Проявления инсулинорезистентности у пациентов, длительно страдающих сахарным диабетом 1-го типа, пути ее коррекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.379-008.64:612.349.8:615.015.8:616-085 DOI: 10.22141/2224-0721.13.1.2017.96750

Перцева Н.О., МарциникЕ.Н., Чурсинова Т.В.

ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

Проявления инсулинорезистентности у пациентов, длительно страдающих сахарным диабетом 1-го типа, пути ее коррекции

For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:13-7. doi: 10.22141/2224-0721.13.1.2017.96750

Резюме. Цель исследования — оценка инсулинорезистентности (ИР), а также возможности ее коррекции у пациентов с длительным стажем сахарного диабета (СД) 1-го типа. Материалы и методы. Обследованы 33 пациента с СД 1-го типа. В основную группу были включены 17 пациентов с большой (от 15 до 31 года) длительностью СД 1-го типа в возрасте от 40 до 50 лет. Гоуппу сравнения составили 16 больных (9 женщин и 7 мужчин), страдающих СД 1-го типа, в возрасте от 20 до 35 лет при длительности заболевания от 5 до 12 лет. Больные обеих групп находились на базисно-болюсной инсулинотерапии. Результаты. Анализ потребности пациентов в инсулине показал, что в основной группе больных она превышала рекомендуемые значения и была достоверно выше, чем в контрольной группе (соответственно 1,04 ± 0,03 и 0,62 ± 0,02 ЕД/кг, р = 0,0001). Была выявлена прямая корреляционная связь между дозой инсулина и величиной ИМТ у больных основной группы (r = 0,87, р = 0,07). Увеличение дозы инсулина способствует повышению массы тела больного, что, в свою очередь, усиливает процессы инсулинорезистентности и требует увеличения дозы инсулина, формируя порочный круг. Выводы. Среди причин формирования инсулинорезистентности у данной категории больных можно выделить неадекватную инсулинотерапию с использованием высоких доз инсулина, наличие генетической предрасположенности к формированию инсулинорезистентности. Применение метформина в комбинации с инсулинотерапией и модификацией образа жизни оказывало положительное влияние на показатели углеводного обмена и вес пациентов. Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа; инсулинорезистентность; ожирение; артериальная ги-пертензия; метформин

C2> ■ gj ® Орипнальш досл^ження

/Original Researches/

International journal of endocrinology

Введение

Известно, что сахарный диабет (СД) 1-го типа является заболеванием, возникающим у молодых лиц вследствие деструкции Р-клеток поджелудочной железы, приводящим к абсолютному дефициту инсулина и требующим безальтернативной заместительной инсулинотерапии [4, 9]. В то же время снижение чувствительности периферических тканей к инсулину является ведущим звеном патогенеза СД 2-го типа, который развивается у пациентов зрелого и пожилого возраста и является проявлением реализации генетических механизмов старения организма [1, 3]. Как показывают клинические наблюдения, пациенты с многолет-

ним течением СД 1-го типа со временем, кроме существующего инсулинового дефицита, приобретают признаки, связанные с инсулинорезистен-тностью (ИР), а именно — избыточную массу тела, абдоминальное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию (АГ) [5, 7]. Приобретенная ИР у больных СД 1-го типа формируется, как правило, вследствие хронической передозировки инсулина (неадекватная схема инсулинотерапии при несоблюдении диеты и переедании), развитии ожирения, в результате реализации действия с^^ генов, которые принимают участие в формировании метаболического синдрома [6, 8]. Пациенты с СД 1-го типа могут приобретать преходящие черты

© «Международный эндокринологический журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Марциник Е.Н., ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: martsynik@ua.fm

For correspondence: Martsynik I., State Institution «Dnipropetrovsk medical academy of Health ministry of Ukraine», Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: martsynik@ua.fm

Орипнальж дослiдження /Originаl Researches/

ИР при декомпенсации диабета, кетоацидозе, инфекционных заболеваниях, после перенесенной гипогликемии.

Для оценки ИР у пациентов с СД 1-го типа могут быть использованы только прямые методы определения чувствительности к инсулину, которые определяют взаимосвязь между инфузией инсулина и метаболизмом глюкозы. К ним относят: инсулино-вый тест толерантности, инсулиновый супрессивный тест и эугликемический гиперинсулинемиче-ский клэмп, который является золотым стандартом [1, 2]. Данные методы применяются для исследовательских целей и практически не используются в рутинной клинической практике. Непрямые методы оценки ИР, к которым относят пероральный глюкозотолерантный тест, внутривенный глюкозо-толерантный тест, постоянную инфузию глюкозы с модельной оценкой, широко применяющиеся при СД 2-го типа, являются недостоверными у пациентов с СД 1-го типа, так как оценивают действие эндогенного инсулина, содержание которого у данной категории больных предельно низкое. Следовательно, надежные и доступные методы диагностики ИР у пациентов с СД 1-го типа нуждаются в разработке.

Целью данного исследования явилась оценка инсулинорезистентности, а также возможности ее коррекции у пациентов с длительным стажем сахарного диабета 1-го типа.

Материал и методы

На базе кафедры эндокринологии были обследованы 33 пациента с СД 1-го типа. В основную группу были включены 17 пациентов с большой (от 15 до 31 года) длительностью СД 1-го типа (медиана длительности заболевания — 24,47 ± 1,75 года) в возрасте от 40 до 50 лет (медиана среднего возраста — 43,85 ± 2,69 года). В числе обследованных было 10 женщин и 7 мужчин. Группу сравнения составили 16 больных (9 женщин и 7 мужчин), страдающих СД 1-го типа, в возрасте от 20 до 35 лет (медиана среднего возраста — 28,81 ± 3,26 года), длительность заболевания — от 5 до 12 лет (медиана длительности за-

_¡ЕI

болевания — 8,44 ± 2,58 года). Больные обеих групп находились на базисно-болюсной инсулинотера-пии. В качестве базального инсулина 22 пациента (66,7 %) принимали НПХ-инсулины, 11 (33,3 %) больных — инсулиновые аналоги (гларгин, дете-мир), человеческие инсулины короткого действия принимали 24 (72,7 %) пациента, ультракороткие аналоги человеческого инсулина использовали 9 (27,3 %) больных.

Всем больным проводилось физикальное обследование, включающее определение антропометрических показателей — рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), для уточнения типа распределения жировой ткани рассчитывалось отношение окружности талии к росту (ОТ/рост), измерялось систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД). Также пациентам проводилось измерение гликированного гемоглобина (HbA1с), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ).

Результаты исследования

Результаты исследования антропометрических показателей, измерения артериального давления, уровня HbA1с, данные липидограмм у обследованных больных представлены в табл. 1.

Согласно полученным данным, большинство пациентов основной группы — 10 (58,8 %) имели избыточную массу тела (ИМТ 27,84 ± 0,32 кг/м2), у 7 больных (41,2 %) выявлено ожирение I степени (ИМТ 31,62 ± 0,47 кг/м2). У всех пациентов группы сравнения ИМТ соответствовал норме (22,31 ± 0,42 кг/м2) и был достоверно ниже (р = 0,0001) аналогичного показателя основной группы.

Показатель ОТ/рост у пациентов основной группы превышал норму (0,56 ± 0,02) и был достоверно выше (р = 0,0001) аналогичного показателя у больных группы сравнения (0,44 ± 0,01). Повышение индекса ОТ/рост у больных с длительным стажем заболевания свидетельствует об увеличении объема

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Признаки Основная группа, п = 17 Группа сравнения, п = 16 р

ИМТ, кг/м2 30,54 ± 0,61 22,31 ± 0,42 0,0001

Отношение ОТ/рост 0,56 ± 0,02 0,44 ± 0,01 0,0001

Потребность в инсулине, ЕД/кг 1,04 ± 0,03 0,62 ± 0,02 0,0001

САД, мм рт.ст. 146,25 ± 2,44 112,14 ± 2,33 0,0001

ДАД, мм рт.ст. 92,81 ± 1,77 67,86 ± 1,40 0,0001

HbA1с, % 8,60 ± 0,57 8,10 ± 0,54 0,529

ОХС, ммоль/л 5,63 ± 0,28 4,65 ± 0,19 0,007

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,21 ± 0,23 2,56 ± 0,18 0,033

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,53 ± 0,10 1,67 ± 0,11 0,354

ТГ, ммоль/л 1,22 ± 0,17 0,93 ± 0,13 0,185

Примечание: р < 0,05 — статистически достоверные расхождения между показателями в исследуемых группах.

IFI

Оригiнальнi дослiдження /Original Researches/

висцеральной жировой ткани и высоком риске кар-диоваскулярных событий.

Анализ потребности пациентов в инсулине показал, что в основной группе больных потребность в инсулине превышала рекомендуемые значения и была достоверно выше, чем в контрольной группе (соответственно 1,04 ± 0,03 и 0,62 ± 0,02 ЕД/кг, р = 0,0001). Была выявлена прямая корреляционная связь между дозой инсулина и величиной ИМТ у больных основной группы (г = 0,87, р = 0,07). Увеличение дозы инсулина способствует повышению массы тела больного, что, в свою очередь, усиливает процессы инсулинорезистентности и требует увеличения дозы инсулина, формируя порочный круг.

Отягощенный анамнез по СД 2-го типа был выявлен у 6 больных (35 %) основной группы, что позволяет предположить реализацию генетических факторов ИР у данных больных.

У 10 пациентов основной группы (58,8 %) наблюдалась АГ, 2 (11,8 %) обследованных перенесли инфаркт миокарда, 1 пациент (5,9 %) — инсульт. Только 3 (17,6 %) больных, имеющих АГ, достигли целевых показателей АД — 140/90 мм рт.ст., средняя величина САД в группе составила 146,25 ± 2,44 мм рт.ст., ДАД — 92,81 ± 1,77 мм рт.ст., в то время как все пациенты группы сравнения имели нормальные показатели артериального давления (САД — 112,14 ± 2,33 мм рт.ст., ДАД — 67,86 ± 1,4 мм рт.ст.). Развитие АГ у 50 % больных основной группы было обусловлено диабетической нефропатией. У второй половины больных (не имеющих альбуминурии) ИР, возможно, играет патогенетическую роль как фактор, связанный с нарушением нейрогормональной регуляции системного АД [2]. Сочетание СД 1-го типа и АГ увеличивает риски макрососудистых и микрососудистых осложнений диабета.

Уровень НЬА1с у больных основной группы был недостоверно выше аналогичного показателя в группе сравнения (соответственно 8,6 ± 0,57 и 8,1 ± 0,54 %, р = 0,529).

Нарушения липидного обмена были выявлены у 12 (70,6 %) обследованных больных основной группы. Анализ липидограмм показал, что у большинства пациентов — 10 (83,3 %) выявлена дислипидемия 11а типа, которая характеризуется повышением уровня ОХС, ХС ЛПНП. У 2 (16,7 %) обследованных диагностирована дислипидемия 11б типа, проявляющаяся увеличением ОХС, ХС ЛПНП, ТГ. Следует отметить, что у данных пациентов отмечался высокий уровень НЬА1с — 9,5—10,7 %. Только одна больная из группы сравнения имела дислипидемию 11а типа. Выявлено достоверное увеличение концентрации ОХС в сравнении с величиной данного показателя у обследованных пациентов группы сравнения (соответственно 5,63 ± 0,28 и 4,65 ± 0,19 ммоль/л, р = 0,007), а также ХС ЛПНП (соответственно 3,21 ± 0,23 и 2,56 ± 0,18 ммоль/л, р = 0,033). Уровень ХС ЛПВП у пациентов основной группы соответствовал норме (1,53 ± 0,10 ммоль/л) и достоверно не отличался (р = 0,354) от величины ХС ЛПВП в группе сравне-

ния (1,67 ± 0,11 ммоль/л). Средняя концентрация ТГ у больных основной группы (1,22 ± 0,17 ммоль/л) и группы сравнения (0,93 ± 0,13 ммоль/л) также достоверно не отличалась (р = 0,185).

Обсуждение результатов

Путем анализа развития дислипидемии у пациентов основной группы выявлена прямая корреляционная связь между длительностью СД и уровнем ОХС (г = 0,56, р = 0,0012), а также ХС ЛПНП (г = 0,47, р = 0,01). Также выявлена прямая зависимость между количеством единиц инсулина, приходящихся на 1 кг массы тела больного, и уровнем ОХС (г = 0,48, р = 0,02), свидетельствующая о том, что повышение доз инсулина должно быть обоснованным. В обратном случае данная тактика будет способствовать развитию нарушений липидного обмена.

Учитывая наличие у больных основной группы признаков ИР, а именно — избыточной массы тела и ожирения I степени, распределение жировых масс по висцеральному типу, ассоциированных с АГ, нарушениями липидного обмена, декомпенсации углеводного обмена на фоне приема высоких доз инсулина, в схему лечения был включен метформин в суточной дозе 1000—2000 мг. Длительность приема метформина составила 6 месяцев.

Коррекция ИР у больных СД 1-го типа требует пересмотра диеты, коррекции доз инсулина и повышения физической активности. Всем больным было рекомендовано рациональное питание с исключением легкоусвояемых углеводов и соблюдением регулярного режима приема пищи, ограничением насыщенных жиров. Также определялась потребность в инсулине короткого действия на завтрак, обед и ужин с учетом индивидуальной чувствительности к инсулину. Пациентам были рекомендованы дозированные физические нагрузки с учетом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения веса, повышения чувствительности периферических тканей к инсулину.

Согласно полученным данным, прием метфор-мина в основной группе позволил сократить суточную дозу инсулина в среднем на 0,12 ± 0,01 ЕД/кг, при этом масса тела пациентов уменьшилась в среднем на 5,46 ± 0,70 кг (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика показателя массы тела (кг) основной группы больных СД 1-го типа на фоне лечения метформином

Примечания: *—различия достоверны в сравнении с исходным показателем.

Орипнальш дослiдження /Original Researches/

iEI

Рисунок 2. Динамика показателя гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом 1-го типа в основной группе на фоне лечения метформином

Снижение массы тела сопровождалось уменьшением уровня АД, при этом САД в среднем уменьшилось на 4,95 ± 0,48 мм рт.ст., ДАД — на 4,23 ± 0,27 мм рт.ст. (рис. 2).

Уровень НЬА1с за 6 месяцев комбинированной терапии снизился на 0,55 % и составил в среднем 8,05 ± 0,24 %. Значительной динамики показателей липидного спектра на фоне терапии метформином не выявлено.

Выводы

При лечении пациентов с длительным стажем сахарного диабета 1-го типа и особенно достигших возраста старше 40 лет следует учитывать формирование признаков инсулинорезистентности, таких как избыточный вес, артериальная гипертензия, дислипидемия, а также оценивать риски кардиова-скулярных событий.

Проведение длительной интенсифицированной инсулинотерапии у части больных СД 1-го типа, имеющих генетическую склонность к формированию инсулинорезистентности, сопровождается прибавкой массы тела, которая может быть спровоцирована неадекватной инсулинотерапией.

У данной категории больных целесообразно временное использование метформина в комбинации с инсулинотерапией с целью коррекции инсулино-резистентости, уменьшения кардиоваскулярного риска.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Zak KP, Popova VV. Prediction of development of type 1 diabetes mellitus and diagnostic of its asymptotic phase by means of autoantibodies to the Langerhans islands of pancreas in man long before an origin of his disease. Mezhdunarodnyi Endokri-nologicheskii Zhurnal. 2016;7(79):11-21. doi: 10.22141/22240721.7.79.2016.86414 (Russian).

2. Mokriy VY, Ziablitsev SV, Kryshtal' MV. Features of forming of oxidative stress in patients with type 2 diabetes mel-litus depending on duration of disease and sex. Mezhdunarod-nyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2016;5(77):67-71. doi: 10.22141/2224-0721.5.77.2016.78757 (Ukrainian).

3. Pan'kiv VI. Insulin resistance as key physiopathology mechanism of development of metabolic syndrome. Practical An-giology. 2012;5-6(54-55):44-48 (Ukrainian).

4. Cleland SJ, Fisher BM, Colhoun HM. Insulin resistance in type 1 diabetes: what is 'double diabetes'and what are the risks? Diabetologia. 2013;56(7):1462-1470. doi: 10.1007/s00125-013-2904-2.

5. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1-16. doi: 10.2337/dc12-0413.

6. Orchard TJ, Olson JC, Erbey JR, Williams K. Insulin resistance-related factors, but not glycemia, predict coronary artery disease in type 1 diabetes: 10-years follow-up data from the Pittsburg Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes Care. 2003;26(5):1374-1379.

7. Laakso M, Kuusisto J. Insulin resistance and hyperglycae-mia in cardiovascular disease development. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(5):293-302. doi: 10.1038/nrendo.2014.29.

8. Reaven GM. Relationships among insulin resistance, type 2 diabetes, essential hypertension, and cardiovascular disease: similarities and differences. J Clin Hypertens. 2011;13(4):238-243.

9. Vella S, Buetow L, Royle P. The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia. 2010;53:809-820. doi: 10.1007/s00125-009-1636-9.

Получено 17.01.2017 ■

Перцева Н.О., Марцинк £.М., Чурснова Т.В.

ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ УкраНи», м. Днпро, Украна

Прояви шсулЫорезистентносп у паценлв, як тривалий час страждають bía цукрового дiабету 1-го типу, шляхи п корекцп

Резюме. Мета до^дження — оцшка шсулшорезис-тентносп (1Р), а також можливосп и корекци у паць енпв iз тривалим стажем цукрового дiабету (ЦД) 1-го типу. Матерiалu i методы. Обстежено 33 пащенти з ЦД 1-го типу. В основну групу було включено 17 пащенпв з великою (вщ 15 до 31 року) тривалютю ЦД 1-го типу вшом вщ 40 до 50 рошв. Групу порiвняння склали 16 хво-рих (9 жшок i 7 чоловМв) з ЦД 1-го типу вшом вщ 20 до 35 рошв при тривалост ЦД вщ 5 до 12 рошв. Хворi обох груп перебували на базисно-болюснш шсулшоте-

рапп. Результаты. Аналiз потреби пащенпв в шсулш показав, що в основнш грут хворих потреба в шсулш перевищувала рекомендован значення i була вiрогiдно вищою, шж в контрольнш груш (вщповщно 1,04 ± 0,03 i 0,62 ± 0,02 ОД/кг, р = 0,0001). Було виявлено прямий ко-реляцшний зв'язок мiж дозою шсулшу i величиною 1МТ у хворих основно! групи (г = 0,87, р = 0,07). Збшьшення дози шсулшу сприяе пщвищенню маси тша хворих, що, у свою чергу, посилюе процеси 1Р i потребуе збшьшення дози шсулшу, формуючи хибне коло. Висновки. Серед

iEI

OpurmoAbHi AOCAÎA^eHHA /Original Researches/

причин формування iнсулiнорезистентностi у ще'1 ка-тегорИ хворих можна видшити неадекватну шсулшоте-рапiю з використанням високих доз iнсулiну, наявнiсть генетично'1 схильностi до формування шсулшорезис-тентность Застосування метформiну в комбiнацiï з шсу-

лiнотерапieю i модифiкацieю способу життя справляло позитивний вплив на показники вуглеводного обмшу i масу тша пацieнтiв.

Ключовi слова: цукровий дабет 1-го типу; шсулшорезис-тентшсть; ожирiння; артерiальна гiпертензiя; метформiн

N.O. Pertseva, I.N. Martsynik, T.V. Chursinova

State Institution «Dnipropetrovsk medical academy of Health ministry of Ukraine», Dnipro, Ukraine

Features of insulin resistance in patients with long history of type 1 diabetes mellitus, methods of Its correction

Abstract. Background. A research aim is an estimation of insulin resistance (IR), and also possibilities of its correction in patients with long-term experience of type 1 diabetes mellitus (DM). Materials and methods. 33 patients with type 1 DM were under observation. The study group included 17 patients aged 40 to 50 years with long-term (15—31 years) duration of type 1 DM. The comparison group included 16 patients (9 women and 7 men) aged 20 to 35 years with type 1 DM and DM duration from 5 to 12 years. Patients of both groups received basal bolus insulin therapy. Results. The analysis of insulin necessity in patients showed that in the study group of patients, the need for insulin exceeded the recommended values and was significantly higher than in control group (accordingly 1.04 ± 0.03 U/kg and 0.62 ± 0.02 U/kg, p = 0.0001). Direct

cross-correlation connection was educed between the dose of insulin and the value of body mass index in patients of the study group (r = 0.87, p = 0.07). The increase of insulin dose contributes to the increase of body weight that, in turn, enhances the processes of IR and requires the increase of insulin dose, forming circulus vicious. Conclusions. Among the causes for the formation of insulin resistance in these patients, there can be identified the use of unreasonably high doses of insulin, a genetic predisposition to the development of insulin resistance. The administration of metformin in combination with insulin therapy and lifestyle modifications had a positive effect on the parameters of carbohydrate metabolism and weight of patients. Keywords: type 1 diabetes mellitus; insulin resistance; obesity; arterial hypertension; metformin