CC BY
13
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 531.37
РУБЛЬОВ Б.В.1, ШКУЛ1ПА О.В.1, ПРОЛАНЧУКМ.Г.2, ШЕЙМАН Б.С.3 1Ки!вський нацюнальний ун/верситет¡м. Т.Г. Шевченка
2ЛУ «Науковий центр превентивно! токсикологи, харчово! та хмчно! безпеки ¡мен/ академка Л.1. Медведя МОЗ Укра!ни»
3Нацональна дитяча спец/алзована лкарня «ОХМАТЛИТ» МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ПРОЯВИ ЕНДОТОКСЕМИ ТА МАТЕМАТИЧНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ПРОЦЕСУ РОЗтЗНАВАННЯ ЕТЮПАТОГЕНЕТИЧНОГО ЧИННИКА
ЗАХВОРЮВАННЯ
Резюме. У робоmi продемонстрована побудова математично'! моделi для розтзнавання етопатогене-тичних чиннишв ендотоксеми в nацieнтiв 1зрiзними захворюваннями. Запропоновано математичну модель на основiметодiвматематично!статистики. Проведена оцтка щодо можливостi !! застосування для розтзнавання етюпатогенетичних чиннишв ендотоксемП та вказаш iснуючi недолжи. Ключовi слова: хвороби, ендотоксем1я, етопатогенез, дiагностика, математична модель, дискримi-нантний аналЬз.
Вступ
Вщомо, що переб^ бшьшосп з вщомих на сучас-ному етат захворювань супроводжуеться розвит-ком ендотоксеми (накопичення у кров'яному русл1 автоагресивних речовин ендо- або екзогенного по-ходження, характерною ознакою яких е наявнють в них пошкоджуючо! активносп щодо бiологiчних м1-шеней оргашзму). Токсем1я обумовлюе формування процесу токсикозу, клтчною манiфестацiею якого е штоксикацшний синдром. Про негативний вплив токсикозу на переб^ та результат захворювання в медичнiй лiтературi iснуе багато повщомлень. Вщо-мо, що токсикоз супроводжуе перебiг бшьше нж 95 % з уск вщомих дотепер захворювань та е провщ-ною патогенетичною ланкою. Саме тому лжувальш заходи, що скерованi на протидго пошкоджуючiй активностi токсинiв, увiйшли в рiзнi лiкувальнi про-токоли багатьох хвороб та отримали назву «заходи детоксикащйно! терапп», а розробка нових ефектив-них технологiй детоксикацп (знешкодження токси-нiв) е актуальним завданням сучасно1 медицини в цiлому та клш1чно1 токсикологГi зокрема.
Досягнення науки за останне десятирiччя в галузi токсикогеномiки, токсикопротеомiки та токсикоме-табоном^ дозволяють розглянути алгоритм формування й реалiзацli токсикозу як послщовне ви-никнення ряду взаемозалежних процеав — вщ етапу проникнення етюлопчного чинника (безпосередня причина захворювання) в оргашзм людини, екс-пресп гешв (токсикогеномiка) з наступним синтезом та накопиченням бiологiчно активних речовин у кров'яному русл1 (транскриптомiка), змш у бшках кровi з утворенням токсичних протеомiв (токсинiв)
i до пошкодження бюлопчно! мiшенi органiзму, по-рушення функцiонального стану органу або системи у виглядi метаболiчних змш (токсикометабономжа).
Широкому медичному загалу добре вiдомi етю-логiчнi чинники, що юнують в оточуючому людину середовищi та за певних умов можуть виступати в ролi збудник1в рiзних захворювань. Серед них бак-тери, в1руси, паразити, х1м1чн1 речовини тощо. Саме вони е причиною виникнення змш у генах людини, що надал! реал!зуеться у вигляд1 захворювання (пошкодження оргашв та систем) 1з накопиченням у кров'яному русл1 токсичних протеомiв (токсин1в) та метаболтв 1з виникненням токсикозу [1].
Ми зробили ппотетичне припущення про те, що юнування взаемозв'язк1в м1ж етюлопчним чинни-ком захворювання, експреаею гешв, токсичними протеомами кров1 (токсинами) та метаболiчними змiнами в ушкоджених органах та системах повинно вщдзеркалюватися на характеристиках ендо-токсин1в, зокрема на 1х пошкоджуюч1й активностi, розмiрах часток i молекул, м1сцях 1х переважного накопичення в кров'яному русл1 (альбумiнах, гло-булiнах, кл1тинних мембранах або у вшьнш цирку-ляцп). Виходячи з зазначеного вище, ми припустили, що характеристики токсишв повинш мати специфiчнi в1дм1нност1, притаманш для кожного з етiологiчних чинниюв, що викликав 1х утворення. А визначення специфiчних властивостей токсичних
© Рубльов Б.В., Шкулiпа О.В., Проданчук М.Г.,
Шейман Б.С., 2014 © «Медицина невщкладних сташв», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Оригинальные исследования / Original Researches ^w
протеомiв повинно привести до пщвищення ефек-тивностi заходiв дiагностики з верифiкацГi етюло-гiчного чинника захворювання, оперативного при-значення етютропно! терапп, що неминуче вплине на ефектившсть лiкування пацieнта в цшому. Саме визначенню специфiчних вiдмiнностей у параметрах ендотоксемп, що виникае в хворих, та ЗСх зна-чущостi у встановленнi етюпатогенетично! причини захворювання й була присвячена наукова робота.
Метою науково1 роботи е вивчення функцш про-гнозування шляхом побудови математично! моделi на основi оцшки дискримшант для визначення етю-патогенетичного чинника токсемп в пащентш iз рiз-ними захворюваннями.
Матер1али та методи досл1дження
Для побудови математично! моделi були вико-ристaнi токсикометричнi характеристики ендотоксемп, що супроводжувала перебп рiзних захворю-вань у 548 пащенпв. З них у 500 випадках (основна група) за допомогою трaдицiйних загальновизнаних методiв дослiдження були встановлеш етюпатогене-тичнi чинники ендотоксемп, що супроводжуе ано-мaлГi печшки (34), аномалп нирок (30), aвтоiмуннi/ aвтоaлергiчнi реакцп (158), гнiйно-септичнi захворювання (114), вiруснi та паразитарш захворювання (85), деструкцп тканин рiзного походження (19),
локальнi гшерпластичш процеси в тканинах (ново-утворення) (14), системнi запальнi реакцп — SIRS (23), гострГ отруення екзогенного походження (23). Контрольну групу становили 48 пацiентiв, у яких не було встановлено етюпатогенетичш чинники ви-никнення хвороби та ендотоксикозу.
Суттю задачi побудови математично! моделi було визначити для заданих параметрiв токсемГ! у хворого х = (x,, .., x) етюпатогенетичний фактор, що е безпосередньою причиною виникнення хвороби в пащента. У ро6отГ були використаш позначення: g — кГльюсть класiв етiопатогенетичних чинникГв; p — число дискримшантних змГнних; nk — кГльюсть спостережень в k-й етюлогп; n — загальна кГлькГсть спостережень; xkkm — величина змшно! i для m-го спостереження в k-й етюлогп; xk — середня величина змшно! i в k-й етюлогп.
Опис математичноТ модел1
Модель складаеться з незалежних пiдбiблiотек, що враховують шдивщуальш (характернi для кожного етюпатогенетичного чинника ендотоксемп) особливосп таких параметрiв токсемГ! (рис. 1).
1дея побудови математично! моделi дослщжен-ня полягае в тому, що на кожному рГвш ii структури попарно порiвнювали однотипнГ параметри токсе-мГ! рГзного етiопатогенетичного походження та зна-
Етюлопя
Плазма комп. Плазма декомп.
Глобулши комп. Глобулши декомп.
-* ' .............. г<-- -->1 Альбумши комп. Альбумши декомп.
Вiльно циркулюючi комп.
Втьно циркулюючi декомп.
Рисунок 1. Структура б'бл'ютеки та математичноI модел! дослдження Примтки: елопатогенетичний чинник («Елолопя»); пошкоджуючий потеншал ендотоксинiв, що накопичувалися в цЛьнй плазм'1, i реакцп, як демонстрували антитоксичн': адапташйн'! системи цтьноТ плазми щодо цих ендо-токсинiв (компенсашя — «Плазма комп.», декомпенсашя — «Плазма декомп.»); пошкоджуючий потеншал ен-дотоксинiв, що накопичувалися на глобулнових блках плазми кровi, i реакцИ, як демонстрували антитоксичн': адапташйн'! системи глобулнових б'лк'в щодо цих ендотоксинiв (компенсашя — «Глобулни комп.», декомпенсашя — «Глобулни декомп.»); пошкоджуючий потеншал ендотоксинiв, що накопичувалися на альбумнових бл-ках плазми кровi, i реакцп, як демонстрували антитоксичн': адапташйн'! системи альбумнових б'лк'в щодо цих ендотоксинiв (компенсашя — «Альбумни комп.», декомпенсашя — «Альбумнидекомп.»); токсиннесуча фракшя плазми кровi, уякй вдбувалося переважне накопичення ендотоксинiв в кров'яномуруслi(«Фракия альбум'1н'1в», «Фракшя глобул'1н'1в», «Фракшя вльно циркулююча»); пошкоджуючi потеншали (цитолтична та автоiмунна актив-нсть) ендотоксинiв («Ендотоксини (С)») з р'зними токсикометричними характеристиками, що були синтезованi елопатогенетичними чинниками (розмiри часток/молекул 10-200 нм, > 200 нм, < 10 нм); пошкоджуючi потеншали (цитолтична та автоiмунна активн':сть) ендотоксинiв («Ендотоксини (Р)») iз р'зними токсикометричними характеристиками, що безпосередньо реалiзували ушкодження болотноI мiшенi в органiзмi (розмiри часток/ молекул 10-200 нм, > 200 нм, < 10 нм).
■
ходили дискримшантш функщ!, за допомогою яких саме й роздшяють етюпатогенетичш чинники [2].
Для визначення невщомого етiопатогенетичного чинника токсемп g значення х = (х,, ..., х) шдстав-ляеться у визначення дискримшантно! функщ!. Ко-жен параметр ендотоксемп у хворого з невщомим етiопатогенетичним чинником у процес порiвнян-ня з таким у бiблiотеках iз вщомими етюпатогене-тичними чинниками ендотоксемп! буде вщнесено до бiблiотеки, значення дискримшантно! функщ! в яко! виявляеться найбшьшим. Отриманому параметру ендотоксемп! присвоюеться 1 бал. Шсля про-ходження вах бiблiотек за найбшьшою кiлькiстю балiв (сума балiв уск параметрiв токсемп у хворого, що були визначеш в бiблiотеках) буде встановлено вiрогiдний етiопатогенетичний чинник ендотоксемп (захворювання) у хворого.
Алгоритм розшзнавання етюпатогенетичного чинника токсемп за допомогою дискримшантного анал1зу
На першому етапi дослщження проводили ко-реляцiйний аналiз для визначення тих параметрiв токсемп з Rn, n = 29, що роблять найбшьший вне-сок у роздшення тих чи iнших етюпатогенетичних чинникiв. Далi здiйснювали перевiрку нормальнос-тi розподшу даних за допомогою критерш Колмогорова [3]. Шсля отримання результатiв нормальностi розподiлу даних нами було використано метод дискримшантного аналiзу [4, 5].
Основною метою дискримшантного аналiзу е зна-ходження тако! лшшно! комбiнацГl змшних (дискри-мiнантних змiнних), яка б оптимально роздшила етю-патогенетичнi чинники токсемш, що дослщжуються.
Лiнiйна функцш dkm = ßo + + . + ßpxpm де m = 1,..., n; k = 1,..., g, називаеться канонiчною дис-кримiнантною функщею з невiдомими коефвден-тами ß. (де xpkm — значення дискримшантно! змшно! для X. m-го об'екта в груш k).
З геометрично! точки зору дискримiнантнi функщ! визначають гiперповерхню в p-вимiрному просторi. У випадку p = 2 гшерповерхня фактично являе собою пряму.
Коефiцiенти ß. першо! каношчно! дискримшантно! функщ! вибираються таким чином, щоб центро-1ди рiзних груп якомога бшьше вiдрiзнялись один вщ одного. Коефiцiенти друго! функщ! вибираються аналогiчно, але з додатковою умовою, щоб значення друго! функщ! були некорельоваш iз значенням першо!. Аналогiчним чином визначаються й iншi функщ!. Зазначене вище обумовлюе те, що будь-яка каношчна дискримшантна функц1я dg мае нульову м1жгрупову кореляцiю з d1, .., dg_ 1. Якщо кшьюсть етiопатогенетичних чинникiв (класiв) дорiвнюе g, то число канонiчних дискримiнантних функщ! буде g — 1. Проте використання каношчно! дискримшантно! функщ! через складносп у проведеннi обчислень не завжди е зручним. Саме тому ми в подальшому використали просп класифiкуючi функци. Функщ!, що визначаються сшввщношенням (1), називають-
ся простими класифжуючими функцiями, тому що вони припускають рiвнiсть коварiацiйних матриць i не потребують iнших властивостей.
d., = b,n + b, x.. + ... + b, x. + In
ik kQ kr 1 kp ip I
qk>
(1)
де к = 1, .., я; Ьк = (Ьк1, ..., Ькр) i Ьк0 — коефщенти к-1 класиф^ючо! функци г-го об'екта;
Ьк = хкЕ,
де Е — коварiацiйна матриця, хк = хк1.., хкр; к = 1,.., я;
Ьк0 = -2ХкЕ-1хк; к = 1, .., я.
Коефщенти dk. в даному випадку штерпретують-ся як параметри, що характеризують нахил ппер-площини з координатними осями, а Ьк0 називаеться порогом i вiдповiдае вщсташ в1д гiперплощини до початку координат.
При використанш простих класифiкуючих функцш х. = (хп, .., х.) буде належати до етюпатогенетичного класу, у якого значення d виявиться большим.
Важливим етапом дискримшантного аналiзу е встановлення зм1нних, що входять у дискримшант-ну функщю. У нашому дослiдженнi ми використо-вували метод покрокового дискримiнантного аналь зу, у якому зм1нн1 вводяться посл1довно, виходячи 1з 1х здатносп розд1ляти дискримiнантнi етюпатогене-тичн1 класи. Тобто при покроковому аналiзi з вклю-ченням зм1нних на кожному крощ переглядаються вс1 зм1нн1 й встановлюеться одна з них, що робить найбшьший внесок у роздшення етюпатогенетичних клаав. Ця змшна включаеться в модель i переходить на наступний крок.
Реал1зац1я математичноТ модел1 у процеа розшзнавання етюпатогенетичного чинника токсемп
Реaлiзaцiя починаеться з проведення кореля-цшного aнaлiзу та перевiрки на нормальнють, п1сля якого залишаються х.к = (х.1к,.., х.кк), де — нормально розподшеш та корельоваш параметри (фактори). п1сля цього проводиться попарне пор1вняння двох етюпатогенетичних клаав токсемП: та я , I = 1,..., 9; /= 1, 9.
Наводимо приклад знаходження дискримшант-них функцш 1з рiвнем знaчущостi р = 0,05 та визначення приналежносп етюпатогенетичного чинника токсеми до класу «Аномалп нирок» або «АномалП печшки».
Перший крок — визначення дискримшантних функц1й (табл. 1).
п1сля визначення дискримшантних функцш проводимо побудову дискримшантних розподшь-чих функцш таким чином:
1 = Ьк0 + Ьх + . + = -71,52 + 0,90 ■ хи + + 0,32 ■ х, + 0,08 ■ х., + 0,04 ■ х, + 0,15 ■ х, +
' 12 ' 13 ' 13 ' 15
+ 0,39 ■ х16 + 0,17 ■ х(7 + 0,85 ■ хи + 0,12 ■ х19;
й.2 = -61,92 + 0,66 ■ хп + 0,07- х21 + 0,29 ■ х.3 -- 0,1-4 ■ хм + 0,04 ■ х.^ + 0,57 ■ х6+ 0,2с1 ■ х;/ + 1,85 ■ х№ + + 0,26 ■ х.9.
Другий крок — встановлеш дискримiнантнi функци використовуемо для визначення приналеж-ностi токсеми у хворого (що дослiджуеться) до одного з етюпатогенетичних клаав.
Наводимо приклад (табл. 2).
Вщповщно до отриманих даних вираховуемо значення дискримiнантних функцiй:
¿1 = ъю + V« + - + = 36,769246;
¿2 = К + Ь2х,1 + • + Ь2РХф = 44,26615.
Здшснення першого та другого крокiв доедает дозволяе встановити вiрогiдний етюпатоге-нетичний чинник токсеми у хворого — «Аномали нирок».
Третш крок — здшснення перевiрки встановле-них дискримшантних функцiй, для чого ми вико-ристали класифiкацiйну матрицю. Тобто застосува-
ли дискримiнантнi функци до тих даних, за якими вони були побудоваш (табл. 3).
Четвертий крок — проводиться попарне порiв-няння параметрiв токсеми при рiзних етюпатогене-тичних чинниках залежно вщ !х властивостей, тобто подш на пiдбiблiотеки (рис. 2).
На пiдставi отриманих результатiв аналiзу в кожному конкретному випадку параметри ендотоксеми у хворого буде вiднесено до одного з двох етюпатогенетичних чинниюв й виникнення.
П'ятий крок — формування резюме. Етюпато-генетична причина токсеми, що за сво!ми параметрами в сумi набирае максимальну кшьюсть балiв за вама етапами (пiдбiблiотекам) дослщження, встановлюеться як провщна; наступна за нею — як фонова. За отриманими результатами дослщження призначаеться вщповщна етiотропна терап1я.
Висновки
Отриманi нами результати дослщження дозво-ляють стверджувати, що використання дискримь нантних функцiй у математичних моделях дозволяе
Таблиця 1. Дискрим'шантш функци з рвнем значущост p = 0,05 в етюпатогенетичних класах
«Аномали нирок» та «Аномали печ1нки»
Дискримшантш змшш Аномали печшки Аномали нирок
АРОЛ-Г 0,9031 0,6573
АРОЛ-П 0,3204 0,0668
АРОЛ-С (10-200) 0,0840 0,2881
АРОЛ-А 0,0390 -0,1426
КрГл 0,1521 0,0369
ЦАЛ-Г 0,3984 0,5714
АРОЛ-А (< 10) 0,1748 0,2885
НСТ-Г шд. 0,8516 1,8490
ЦАЛ-А (10-200) 0,1215 0,2555
Стала -71,5163 -61,9172
Примтки: тут i в табл. 2: АРОЛ-Г — авто'мунна активнiсть глобул'1ново1 токсиннесучо1 фракци плазми кровi; АРОЛ-П — автоiмунна активнсть плазми в цлому; АРОЛ-С (10-200) — автоiмунна активнсть вльно циркулюю-чих токсинiв iз розмiром часток 10-200 нм; АРОЛ-А — автоiмунна активн':сть альбумново1 токсиннесучо1 фракци плазми кровi; КрГл — рiвнi кролабльних глобул'н'в; ЦАЛ-Г — цитолтична активн':сть глобул'1н'1в; АРОЛ-А (< 10) — автоiмунна активн':сть альбумн-асоцйованих токсинiв iз розмiром молекул < 10 нм; НСТ-Гiнд. — рiвнi iндукова-ного НСТ-тесту гранулоцит'!в; ЦАЛ-А (10-200) — цитолтична активн'ють альбумн-асоцйованих токсинiв iз роз-мiром часток 10-200 нм.
Таблиця 2. Класифкаця параметр 'в токсеми у хворого з ет'юпатогенетичним чинником токсеми
«Аномали нирок»
о
о
о.
<
47
О
IL <
49
<
О
IL <
37
<
О
IL <
56
<f
Ei О
IL <
20
<
55,4
о о
N
<
30,4
£ а
50
7
Таблиця 3. Класиф НкацШна матриця
Етюпатогенетичний чинниктоксеми Процент корекци Аномали печшки Аномали нирок
р = 0,53125 p = 0,46875
Аномали печшки 100,0000 34 0
Аномали нирок 93,3333 2 28
Усього 96,8750 36 28
Рисунок 2. Структура пщбiблютек та математично/ модел! досл1дження
здшснювати процес розтзнавання в1ропдних етю-патогенетичних чинниюв ендотоксемп у хворих. Проте недолжом тако! моделi розпiзнавання е те, що на кожному крощ ми визначаемо в хворого той чи шший чинник, тобто якщо в хворого етюпатоге-нетичний чинник яа, а проводиться пор1вняння та Я, то хворий буде вщнесений до одше! з двох груп.
Нaдaлi ми плануемо провести дослщження мо-делi з роздiлення етюпатогенетичних чинник1в за так званою методикою неприйняття рiшень та роз-глянути можливють побудови моделi без подшу на пiдбiблiотеки через склaднiсть обчислень та гро-м1здкост1 системи.
Окремо сл1д зауважити, що застосування математично! моделi для розпiзнaвaння етюлопчних чинник1в захворювання в цшому та ендотоксемп зокрема е принципово новим тдходом у дiaгнос-тиц1, який скеровано на оптимiзaцiю та прискорен-
Рублев Б.В.1, Шкулипа О.В.1, ПроданчукМ.Г.2, Шерман Б.С.3
1Киевский национальный университет им. Т.Г. Шевченко
2ГУ «Научный центр превентивной токсикологии, пищевой и химической безопасности имени академика Л.И. Медведя МЗ Украины», г. Киев
3Национальная детская специализированная больница «ОТМАТАЕТ» МЗ Украины, г. Киев
ПРОЯВЛЕНИЯ ЭНДОТОКСЕМИИ И МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА РАСПОЗНАВАНИЯ
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ФАКТОРА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Резюме. В работе продемонстрировано построение математической модели для распознавания этиопатогенети-ческих факторов эндотоксемии у пациентов с различными заболеваниями. Предложена математическая модель на основании методов математической статистики. Проведена оценка возможности ее применения для распознавания этиопатогенетических факторов эндотоксемии и указаны существующие недостатки.
Ключевые слова: болезни, эндотоксемия, этиопатоге-нез, диагностика, математическая модель, дискриминант-ный анализ.
ня призначення етютропно! терапи та тдвищення ефективносп лжування в щлому.
Список лператури
1. Проданчук М.Г., Шейман Б.С., Осадча О.1., Волошина Н.О. Cnoci6 вибору методу детоксикацшноГ терапи. Патент УкраГни на вин^ах^д № 74280 G01N33/48, A61B10/00; 15.11.2005, Бюл. № 11, 2005р. — С. 1-24.
2. Проданчук М.Г., Шейман Б.С., Осадча О.1., Волошина Н.О. Споаб дiагностики етiологiчного чинника токсеми. Патент УкраГни на винахiд № 76227 G01N 33/48, A61B10/00; 17.07.2006, Бюл. № 7, 2006р. - С. 1-16.
3. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере. — М.: ИНФРА-М, 1998. — 528 с.
4. Amiya Nayak, Ivan Stojmenovic Handbook of applied algorithm. Solving scientific, engineering and practical problem. — Willey interscience, 2008. — 541p.
5. Barbara G. Tabachnick, Linda S. Fidell. Using multivariate statistics. — 4th ed. — 2006. - 1008p.
Отримано 28.02.14 ■
RublyovB.V.1, Shkulipa O.V.1, ProdanchukM.G.2, Sheyman B.S.3 1Kyiv National University named after T.G. Shevchenko Sate Enterprise «Scientific Center for Preventive Toxicology, Food and Chemical Safety named after Academician L.I. Medved of Ministry of Healthcare of Ukraine» 3 National Children's Specialized Hospital «Mother and Child Healthcare» of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
MANIFESTATIONS OF ENDOTOXEMIA AND MATHEMATICAL MODELING OF THE RECOGNITION OF ETIOPATHOGENETIC DISEASE FACTOR
Summary. This paper shows the construction of mathematical model for recognition of etiopathogenetic endotoxemia factors in patients with various diseases. A mathematical model based on the methods of mathematical statistics is proposed. An assessment of the possibility of its application for recognition of etiopathogenetic endotoxemia factors was carried out and existing deficiencies were indicated.
Key words: diseases, endotoxemia, etiopathogenesis, diagnosis, mathematical model, discriminant analysis.
