения не подходили для органосохраняющих операций из-за больших размеров опухоли. По основным характеристикам больных обе группы были хорошо уравновешены по возрасту, гормональному статусу рецепторов и стадии заболевания. Большинство (> 75%) пациентов были старше 60 лет. Все пациенты имели ре-цепторположительные опухоли. 58% больных с ЭР+/ПР+ опухолью получили эндокринную терапию, 53% больных с ЭР+/ПР+ опухолью получили химиотерапию. Опухоли были классифицированы по системе ТКМ как Т2/3 у 86 и 79% пациенток, рандомизированных на получение эндокринотерапии и химиотерапии, и/или N0/1 у 84% больных в обеих группах (табл. 1).
Полученные ответы опухоли на лечение, оцененные с помощью клинического осмотра согласно критериям ВОЗ, представлены в табл. 2. Не было получено статистически достоверной разницы по показателю общего объективного ответа (ПР + ЧР) между группами неоадъювантной химиотерапии и эндокринотера-пии. Суммарные показатели полного и частичного регресса (ПР + ЧР), определенного пальпацией, были сопоставлены в группе эн-докринотерапии (анастрозол — 62%; экземестан — 67%) и химиотерапии (63%; p>0,5; см. табл. 2). Медиана времени до клинического ответа равнялась 57 дням в группе эндокринотерапии и 51 дню в группе химиотерапии (£=0,98). Полный патоморфологический ответ наблюдался у 6% больных, получавших химиотерапию, и у 3% — эндокринотера-пию (£>0,05). Частота ответов опухоли, определенных динамической маммографией и УЗИ,
Е Н
Ответ опухоли
была схожей в группах эндокри- Таблица 2.
нотерапии и химиотерапии — 60 против 63% (^>0,5) и 40 против 46% (£>0,5) соответственно
(табл. 3). Наблюдалось увеличение доли больных, подходящих для органосохраняющих операций, в группе эндокринотерапии по сравнению с группой химиотерапии (33 против 24%, £=0,058).
Наблюдалась тенденция к увеличению частоты общего объективного ответа опухоли и органосохраняющих операций у больных с высокой экспрессией ЭР (>6 по шкале Allred) в группе эндокри-нотерапии по сравнению с группой химиотерапии (43 против 24%,£=0,054; табл. 4).
После завершения неоадъювантного лечения 31 (13%) больная не подверглась хирургическому лечению: 5,7% больных, получивших эндокриноте-рапию, и 7,2% больных, получивших химиотерапию. 22 женщины не получили хирургического лечения из-за прогрессирования РМЖ. Эти пациентки были переключены на получение другого исследуемого лечения: пациентки, первоначально получавшие эндокринотерапию, были переключены на химиотерапию, и наоборот. ПЗ наблюдалось у 9% больных, получавших эндокринотерапию, и у 9% пациенток, получающих химиотерапию (£>0,5). СЗ отмечена у 21% больных, получающих эндокрино-терапию, и у 26% больных, получающих химиотерапию. 9 больных остались неоперабельными.
После периода наблюдения в среднем до 36 мес местные рецидивы наблюдались у 3,3% больных, получивших эндокринотерапию, и 3,4% — химиотерапию.
Частота нежелательных побочных явлений, т.е. токсических осложнений, была выше у больных, получающих химиотерапию (табл. 5). В группе больных, получающих эндокринотерапию, не было ни одного случая серьезного нежелательного явления. У шести больных, получавших химиотерапию, наблюдалась фебрильная нейтропения, что привело к прерыванию лечения. В ходе предоперацион-
Основные результаты неоадъювантного лечения
Эндокринотерапия (и=121) Химиотерапия (и=118)
Клинический (пальпация) 78 (б4,5)
Полный (регрессия) 12 (10)
Частичный (регрессия) бб (55)
Примечание. Всеp>0,5.
75 (б3,б) 12 (10) б3 (53)
ного лечения не было зарегистрировано случаев смерти. Обсуждение
Хирургический этап представляет собой наиболее существенный компонент лечения РМЖ. Органосохраняющие операции считаются предпочтительными, но их выполнение не всегда возможно. Неоадъювантная терапия, уменьшая размеры опухоли, может увеличить число больных РМЖ, подходящих для выполнения органосохраняющих операций.
Неоадъювантная (предоперационная) терапия не должна заменять стандартную адъювантную терапию. Скорее она представляет разумную альтернативу для женщин с пальпируемой крупной опухолью, которым первоначально показана мастэктомия, но в результате успешного консервативного лечения возможна органосохраняющая, менее травматичная операция.
При предоперационном лечении в течение 3— 4 мес ингибиторы ароматазы показали превосходство над тамоксифеном по выполнимости органосохраняющих операций [24—29]. Дополнительное преимущество неоадъювантного лечения состоит в том, что оно может быть использовано как тест in vivo для оценки чувствительности опухоли к послеоперационному лечению. Клинические данные подтверждают гипотезу о том, что химиотерапевтическая чувствительность первичных опухолей и микрометастазов является схожей [19, 30, 31], поэтому неэффективная предоперационная системная терапия может предсказывать подобный ответ на лечение теми же препаратами в адъювантном режиме.
В нашем предыдущем, сравнительно небольшом исследовании неоадъювантного применения анастрозола против химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел) показан схожий клинический объективный ответ [32, 33]. Поэтому представлялось важным сравнить новый стероидный инактиватор ароматазы (экземестан) с нестероидным ингибитором ароматазы (анастрозол) в неоадъювантном режиме с химиотерапией. Промежуточный анализ этого исследования показал схожий объективный ответ у больных, получающих экземестан и анаст-
Оценка эффективности
Таблица 3.
Критерий оценки Эндокринотерапия (и=121) Химиотерапия (и=118) p
Маммографический ответ 73 (б0) 74 (б3) 0,500
(регрессия) опухоли
ПО 7 (б) 8 (7) 0,б40
ЧО бб (55) бб (5б) 0,9б0
Ультразвуковой ответ 49 (40) 55 (4б) 0,800
(регрессия) опухоли
ПО 4 (3) 5 (4) 0,920
ЧО 45 (37) 50 (42) 0,б90
Органосохраняющие 40 (33) 28 (24) 0,058
операции
Лечение опухолей молочной железы
Новое показание: Адъювантная терапия раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе после 2-3 лет лечения тамоксифеном2
По результатам исследования ІЕБ* ранний перевод на Аромазин позволяет: На 15% увеличить продолжительность жизни1 На 17% снизить вероятность развития отдаленных метастазов1 На 24% увеличить вероятность безрецидивной выживаемости1 На 44% снизить риск развития рака второй молочной железы1
1Б - рандомизированное, двойное слепое, международное исследование III фазы (п = 4724). Медиана наблюдения 55,7 мес. после рандомизации. Женщины в постменопаузе через 2-3 года терапии Тамоксифеном были переведены на Аромазин или продолжали лечение Тамоксифеном до 5 лет. Предоставленные результаты охватывают группу 1ТТ ОшепМо М) - все пациенты, включенные в исследование.
РАННИЙ ПЕРЕВОД НА АРОМАЗИН ПОЗВОЛИТ
МНОГИМ ЖЕНЩИНАМ ИЗБЕЖАТЬ РЕЦИДИВА
Список литературы:
1. R.C. Coombes at al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years'tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomized controlled trial. Lancet 2007,369,559-70.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата Аромазин® (Aromasin®). Одобрена Росздравнадзором от 08 декабря 2006.
Приказ Федеральной службы по контролю в сфере здравоохранения и социального развития от 08.12.2006. № 96Изм-Пр-Рег/06.
Представительство компании в России: Пфайзер Интернэшнл ЭлЭлСи Россия, 109147, Москва, Таганская ул., д. 21. Тел.: (495) 258 55 35. Факс: (495) 258 55 38
Регистрационный номер: П №011835/01
АРОМАЗИН
тэбпетни. покрытые оболочкой ЭКСЕМЕСТАН 25 м Г
AR0-07-01
Е Н
розол. Это позволило рассмат- Таблица 4.
ривать и анализировать данные всех больных, получающих ингибитор и инактиватор аромата-зы, в объединенной группе эн-докринотерапии.
В данном сообщении представлены результаты первого рандомизированного открытого клинического исследования, сравнивающего эффективность предоперационной эндокрино-терапии (экземестан и анастро-зол) и химиотерапии (доксорубицин + паклитак-сел). Результаты этого исследования показали, что 3 мес предоперационной эндокринотерапии столь же эффективны, как и 4 курса цитотоксической химиотерапии у женщин в постменопаузе с гормонозависимым (ЭР+ и/или ПР+) РМЖ.
Сравнение результатов этого исследования с данными других исследований предоперационной химиотерапии затруднено, так как в большинстве этих работ не приводятся данные конкретно для больных в постменопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями [6, 8]. Предоперационная химиотерапия, как полагали, обеспечивает более высокую частоту регрессии опухоли (65—78%), чем предоперационная эндокринотерапия [3, 15]. Однако оказалось, что эффективность предоперационной химиотерапии может быть недостаточной у женщин в постменопаузе с ЭР+ и/или ПР+ опухолями, по крайней мере при применение антра-циклинов и таксанов [9, 10]. Частота регрессии опухоли в 64%, отмеченная при проведении эн-докринотерапии в данном исследовании, представляется весьма обнадеживающей, особенно учитывая несложность применения и низкую токсичность режима.
Данные недавних исследований свидетельствуют в поддержку использования ингибиторов ароматазы в неоадъювант-ной терапии гормоночувствительного РМЖ. Например, мы недавно сообщили о результатах исследования, сравнивающего эффективность экземестана и та-моксифена в качестве неоадъю-вантной терапии [32, 34]. В том исследовании 151 женщина в постменопаузе с ЭР+ и/или ПР+ РМЖ была рандомизирована на получение экземестана
Объективный ответ опухоли на неоадъювантное лечение у больных с высоким уровнем экспрессии эстрогеновых рецепторов*
Ответ Эндокринотерапия Химиотерапия p
(n=70) (n=63)
Клинический объективный 49 (70)
ответ (регрессия) опухоли
Маммографический 46 (66)
38 (60)
38 (60)
0,068
0,088
Органосохраняющие 30 (43) 15 (24) 0,054
операции
* >6 по шкале Allred или >120 фмоль/г.
или тамоксифена в течение 3 мес. Неоадъювант-ное лечение экземестаном значительно улучшило клинический общий ответ (76 против 40%; £=0,05) и частоту органосохраняющих операций (37 против 20%; £=0,05) [32, 34]. Таким образом, экземе-стан более эффективен, чем тамоксифен, как препарат для неоадъювантного лечения больных в постменопаузе с ЭР-положительной опухолью.
По крайней мере в шести небольших исследованиях (я=11—38) оценена неоадъювантная терапия экземестаном [35—40]. J. Dixon и соавт. [35] оценили эффективность неоадъювантного экземестана у 13 больных в постменопаузе с ЭР-положительным операбельным и местно-распространенным РМЖ. Эк-
Таблица 5.
Побочные токсические явления, связанные с неоадъювантным лечением
Вид токсичности
Эндокринотерапия
(n=121)
Химиотерапия
(n=118)
Нейтропения (II—IV степени) Фебрильная нейтропения Инфекции (11—111 степени) Стоматиты (III степени)
Диарея Нейропатия СТС 2 СТС 3 Аллопеция
Кардиотоксичность (фракция выброса левого желудочка менее 50%)
Приливы (II степени)
Усталость (II степени)
Вагинальные кровотечения
Артралгии (I—II степени)
Миалгия
0
0
0
0
0
0
0
0
0
28 (23) 18 (15) 8 (7)
8 (7)
6 (5)
51 (43) 6 (5)
2 (2)
8 (7)
8 (7)
35 (30) 2 (2) 93 (79)
8 (7)
2 (2)
9 (8)
0
2 (2)
2 (2)
Примечание. CTC — общие критерии Национального института рака, версия 3.
Лечение опухолей молочной железы
Лечение опухолей молочной железы
земестан назначался в течение 3 мес. Средний размер опухоли, оцененный при клиническом осмотре (пальпация), с помощью маммографии и УЗИ, уменьшался на 86, 84 и 83% соответственно. После лечения 10 пациентам была выполнена органосохраняющая операция и 2 подверглись мастэктомии. Во II фазе исследования, о котором сообщают М. ТиЫапа-НиИп и соавт. [39], больные в постменопаузе с ЭР-положительным операбельным РМЖ получили неоадъювантное лечение экземестаном в течение 4—5 мес. У 6% больных зарегистрирован ПКО, у 65% — клинический ЧО, у 24% — СЗ; у 45% больных была выполнена органосохраняющая операция.
Совокупные данные этих исследований свидетельствуют об эффективности неоадъювантного применения экземестана при рецепторположи-тельном РМЖ.
В целом это исследование показало, что предоперационная эндокринотерапия ингибиторами ароматазы (анастрозол или экземестан) у женщин постменопаузального возраста с гормонозависимым (ЭР+) РМЖ обеспечивает ту же самую частоту частичного и полного регресса опухоли и возможность выполнения органосохраняющих операций, что и цитотоксическая химиотерапия. Частота побочных токсических явлений была выше среди больных, получавших химиотерапию. Предоперационная эндокринотера-пия ингибиторами ароматазы представляется разумной альтернативой химиотерапии у больных постменопаузального возраста с ЭР+ РМЖ, особенно в клинических случаях, когда низкая токсичность лечения считается основным условием, например, у женщин старше 70 лет.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bonadonna G., Valagussa P.,
Brambilla C. et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998;16:93-100.
2. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;20:1456-66.
3. Scholl S.M., Fourquet A., Asselain B. et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised trial. Eur J Cancer 1994;30A:645—52.
4. Semiglazov V.F., Topuzov E.E.,
Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer. Ann Oncol 1994;5:591-5.
5. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672-85.
6. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:96— 102.
7. Mauri D., Pavlidis N., Ioannidis J.P. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment for breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188-94.
8. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E. et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24:2019-27.
9. Colleoni M., Gelber S., Coates A.S. et al. Influence of endocrine-related factors on response to perioperative chemotherapy for patients with nodenegative breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:4141-9.
10. Gianni L., Baselga J., Eiermann W. et al. First report of the European Cooperative Trial in operable breast cancer (ECTO): effects of primary systemic therapy (PST) on local-regional disease. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:abstr 132.
11. Gianni L., Baselga J., Eiermann W et al. Feasibility and tolerability of sequential doxorubicin/paclitaxel followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and its effects on tumor response as preoperative therapy. Clin Cancer Res 2005;11:8715-21.
12. Bhatnagar A., Batzl C., Hausler A. et al. Pharmacology of non-steroidal aro-matase inhibitors. In: J. Pasqualini,
B. Katzenellenbogen (eds). Hormone-dependent cancer. N Y, Marcel Dekker; 1996. p. 155-68.
13. Cameron D.A., Anderson E.D., Levack P. et al. Primary systemic therapy for operable breast cancer-10-year survival data after chemotherapy and hormone therapy. Br J Cancer 1997;76:1099-105.
14. Gazet J.C., Ford H.T., Coombes R.C. et al. Prospective randomized trial of tamoxifen vs surgery in elderly patients with breast cancer. Eur J Surg Oncol 1994;20:207-14.
15. Eiermann W., Paepke S., Appfelstaedt J. et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 2001;12:1527-32.
16. Mauriac L., Debled M., Durand M. et al. Neoadjuvant tamoxifen for hormone-sensitive non-metastatic breast carcinomas in early postmenopausal women. Ann Oncol 2002;13:293-8.
17. Makris A., Powles T.J., Ashley S.E. et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998;9:1179-84.
18. Robertson J.F., Ellis I.O., Elston C.W, Blamey R.W. Mastectomy or tamoxifen as initial therapy for operable breast cancer in elderly patients: 5-year follow-up. Eur J Cancer 1992;28A:908-10.
19. Kaufmann M., Hortobagyi G.N., Goldhirsch A. et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update. J Clin Oncol 2006;24:1940-9.
20. Kaufmann M., von Minckwitz G., Rody A. Preoperative (neoadjuvant) systemic treatment of breast cancer. Breast 2005;14:576-81.
21. Ellis M.J., Coop A., Singh B. et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3808-16.
22. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). National Cancer Institute. 2006. Available from: http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_v30. html. Accessed January 16, 2007.
23. Fleiss J.L. The design and analysis of clinical experiments. N Y, John Wiley and Sons; 1986.
24. Abrial C., Mouret-Reynier M.A., Cure H. et al. Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer. Breast 2006;15:9-19.
Е Н
I”
25. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant endocrine therapies for postmenopausal women: standards and not. Breast 2005;14(Suppl 1):S9 (abstr S24).
26. Coombes R.C., Hall E., Gibson L.J. et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081-92.
27. Dixon J.M., Bundred N.Aromatase inhibitors for early breast cancer therapy: a choice of effective treatment strategies. Eur J Surg Oncol 2006;32:123-5.
28. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in post-menopausal women with ER-positive breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:519.
29. Winer E.P., Hudis C., Burstein H.J. et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: Status Report 2004. J Clin Oncol 2005;23:619-29.
30. Bonadonna G. From adjuvant to neo-adjuvant chemotherapy in high-risk breast cancer: the experience of the
Milan Cancer Institute. Steiner Award Lecture 1992. Int J Cancer 1993;55:1 —4.
31. Schwartz G.F., Birchansky C.A., Komarnicky L.T. et al. Induction chemotherapy followed by breast conservation for locally advanced carcinoma of the breast. Cancer 1994;73:362—9.
32. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные
и инвазивные опухоли молочной железы. М., Боргес; 2006.
33. Semiglazov V., Ivanov V., Ziltzova E. et al .Neoadjuvant endocrine therapy of postraenopausal breast cancer patients. Proc of 14 th International Congress on Anti-cancer Treatment. Paris; 2003. p. 174.
34. Semiglazov V., Kletsel A.,
Semiglazov V. et al. Exemestane (E) vs tamoxifen (T) as neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with ER+ breast cancer (T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0). J Clin Oncol 2005;23:530.
35. Dixon J., Anderson T., Miller W. Phase IIb study of neoadjuvant exemestane (EXE) in locally advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:abstr 1908.
36. Gil M., Barnadas A., Cirera L. et al. Exemestane as neoadjuvant treatment in patients >65 years with T>3cm; preliminary results of a multicenter Spanish
phase II trial [Abstract]. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium. 2002 (San Antonio, TX).
37. Krainick U., Astner A., Jonat W., Wallwiener D. Phase II study to define safety and efficacy of exemestane as preoperative therapy for postmenopausal patients with primary breast cancer-final results of the German Neoadjuvant Aromasin Initiative (GENARI). Breast Cancer Res Treat 2003;82:55.
38. Lichtenegger W., Hackl W.,
Huettner C. et al. Exemestane combined with weekly docetaxel as preoperative treatment for breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:abstr 1832.
39. Tubiana-Hulin M., Spyratos F., Becette V. et al. Phase II study of neoadjuvant exemestane in postmenopausal patients with operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;82:106.
40. Wolf C., Hackl W., Kuemper S. et al. Exemestane combined with epirubicin, Q1w X (8-12), as preoperative chemoen-docrine treatment for patients with primary breast cancer: a phase I study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:abstr 1819.
41. Davidson N.E., Morrow M. Sometimes a great notion - An assessment of neoadjuvant systemic therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97:159-61.
АРИМИДЕКС (анастрозол, «АстраЗенека ЮК Лимитед», Великобритания) зарегистрирован для адъювантной терапии операбельного гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2—3 лет
При ранних стадиях рака молочной железы (РМЖ) максимальный риск развития рецидива приходится на первые 5 лет после оперативного лечения с пиком в течение первых 2—3 лет. Таким образом, для того чтобы обеспечить максимальную защиту от рецидива, наиболее эффективная адъювантная терапия должна назначаться на самых ранних сроках.
В исследовании АТАС (Аримидекс, тамоксифен, монотерапия или их комбинация) было показано, что проведение 5-летнего курса адъювантной терапии гормоноположительного РМЖ в постменопаузе Аримидексом значительно эффективнее терапии тамоксифеном и позволяет снизить риск рецидива заболевания.
Однако в настоящее время многие пациенты уже находятся в середине курса адъювантной терапии тамоксифеном, который более не может считаться оптимальным методом лечения для этих пациентов.
В исследованиях ITA, ARNO95 и ABSCG8 была проведена оценка эффективности перевода на Аримидекс пациентов, получающих в качестве адъювантной терапии тамоксифен. Метаанализ результатов данных исследований показал статистически значимое улучшение общей (КР=0,71; £=0,038) и безрецидивной выживаемости (КР=0,59; £<0,0001).
На основании данных исследований ITA, ABCSG/ARNO появилась возможность улучшить результаты лечения пациентов, получающих адъювантную терапию тамоксифеном в течение 2—3 лет.
Литература
1. Инструкция по применению препарата.
2. Barrington J.A. et al. Aromatase inhibitors. Birkhauser Verlag; 2006. p. 95—119.
3. Jonat W. et al. Switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-responsive early breast cancer: a meta-analysis of the ARNO 95 trial, ABCSG Trial 8, and the ITA trial. Abstract.
Лечение опухолей молочной железы
