CC BY
381
ОБЗОРЫ REVIEWS
DOI: 10.17816/mechnikov201810319-27
I ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТЕОАРТРИТА
К.В. Раймуев1, А.М. Ищенко2, М.Е. Малышев3
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург;
2 ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федеральное медико-биологическое агентство РФ, Санкт-Петербург;
3 ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Санкт-Петербург
Для цитирования: Раймуев К.В., Ищенко А.М., Малышев М.Е. Провоспалительные и противовоспалительные ци-токины в патогенезе остеоартрита // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10. - № 3. - С. 19-27. doi: 10.17816/mechnikov201810319-27
Поступила в редакцию: 06.07.2018
Принята к печати: 17.09.2018
♦ В обзоре литературы обобщены современные представления о роли цитокинов в патогенезе остеоартрита. Дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в тканях сустава вызывает воспаление и повреждение хряща, что приводит к прогрессирующей дегенерации суставов.
♦ Ключевые слова: остеоартрит; цитокины, патогенез.
I PROINFLAMMATORY AND ANTI-INFLAMMATORY CYTOKINES IN THE PATHOGENESIS OF OSTEOARTHRITIS
K.V. Raymuev1, A.M. Ishenko2, M.E. Malyshev3
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia;
2 State Research Institute of Highly Pure Biopreparations, Saint Petersburg, Russia;
3 Saint Petersburg I.I. Dzhanelidze Research Institute of Emergency Medicine, Saint Petersburg, Russia
For citation: Raymuev KV, Ishenko AM, Malyshev ME. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(3):19-27. doi: 10.17816/ mechnikov201810319-27
Received: 06.07.2018 Accepted: 17.09.2018
♦ The review summarizes the current understanding of the role of cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis. The imbalance of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the joint tissues leads to the development of inflammation and cartilage damage, which leads to progressive degeneration of the joints.
♦ Keywords: osteoarthritis, cytokines; pathogenesis.
Остеоартрит (ОА) — хроническое гетерогенное прогрессирующее заболевание суставов, характеризующееся деградацией экстрацеллюляр-ного матрикса хряща, которое сопровождается ремоделированием тканей сустава и проявляется болевым синдромом, развитием краевых остеофитов с нарушением функциональной активности и снижением качества жизни больных [1]. В России ОА поражено до 12 % насе-
ления, причем в последние годы вызванная им нетрудоспособность возросла в 3-5 раз [2]. По данным ВОЗ, в развитых странах количество пациентов с ОА, особенно в старших возрастных группах, постоянно растет. Среди причин инвалидности больных старше 50 лет данное заболевание входит в лидирующую группу [2].
Согласно последним данным участие иммунной системы в развитии и прогрессирова-
19
нии ОА является одним из ключевых элементов патогенеза болезни [3]. Анализ постоянно растущего числа исследований указывает на особую роль сети цитокинов в патогенезе ОА. Во время прогрессирования ОА синтез и действие различных цитокинов могут изменяться в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания [4]. Этот обзор представляет собой анализ современных знаний об имму-норегуляторной роли целого ряда цитокинов в патогенезе ОА.
Провоспалительные цитокины в патогенезе остеоартрита
Ключевую роль в процессе деградации хряща играют провоспалительные цитокины, которые синтезируются и воздействуют на большинство клеток-мишеней, находящихся в суставе, уже на самой ранней стадии воспаления. Среди многих представителей этой группы наибольшее значение в патогенезе ОА играют ТОТ-а, ^-1^, ^-2, Ъ-6, ^-15, П,-17 и П,-18.
Интерлейкин-1 бета (^-ф) считается одним из ключевых цитокинов, участвующих в патогенезе ОА. Он индуцирует воспалительные реакции и катаболический эффект в суставном хряще, субхондральной кости, синовиальной оболочке, связках и других суставных тканях. Это один из 11 представителей семейства ^-1 [5]. Его синтез мононуклеарами, присутствующими в суставе или проникшими туда в течение воспалительной реакции, оказывает значительное влияние на метаболизм хондро-цитов, остеобластов, остеокластов и клеток синовиальной оболочки [6]. Во многих исследованиях показано, что пациенты с ОА имеют повышенный уровень в сыворотке крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и в субхондральной кости [7]. Биологическая активация клеток с помощью опосредована взаимодействием с мембранным рецептором 1-го типа (^-Ш1), который также может связываться другим агонистом ^-1а и, кроме того, рецепторным антагонистом ^-1га. При этом передача активирующего сигнала внутрь клетки происходит только при сборке комплекса — или ^1-а, и акцессорный белок рецептора ^-1АсР. Затем происходит взаимодействие с адаптер-ным белком МуБ88 с последующей активацией связанных с киназ ШАК4 и ШАК1. Это приводит к инициации МАР-киназных каскадов [10] и к активации транскрипционного фактора ОТ-кВ, которая сопровождается экс-
прессией сотен генов, ответственных за продукцию других цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, других медиаторов воспаления и ферментов [11].
При ОА у пациентов усиливается экспрессия рецептора IL-1R1 на поверхности хондроцитов и фибробластоподобных синовиоцитов, а также значительно повышается локальная концентрация IL-1 в [9]. Повышение локального уровня ИЛ-1в смещает в тканях регулирующий баланс в пользу агониста, стимулируя развитие воспаления по механизму, схожему с другими воспалительными заболеваниями суставов.
Эффект IL-ip проявляется в его значительном влиянии на метаболизм клеток и внеклеточного матрикса (ECM) [12]. В ходе болезни первостепенное значение имеет постепенная потеря суставного хряща. Многие исследования подтверждают, что IL-1P блокирует синтез хондроцитами ECM-компонентов, препятствуя синтезу ключевых структурных белков, таких как коллаген типа II и протеогликаны [13]. IL-1P также стимулирует синтез металлопротеи-наз (ММР), преимущественно MMP-1, MMP-3 и MMP-13, способствующих повреждению суставного хряща [14]. Кроме индукции ферментов семейства MMP, IL-1P влияет на продукцию хондроцитами металлопротеиназ ADAMTS, которые ответственны за протеолиз молекул аггрекана [15]. IL- 1в вместе с TNF-a также стимулирует апоптоз хондроцитов [16]. Кроме того, в период обострения болезни IL-1P стимулирует образование активных форм кислорода (ROS), которые непосредственно повреждают суставной хрящ, что происходит на фоне подавления экспрессии и продукции окислительных ферментов [17]. Помимо этих прямых эффектов IL-1P индуцирует продукцию других цитокинов, включая IL-6, IL-8 и фактор, вызывающий лейкемию (LIF), которые обусловливают аддитивные или синергические эффекты в ка-таболическом каскаде. Также IL-1 в активирует ноцицепторы посредством усиления активности внутриклеточной киназы и индуцирует косвенную сенсибилизацию путем увеличения продукции кининов и простаноидов. Эта взаимосвязь указывает на возможность корреляции уровней цитокинов с интенсивностью болевого синдрома и рентгенографическими признаками прогрессирования заболевания у пациентов с ОА.
Фактор некроза опухолей альфа (TNF-a) вместе с IL- 1в считается ключевым воспалительным цитокином, участвующим в патофизиологических процессах, происходящих в тка-
ОБЗОРЫ
нях суставов при ОА. Это один из 19 лигандов в суперсемействе факторов некроза опухоли (TNF) [18]. TNF-a секретируется теми же клетками в суставе, которые синтезируют IL-1ß, и его повышенная концентрация наблюдается при обострении ОА в сыворотке крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и субхондральной кости [7]. Цитокин обладает способностью связываться с двумя изотипами мембранных рецепторов, расположенных на поверхности почти каждой клетки, TNF-R1 и TNF-R2 [19]. Рецептор TNF-R1 связывает растворимую и мембранную форму TNF-a, тогда как TNF-R2 — в основном мембранную форму [19]. TNF-R1 способен активировать два различных сигнальных комплекса: первый участвует в активации путей, конечные продукты которых стимулируют воспалительный ответ, секрецию цитокинов и продуцирование белков, предотвращающих апоптоз, тогда как второй включает сигнальную транс-дукцию, приводящую к гибели клеток [20]. Связь TNF-a с TNF-R1 приводит к активации одного из наиболее важных путей транскрипции — NF-kB [21]. Другой важный сигнальный путь активируется киназой JNK, а также ERK и p38MAPK [20]. Образование комплекса II сопровождается эндоцитозом активированного рецептора, изменением его конформации и активации FADD и прокаспазы 8, что приводит к гибели клеток [22]. В свою очередь, связывание mTNF-a с рецептором TNF-R2 приводит к включению TRAF2, имеющего решающее значение в трансдукции сигнала, а также TRAF3, C-IAP1 и c- IAP2, приводящему к активации JNK-киназы и транскрипционного фактора NF-kB [23]. Было доказано, что полиморфизм в гене TNF-R2 (M196R) может предопределять развитие OA путем увеличения количества ре-цепторных белков на поверхности хондроцитов, что обусловливает нарушение их функций из-за чрезмерной активации mTNF-a [24]. В ряде исследований обнаружен дополнительный ли-ганд, способный связываться как с TNF-R1, так и с TNF-R2, — програнулин (PGRN) [25]. PGRN — это фактор роста, обладающий противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [26]. Было показано, что уровень PGRN значительно повышен у пациентов с ОА. Возможность конкурентного связывания PGRN с TNF-a-рецепторами, а также повышение его концентрации в течение болезни делает его естественным антагонистом TNF, блокирующим сигнальные пути TNF-a/TNF-R1 и TNFa/ TNF-R2. Эффект TNF-a в большинстве случаев
совпадает с действием IL-1ß. Он является результатом активации одной и той же группы внутриклеточных реакций, которые увеличивают воспаление и катаболизм в суставных тканях [11]. TNF-a блокирует синтез хондро-цитами протеогликановых компонентов и коллагена типа II [27]. Активированные хондро-циты продуцируют MMP-1, MMP-3, MMP-13 и ADAMTS-4 [15]. TNF-a также индуцирует апоптоз хондроцитов и вызывает расстройство миграции хондрогенных клеток-предшественников, в результате чего снижается регенера-ционный потенциал хряща [28]. TNF-a стимулирует синтез других цитокинов, например IL-6, IL-8, RANTES и VEGF. [29]. Биологическое действие TNF как воспалительного цитокина зависит от его концентрации в тканях. При высоких концентрациях TNF выступает в роли медиатора повреждения хрящевой и костной ткани и развития системной воспалительной реакции. TNF-a, помимо мощных катаболиче-ских эффектов в патофизиологии ОА, активирует сенсорные нейроны непосредственно через рецепторы TNFR1 и TNFR2 и инициирует каскад воспалительных реакций, стимулируя продукцию IL-1, IL-6 и IL-8. При повышении продукции TNF-a развивается ноцицептивная и невропатическая боль. Анти-TNF-a-лечение антителом TNF позволяет уменьшить симптомы боли и воспаления при ОА на длительное время.
Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой полипотентный цитокин, активирующий иммунную систему и усиливающий воспалительный ответ. Синтез IL-6 в тканях пораженного сустава обычно происходит в ответ на IL-1 ß и TNF-a и в основном осуществляется хондро-цитами, остеобластами, макрофагами и ади-поцитами [30]. Повышение концентрации IL-6 наблюдается как в синовиальной жидкости, так и в сыворотке крови и положительно коррелирует с интенсивностью повреждений при рентгенологических исследованиях [31].
Существует два подтипа рецептора IL-6R, а именно мембранная форма mIL-6R и растворимая sIL-6R [31]. Активность IL-6 реализуется посредством его высокоаффинного связывания с мембранным рецептором, который экспрес-сируется на поверхности В-лимфоцитов и других клеток, последующего формирования комплекса субъединицы gp80 IL-6R с гомодимером трансмембранной молекулы gp 130 и передачи сигнала внутрь клетки. В результате происходит активация STAT3, фосфорилирование MAPK и активация пути PI3 K/AKT [33]. Необходимо
21
отметить, что полиморфизм гена (-174С/С), кодирующий ^-6, может предопределять скорость развития патологических изменений при ОА [34]. Воздействие ^-6 на суставной хрящ приводит к уменьшению продукции коллагена типа II и увеличению синтеза ферментов из группы ММРА [35]. Остеобласты, стимулированные ^-6, в свою очередь, становятся дополнительными источниками ^-1^, ТОТ-а и могут также продуцировать ММР, оказывая деструктивное влияние на расположенный вблизи субхондральной кости хрящ [37], что замыкает круг взаимосвязей между этими тремя про-воспалительными цитокинами. В ряде работ отмечается активация афферентных нейронов при повышении уровня ^-6, что указывает на важную роль ^-6 в распространении боли при ОА [50].
Таким образом, ^-6 считается ключевым цитокином, вызывающим изменения в субхон-дральной кости [36]. Его влияние в значительной степени основано на повышении активности остеокластов и, следовательно, резорбции субхондральной кости. Это обстоятельство делает ^-6 наряду с и ТОТ-а важной терапевтической мишенью при ревматоидном артрите и остеоартрите.
Интерлейкин-15 (^-15) регулирует диф-ференцировку и пролиферацию Т-клеток и NK-клеток [39]. Его повышенная концентрация была обнаружена в синовиальной жидкости больных ОА на ранних стадиях заболевания [40]. Было также показано, что повышенный уровень ^-15 в сыворотке коррелирует как с уровнем болевого синдрома, так и со степенью повреждений при рентгенографии [41]. Также было отмечено, что повышение его выработки может стимулировать секрецию определенных типов металлопротеиназ [40].
Семейство интерлейкинов-17 (^-17) представляет собой группу провоспалительных цитокинов (^-17А^), которые могут взаимодействовать через пять типов рецепторов (IL-17RA-E) [42]. Источником ^-17 служат стимулированные СБ4+-Т-клетки и тучные клетки, которые проникают в синовиальную мембрану через кровеносные сосуды [43]. Уровень ^-17 в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов повышен и коррелирует с рентгенографическими признаками повреждений при ОА [44]. Было показано, что ^-17 ингибирует синтез протеогликанов хондроцитами и способствует продуцированию ферментов группы ММР [45]. Кроме того, ^-17 усиливает секрецию других цитокинов и соединений, влияющих на де-
струкцию хряща, таких как ^-1^, ТОТ-а, ^-6, N0 и РвЕ2 [46]. В ряде работ было продемонстрировано, что полиморфизм гена 1Ь-17Л в-197А может быть ответственным за быстроту развития и выраженность проявлений ОА [47].
Интерлейкин-18 (^-18) является еще одним представителем семейства ^-1. Синтез ^-18 в суставе осуществляется хондроцитами, остеобластами и макрофагами [48]. Его повышенная концентрация наблюдается в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и сыворотке крови и показывает положительную корреляцию со степенью суставных повреждений при рентгенографических исследованиях [49]. Полиморфизм генов, кодирующих IL-18R и интерлейкин-18, может предопределять скорость развития дегенеративных изменений при ОА [50]. ^-18 действует на хондро-циты, индуцируя усиление экспрессии IL-18R на их поверхности и избыточный синтез ме-таллопротеиназ ММР-1, ММР-3 и ММР-13 [51]. В дополнение к увеличению концентрации ферментов, разрушающих хрящи, происходит ингибирование продуцирования протеоглика-нов, аггрекана и коллагена типа II; кроме того, хондроциты обнаруживают морфологические изменения, характерные для клеток, входящих в апоптоз [52].
Из описанного выше следует, что в патогенезе ОА участвует множество провоспалительных цитокинов, каждый из которых вносит свой вклад в эскалацию воспаления и за счет взаимной стимуляции усиливает его. В связи с этим в ближайшем будущем важным фактором при выборе оптимального курса терапии будет является предварительный мониторинг цитоки-нового статуса у пациентов с ОА с целью определения актуальной терапевтической мишени.
Противовоспалительные цитокины в патогенезе остеоартрита
Основным представителем группы противовоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе ОА, является рецепторный антагонист интерлейкина 1 (1Ь-1) — 1Ь-1га, 1Ь-10 и ТвБ^.
Рецепторный антагонист интерлейкина 1 — К-1га
Процесс активации в норме регулируется посредством различных механизмов, которые реализуются с участием других белков суперсемейства ^-1. Одним из важнейших белков этого семейства является ^-1га, синтезирую-
ОБЗОРЫ
щийся практически теми же клетками, которые отвечают за синтез агонистов ^-1, но в отличие от них постоянно циркулирующий в крови на довольно высоком уровне. ^-1га имеет более высокую константу ассоциации с ^-Ш1, чем ^-1, и эффективно конкурирует с ними за связывание с этим рецептором. Взаимодействие ^-1га с рецептором препятствует образованию рецепторного комплекса с ^-1АсР и не сопровождается передачей активирующего сигнала. На тех же клетках присутствует рецептор ^-Ш2, который является рецептором-ловушкой, так как не проявляет способности активировать внутриклеточный сигнал и, следовательно, также относится к факторам, регулирующим активность ^-1 [8].
Интерлейкин-10 (^-10) считается основным противовоспалительным цитокином. После связывания его с рецептором IL-10R запускается каскад внутриклеточной передачи сигнала. Это приводит к активации тирозинкиназ |АК1 и TYK2, что, в свою очередь, активирует БТАТ3-путь, который стимулирует синтез продуктов генов, зависящих от ^-10 [59]. ^-10 представляет собой еще один цитокин, который проявляет хондропротекторный эффект в патогенезе ОА. Было доказано, что ^-10 участвует в стимулировании синтеза коллагена II типа и аггрека-на и ответственен за ингибирование продукции металлопротеиназ семейства ММР [60]. Также ^-10 (аналогично ^-4) ингибирует апоптоз хондроцитов [61]. Эти свойства ^-10, вероятно, являются результатом стимуляции синтеза антагониста (^-Ша) и тканевого инги-
битора металлопротеиназ-1 (Т1МР-1), а также факторов роста [62]. Было показано, что ^-10 активирует киназный путь 8МАБ1/8МАБ5/ 8МАБ8 и ERK1/2MAP и индуцирует экспрессию костных морфогенетических белков 2 и 6 (ВМР-2, ВМР-6), что приводит к стимуляции хондрогенеза [63].
Трансформирующий ростовой фактор бета (TGFP) представляет собой индуктор анаболического ответа хондроцитов и в наибольшей концентрации секретируется в костном ма-триксе [65]. Это плейотропный цитокин с им-муносупрессивной активностью, стимулятор пролиферации фибробластов, инициатор синтеза матриксных белков. Он также усиливает пролиферацию и дифференцировку остеобластов и усиливает апоптоз остеокластов [65]. При ОА повышенная концентрация TGFp обнаруживается в синовиальной жидкости и хряще, что способствует продукции протеогликана и аггрекана [4].
Иммунорегуляторные цитокины в патогенезе остеоартрита
Интерлейкин-2 (^-2) является важным иммунорегуляторным цитокином, стимулирующим пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в эффекторные ТЬ-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки. ^-2 может стимулировать крупные гранулярные лимфоциты, макрофаги и В-клетки. ^-2 секретируется Т-лимфоцитами СБ4+, а также Т-клетками некоторых других субпопуляций лимфоцитов. ^-2 представляет собой мономерный гликопротеин с молекулярным весом 14,6 кД, включающий 133 аминокислотных остатка. По данным изоэлектрофокусирования данный белок представлен несколькими биологически активными формами, отличающимися друг от друга зарядом в связи с разной степенью гликозилирования молекул в посттрансляционный период. Было показано, что уровень ^-2 значительно повышен у пациентов с ОА в синовиальной жидкости и коррелирует с воспалительной активностью. При этом в сыворотке больных ОА на высоте обострения отмечается парадоксальное снижение уровня этого цито-кина [7]. На синтез ^-2 при остеоартрите влияют определенные цитокины (^-1^, ^-6, ТОТ-а). Продуцируемые другими классами клеток, они стимулируют продукцию ^-2 у преактивиро-ванных антигеном Т-клеток. Мишенями ответного регуляторного действия ^-2 являются различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, натуральные киллерные клетки, макрофаги, ответственные за воспаление и разрушение в суставных тканях. Все эти клетки имеют соответствующий рецептор для восприятия сигнала от ^-2, который усиливает В-клеточный рост и синтез иммуноглобулинов, интерферона, модулирует экспрессию рецептора ^-2. Дефекты ^-2 и его рецептора были найдены при выраженном костном ремоделировании у пациентов с ОА [11].
Основная функция интерлейкина-4 (^-4) заключается в регуляции пролиферации и диф-ференцировки В-лимфоцитов. ^-4 представляет собой лиганд, биологическая активность которого опосредуется через рецепторную систему, предназначенную как для ^-4, так и для ^-13 [53]. После образования комплекса рецепторного типа внутриклеточная сигнальная трансдукция происходит путем постепенного фосфорилирования каскада IL-4Rа/ |АК1/8ТАТ3/8ТАТ6, что приводит к экспрессии нескольких провоспалительных генов [54].
23
Полиморфизм генов, кодирующих как ^-4, так и IL-4Rа, может предопределять развитие ОА в суставах кистей рук, коленном и тазобедренном суставах [55]. Продукция ^-4 осуществляется Т-клетками (ТЬ2), проникающими в сустав по кровеносным сосудам. Повышенная концентрация ^-4 наблюдается также в синовиальной жидкости и синовиальных клетках [56]. ^-4 ассоциируется с сильным хондрозащитным эффектом. Было обнаружено, что ^-4 оказывает ингибирующее действие на деградацию про-теогликанов в суставном хряще путем ингиби-рования секреции металлопротеиназ ММР [57]. Кроме того, только ^-4 или в комбинации с ^-10 ингибирует апоптоз хондроцитов [57]. В дополнение к прямому снижению секреции воспалительных цитокинов происходит также снижение секреции других воспалительных медиаторов, таких как РвЕ2, СОХ-2, PLA2 и iN0S [57, 58].
Иммунорегуляторный эффект интерлейки-на-13 (^-13) в патогенезе ОА представляется наиболее важным в отношении фибробластов. Было показано, что ^-13 оказывает ингибирующее действие на синтез провоспалительных ^-ф, ТОТ-а и ММР-3 с одновременным увеличением уровня ^-Ша. В ряде работ продемонстрировано, что ^-13 обладает способностью ингибиро-вать провоспалительный эффект ТОТ-а относительно фибробластов у пациентов с ОА [64].
Заключение
Таким образом, остеоартрит представляет собой комплекс сложных процессов, ведущих к прогрессирующей дегенерации суставов и проявляющихся в виде деградации и деструкции хряща, разрушении структуры субхондраль-ной кости и склерозировании, патологическом разрастании отдельных костных образований (остеофитоз), дистрофии связочного и сухожильного аппарата суставов и мышечной атрофии. В конечном счете вышеперечисленные процессы делают невозможным осуществлять важнейшую функцию опорно-двигательной системы — движение! Большое значение в развитие ОА имеют гормональный дисбаланс, активизация адипокинов при ожирении, нарушения углеводного и пуринового обмена при метаболическом синдроме. Однако на данный момент приоритетным в развитии ОА является воспаление, возникающее из-за очевидной дерегуляции в сети цитокинов и приводящее к нарушению баланса между воспалительными и противовоспалительными цитокинами. При
этом отмечается существенный сдвиг в сторону воспалительных цитокинов. В суставах воспалительные цитокины оказывают в первую очередь разрушительное воздействие на суставной хрящ и субхондральную кость. Это многоуровневое воздействие, которое связано не только с индукцией апоптоза хондроцитов, но и с уменьшением синтеза ключевых компонентов хрящевой ткани, таких как протеогликаны, аггрекан и коллаген типа II. Кроме того, воспалительные цитокины способствуют усиленному синтезу и высвобождению многих протеолити-ческих ферментов, в том числе металлопротеиназ семейства MMP и ADAMTS, которые разрушают суставной хрящ. Стоит отметить, что многие провоспалительные цитокины стимулируют в клетке синтез других цитокинов, тем самым каскадно усиливая воспаление. Действие противовоспалительных цитокинов оказывается недостаточным для ингибирования синтеза воспалительных цитокинов и их эффектов и зачастую только усиливает патологическое ремо-делирование в суставных тканях.
Список литературы
1. Мазуров В.И., Трофимова А.С., Трофимов Е.А. Факторы риска и некоторые аспекты патогенеза остео-артрита // Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. -
2016. - № 2. - С. 116-125. [Mazurov VI, Trofimova AS, Trofimov EA. Faktory riska I nekotorye aspekty patogeneza osteoartrita. Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2016;(2):116-125. (In Russ.)]
2. Лила А.М. Остеоартрит // Ревматология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей / Под ред. В.И. Мазурова, О.М. Лесняк. - М.: Е-ното,
2017. - 528 с. [Lila AM. Osteoartrit. In: Revmatologiya. Farmakoterapiya bez oshibok: rukovodstvo dlya vrachei. Ed by V.I. Mazurova, O.M. Lesnyak. Moscow: E-noto; 2017. 528 p. (In Russ.)]
3. Haseeb А, Haggi T. Immunopathogenesis of osteoarthritis. Clin Immunol. 2013;146(3):185-196. doi: 10.1016/j. clim.2012.12.011.
4. Goldring MB, Otero M. Inflammation in osteoarthritis. Current Opinion in Rheumatology. 2011 ;23(5):471-478. doi: 10.1097/B0R.0b013e328349c2b1.
5. Dinarello CA. Overview of the interleukin-1 family of ligands and receptors. Semin Immunol. 2013;25(6):389-393. doi: 10.1016/j.smim.2013.10.001.
6. de Lange-Brokaar BJ, Ioan-Facsinay A, van Osch GJ, et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis Cartilage. 2012;20(12):1484-1499. doi: 10.1016/j. joca.2012.08.027.
ОБЗОРЫ
7. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O, et al. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Research and Therapy. 2012;14(1):R7. doi: 10.1186/ ar3555.
8. Boraschi D, Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family. Seminars in Immunology. 2013;25(6):394-407. doi: 10.1016/j.smim.2013.10.023.
9. Sadouk MB, Pelletier JP, Tardif G, et al. Human synovial fibroblasts coexpress IL-1 receptor type I and type II mRNA: the increased level of the IL-1 receptor in osteoarthritic cells is related to an increased level of the type I receptor. Laboratory Investigation. 1995;73(3):347-355.
10. Kawai T, Akira S. TLR signaling. Seminars in Immunology. 2007;19(1):24-32.
11. Roman-Blas JA, Jimenez SA. NF-kB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2006;14(9):839-848. doi: 10.1016/j.joca.2006.04.008.
12. Marcu KB, Otero M, Olivotto E, et al. NF-kB signaling: multiple angles to target OA. Current Drug Targets. 2010;11(5):599-613.
13. Shakibaei M, Shulze-Tanzil G, John T, et al. Curcumin protects human chondrocytes from IL-1 ß-induced inhibition of collagen type II and ß1 -integrin expression and activition of caspase-3: an immunomorphological study. Annals of Anatomy. 2005;187(5-6):487-497.
14. Самойлов В.В., Мироманов А.М., Самойлова С.И. Значение цитокинов в патогенезе остеоартроза // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - № 2. -С. 119-125. [Samoilov VV, Miromanov AM, Samoi-lova SI. Znachenie tsitokinov v patogeneze osteoartroza. Zabaikal'skii meditsinskii vestnik. 2014;(2): 199-125. (In Russ.)]
15. Verma P, Dalal K. ADAMTS-4 and ADAMTS-5: key enzymes in osteoarthritis. Journal of Cellular Biochemistry. 2011;112(12):3507-3514. doi: 10.1002/jcb.23298.
16. Lopez-Armada MJ, Carames B, Lires Dean M, et al. Cytokines, tumor necrosis factor-a and interleukin-1 ß, differentially regulate apoptosis in osteoarthritis cultured human chondrocytes. Osteoarthritis and Cartilage. 2006;14(7):660-669. doi: 10.1016/j.joca.2006.01.005.
17. Afonso V, Champy R, Mitrovic D, et al. Reactive oxygen species and superoxide dismutases: role in joint diseases. Joint Bone Spine. 2007;74(4):324-329. doi: 10.1016/j. jbspin.2007.02.002.
18. Bodmer JL, Schneider P, Tshopp J. The molecular architecture of the TNF superfamily. Trends in Biochemical Sciences. 2002;27(1):19-26.
19. MacEwan DJ. TNF receptor subtype signalling: differences and cellular consequences. Cellular Signalling. 2002;14(6):477-492.
20. Haas TL, Emmerich CH, Gerlach B, et al. Recruitment of the linear ubiquitin chain assembly complex stabilizes the TNF-R1 signaling complex and Is required for TNF-me-
diated gene induction. Molecular Cell. 2009;36(5):-844. doi: 10.1016/j.molcel.2009.10.013.
21. Varfolomeev E, Goncharov T, Fedorova AV, et al. c-IAP1 and c-IAP2 are critical mediators of tumor necrosis factor a (TNFa)-induced NF-kB activation. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(36):24295-24299. doi: 10.1074/ jbc.C800128200.
22. Micheau O, Tshopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. Cell. 2003;114(2):181-190.
23. Rodríguez M, Cabal-Hierro L, Carcedo MT, et al. NF-kB signal triggering and termination by tumor necrosis factor receptor 2. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(26):22814-22824. doi: 10.1074/jbc. M111.225631.
24. Oregón-Romero E, Vázquez-Del Mercado M, Navarro-Hernández RE, et al. Tumor necrosis factor receptor 2 M196R polymorphism in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: relationship with sTNFR2 levels and clinical features. Rheumatology International. 2006;27(1):53-59. doi: 10.1007/s00296-006-0159-7.
25. Liu CJ, Bosch X. Progranulin: a growth factor, a novel TNFR ligand and a drug target. Pharmacology & Therapeutics. 2012; 133(1 ):124-132. doi: 10.1016/j. pharmthera.2011.10.003.
26. Jian J, Konopka J, Liu C. Insights into the role of progranulin in immunity, infection, and inflammation. Journal of Leukocyte Biology. 2013;93(2):199-208. doi: 10.1189/ jlb.0812429.
27. Séguin CA, Bernier SM. TNF-alpha suppresses link protein and type II collagen expression in chondrocytes: role of MEK1/2 and NF-kappaB signaling pathways. Journal of Cellular Physiology. 2003;197(3):356-369. doi: 10.1002/ jcp.10371.
28. Ye Z, Chen Y, Zhang R, et al. c-Jun N-terminal kinase — c-Jun pathway transactivates Bim to promote osteoarthritis. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2014;92(2):132-139. doi: 10.1139/cjpp-2013-0228.
29. Honorati MC, Cattini L, Facchini A. VEGF production by osteoarthritic chondrocytes cultured in micromass and mulated by IL-17 and TNF-a. Connective Tissue Research. 2007;48(5):239-245. doi: 10.1080/ 03008200701541767.
30. Distel E, Cadoudal T, Durant S, et al. The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis: an important source of interleukin-6 and its soluble receptor. Arthritis and Rheumatism. 2009;60(11):3374-3377. doi: 10.1002/ art.24881.
31. Stannus O, Jones G, Cicuttini F, et al. Circulating levels of IL-6 and TNF-a are associated with knee radiographic osteoarthritis and knee cartilage loss in older adults. Osteoarthritis and Cartilage. 2010;18(11):1441-1447. doi: 10.1016/j.joca.2010.08.016.
32. Rose-John S, Neurath MF. IL-6 trans-signaling: the heat is on. Immunity. 2004;20(1):2-4.
25
33. Kamimura D, Isihara K, Hirano T. IL-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model. Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. 2003;149:1-38. doi: 10.1007/s10254-003-0012-2.
34. Honsawek S, Deepaisarnsakul B, Tanavalee A, et al. Association of the IL-6 -174G/C gene polymorphism with knee osteoarthritis in a Thai population. Genetics and Molecular Research. 2011;10(3):1674-1680.
35. Poree B, Kypriotou M, Chadjichristos C, et al. Interleukin-6 (IL-6) and/or soluble IL-6 receptor down-regulation of human type II collagen gene expression in articular chondrocytes requires a decrease of Sp1 Sp3 ratio and of the binding activity of both factors to the COL2A1 promoter. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(8):4850-4865. doi: 10.1074/jbc. M706387200.
36. Steeve KT, Marc P, Sandrine T, et al. RANKL, TNF-alpha/ IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology. Cytokine and Growth Factor Reviews. 2004;15(1):49-60.
37. Sakao K, Takahashi KA, Arai Y, et al. Osteoblasts derived from osteophytes produce interleukin-6, interleukin-8, and matrix metalloproteinase-13 in osteoarthritis. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 2009;27(4):412-423. doi: 10.1007/s00774-009-0058-6.
38. de Hooge ASK, van de Loo FAJ, Bennink MB. Male IL-6 gene knock out mice developed more advanced osteoarthritis upon aging. Osteoarthritis and Cartilage. 2005;13(1):66-73. doi: 10.1016/j.joca.2004.09.011.
39. Baslund B,Tvede N, Danneskiold-Samsoe B, et al Targeting interleukin-15 in patients with rheumatoid arthritis: a proof-of-concept study. Arthritis and Rheumatism. 2005;52(9):2686-2692. doi: 10.1002/art.21249.
40. Scanzello CR, Umoh E, Pessler F, et al. Local cytokine profiles in knee osteoarthritis: elevated synovial fluid interleukin-15 differentiates early from end-stage disease. Osteoarthritis and Cartilage. 2009;17(8):1040-1048. doi: 10.1016/j.joca.2009.02.011.
41. Sun JM, Sun LZ, Liu J. Serum interleukin-15 levels are associated with severity of pain in patients with knee osteoarthritis. Disease Markers. 2013;35(3):203-206. doi: 10.1155/2013/176278.
42. Chang SH, Dong C. Signaling of interleukin-17 family cytokines in immunity and inflammation. Cell Signaling. 2011;23(7):1069-1075. doi: 10.1016/j. cellsig.2010.11.022.
43. Korn T, Bettelli E, Oukka M, et al. IL-17 and Th17 cells. Annual Review of Immunology. 2009;27:485-517. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132710.
44. Chen B, Deng Y, Tan Y. Association between severity of knee osteoarthritis and serum and synovial fluid interleukin 17 concentrations. Journal of International Medical Research. 2014;42(1):138-144. doi: 10.1177/0300060513501751.
45. Benderdour M, Tardif G, Pelletier JP, et al. Interleukin 17 (IL-17) induces collagenase-3 production in human osteoarthritic chondrocytes via AP-1 dependent activation:
differential activation of AP-1 members by IL-17 and IL-1 ß. Journal of Rheumatology. 2002;29(6):1262-1272.
46. Honorati MC, Bovara M, Cattini L, et al. Contribution of interleukin 17 to human cartilage degradation and synovial inflammation in osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2002;10(10):799-807.
47. Han L, Lee HS, Yoon JH, et al. Association of IL-17A and IL-17F single nucleotide polymorphisms with susceptibility to osteoarthritis in a Korean population. Gene. 2014;533(1):119-122. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.113.
48. Möller B, Kukoc-Zivojnov N, Kessler U, et al. Interferon-gamma induces expression of interleukin-18 binding protein in fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology. 2003;42(3):442-445.
49. Denoble AE, Huffman KM, Stabler TV, et al. Uric acid is a danger signal of increasing risk for osteoarthritis through inflammasome activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011; 108(5):2088-2093. doi: 10.1073/ pnas.1012743108.
50. Hulin-Curtis SL, Bidwell JL, Perry MJ. Evaluation of IL18 and IL18R1 polymorphisms: genetic susceptibility to knee osteoarthritis. International Journal of Immuno-genetics. 2012;39(2):106-109. doi: 10.1111/j.1744-313X.2011.01060.x.
51. Dai SM, Shan ZZ, Nishioka K, et al. Implication of interleukin 18 in production of matrix metalloproteinases in articular chondrocytes in arthritis: direct effect on chondrocytes may not be pivotal. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005;64(5):735-742. doi: 10.1136/ ard.2004.026088.
52. John T, Kohl B, Mobasheri A, et al. Interleukin-18 induces apoptosis in human articular chondrocytes. Histology and Histopathology. 2007;22(5):469-482. doi: 10.14670/ HH-22.469.
53. Mueller TD, Zhang JL, Sebald W, et al. Structure, binding, and antagonists in the IL-4/IL-13 receptor system. Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research. 2002;1592(3):237-250.
54. Bhattacharjee A, Shukla M, Yakubenko VP, et al. IL-4 and IL-13 employ discrete signaling pathways for target gene expression in alternatively activated monocytes/macro-phages. Free Radical Biology & Medicine. 2013;54:1-16. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.553.
55. Yigit S, Inanir A, Tekcan A, et al. Significant association of interleukin-4 gene intron 3 VNTR polymorphism with susceptibility to knee osteoarthritis. Gene. 2014;537(1):6-9. doi: 10.1016/j.gene.2013.12.060.
56. Wagner S, Fritz P, Einsele H, et al. Evaluation of synovial cytokine patterns in rheumatoid arthritis and osteoarthritis by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. Rheumatology International. 1997;16(5):191-196.
57. van Meegeren ME, Roosendaal G, Jansen NW, et al. IL-4 alone and in combination with IL-10 protects against blood-
ОБЗОРЫ
induced cartilage damage. Osteoarthritis and Cartilage. 2012;20(7):764-772. doi: 10.1016/j.joca.2012.04.002.
58. Yorimitsu M, Nishida K, Shimizu A, et al. Intra-articular injection of interleukin-4 decreases nitric oxide production by chondrocytes and ameliorates subsequent destruction of cartilage in instability-induced osteoarthritis in rat knee joints. Osteoarthritis and Cartilage. 2008;16(7):764-771. doi: 10.1016/ j.joca.2007.11.006.
59. Donnelly RP, Dickensheets H, Finbloom DS. The interleukin-10 signal transduction pathway and regulation of gene expression in mononuclear phagocyte s. Journal of Interferon and Cytokine Research. 1999;19(6):563-573. doi: 10.1089/107999099313695.
60. Wang Y, Lou S. Direct protective effect of interleukin-10 on articular chondrocytes in vitro. Chinese Medical Journal. 2001;114(7):723-725.
61. John T, Muller RD, Oberholzer A, et al. Interleukin-10 modulates pro-apoptotic effects of TNF-a in human arti-
cular chondrocytes in vitro. Cytokine. 2007;40(3):226-234. doi: 10.1016/j.cyto.2007.10.002.
62. Lacraz S, Nicod LP, Chicheportiche R, et al. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes. Journal of Clinical Investigation. 1995;96(5):2304-2310. doi: 10.1172/ JCI118286.
63. Umulis D, O'Connor MB, Blair SS. The extracellular regulation of bone morphogenetic protein signaling. Development. 2009;136(22):3715-3728. doi: 10.1242/ dev.031534.
64. Yeh LA, Augustine AJ, Lee P, et al. Interleukin-4, an inhibitor of cartilage breakdown in bovine articular cartilage explants. Journal of Rheumatology. 1995;22(9):1740-1746.
65. Crane JL, Cao XJ. Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-beta signaling in bone remodeling. Clin Invest. 2014;124:466-472. doi: 10.1172/JCI70050.
♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)
Кирилл Владимирович Раймуев / Kirill Raymuev
Тел. / Tel.: +7(921)9649121
E-mail: [email protected]
ORCID iD: 0000-0002-0559-2899
SPIN-код: 1907-1669
27
