CC BY
42
УДК: 616.12-008.331.1:615.27.6
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ЦИТОКИНЕМИЯ И ЖЕСТКОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА ПРИ НЕФРОГЕННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.
С.В СВИДОВСКАЯ*, Н.А.МИХАЛЕВСКАЯ**, О. С .ГАЛЧЕНКОВА***,
Л. А.КНЯЗЕВА***
В статье представлена оценка показателей цитокинового статуса сыворотки крови, жесткости и эластичности сосудистого русла у 96 ольных нефрогенной артериальной гипертензией. Установлено повышение содержания интерлейкина (ИЛ)-1в, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (фНО)-б в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита, нарастающее с тяжестью артериальной гипертензии. Выявлены нарушения упругоэластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся уменьшением времени распространения пульсовой волны, увеличением индексов аугментации и ригидности, скорости нарастания артериального давления, распространения пульсовой волны, систолического индекса площади при гипертоническим варианте хронического гломерулонефрита. Определены достоверные корреляционные связи между показателями цитокинового статуса и параметрами жесткости артериального русла при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита.
Ключевые слова: нефрогенная артериальная гипертензия, хронический гломерулонефрит, артериальная жесткость, провоспалитель-ные цитокины.
На долю нефрогенной артериальной гипертензии приходится около 4-5% от числа всех больных, страдающих гипертонией, при этом надо отметить, что синдром артериальной гипертензии наиболее часто встречается при поражении гломерулярного аппарата почек (до 80% случаев). Артериальная гипертензия является ведущим фактором прогрессирования нефропатий, ремоделирования сердечно-сосудистого русла при данной патологии и определяет прогноз заболевания, являясь причиной развития сердечно-сосудистых осложнений: ишемических атак, инфарктов и инсультов. Риск сердечно-сосудистой смерти в этой популяции больных выше риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии [9].
Связь между состоянием почек и прогрессированием артериальной гипертензии сложна, почки одновременно являются и причиной, и органом-мишенью [10]. С одной стороны, почки регулируют водно-солевой обмен и уровень АД, а с другой стороны, стойкое повышение АД оказывает повреждающее действие на почки и усугубляет течение нефропатий [6,7].
К настоящему времени иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронического гломерулонефрита достаточно полно охарактеризованы, однако существует целый ряд вопросов, касающихся механизмов формирования кардио-ренального континуума и связанных с ним сердечно-сосудистых катастроф у больных с патологией почек. Важным аспектом изучаемой проблемы является рассмотрение взаимосвязи между иммунными и не-имунными процессами патогенеза артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом, включающими показатели цитокинового профиля и жесткости сосудистого русла с оценкой их роли в формировании кардио-ренального континуума, что обуславливает актуальность проведения исследований в этом направлении, поскольку непосредственно направлено на определение дифференцированных подходов к терапии нефро-генной артериальной гипертензии.
Материалы и методы исследования. Под наблюдением находились 96 больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с длительностью заболевания от 1 года до 10 лет (табл. 1) без нарушения функции почек (СКФ>60 мл/мин), средний возраст больных составил 44,3±5,8 года.
Диагноз хронического гломерулонефрита устанавливался на основании анамнеза и клинико-лабораторных исследований. Диагностика артериальной гипертензии (АГ) у больных ХГН осуществлялась на основании рекомендаций ВНОК (2010). Критерии включения в исследование: гипертонический вариант ХГН, СКФ>60 мл/мин. У обследованных больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита суточная протеину-рия в среднем не превышала 1,04±0,4 г/сут. Скорость клубочковой фильтрации равнялась 87,5±2,2 мл/мин.
Распределение больных гипертоническим вариантом ХГН в
* БМУ ОКБ г. Белгородла, Россия, г. Белгород, ул.Некрасова, д.8/9 БМУ Курская областная клиническая больница, Курск, Россия, Сумская 45-а ГБОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Мин-
здравсоцразвития России, Курск, Россия (305041, г.Курск, ул.К.Маркса, 3,
зависимости от степени тяжести и длительности артериальной гипертензии представлено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение больных гипертоническим вариантом ХГН в зависимости от степени и длительности артериальной гипертензии
Степень и длительность артериальной гипертензии Количество больных
человек %
I степень АГ (до 1 года) 35 36,5
II степень АГ (от 2 до 5 лет) 32 33,3
III степень АГ (от 6 до 10 лет) 29 30,2
Критерии исключения пациентов из исследования: все виды артериальных гипертензий, не обусловленные гипертоническим вариантом ХГН (СКФ<60 мл/мин), инфаркт миокарда, стенокардия и наличие указаний на них в анамнезе; хроническая сердечная недостаточность более II ФК по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов, воспалительные процессы любой локализации, в том числе мочевыводящих путей, сахарный диабет, подагра.
Группу контроля составили 24 здоровых донора: 10 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 50 лет, средний возраст составил 40,2±6,3 лет.
Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью монитора АД компании «Петр Телегин» (г. Нижний Новгород) и программного комплекса BPLab.
Определялись: PTT - время распространения пульсовой волны (мс); ASI - индекс ригидности стенки артерий; AIx - индекс аугментации (%); SAI - систолический индекс площади (%); СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны. Последняя вычислялась по формуле:
1Ао + I (ASc + AA +1/3AB)
СРПВ = ——ср----------------------
PTT ,
где 1Ао - расстояние между устьем аорты и подключичной артерией, измеренное сонографически; ^(ASc+AA+1/3 AB) - сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.
Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6 исследовали иммуноферментным методом согласно инструкциям к тест-системам («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург).
Лечение больных включало диету - диетотерапию с ограничением поваренной соли до 5 г/сут. Пациенты с нефрогенной артериальной гипертензией в качестве гипотензивной терапии получали зофеноприл в дозе 22,5±7,5 мг/сут, телмисартан (40,0±20,0 мг/сут) или их комбинацию в зависимости от степени АГ. В соответствии с рекомендациями ВОЗ целью гипотензивной терапии было достижение целевого уровня артериального давления (САД<140 мм рт.ст., ДАД<90 мм рт. ст.).
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием парного и непарного критерия Стьюдента, коэффициента корреляции Пирсона с применением программного комплекса Statistica 6,0 for Windows.
Результаты и их обсуждение. Проведенные исследования жесткости артериального русла показали наличие у всех обследованных больных нефрогенной АГ изменений исходных показателей, определяющих эластичность сосудистой стенки, большая степень выраженности которых определена у больных ХГН с III степенью АГ (табл. 2). У больных этой группы определено достоверное снижение в сравнении с контролем и показателями у больных ХГН с I и II степенью АГ величины РТТ, соответственно в 1,4±0,3 раза (р<0,05), в 1,2±0,1 раза (р<0,05) и в 1,1±0,04 раза (р<0,05). Индекс ригидности (ASI) у пациентов с III степенью АГ (длительность ХГН более 5 лет) составил 66,2±2,4 и 54,8±2,5 - у больных со II степенью нефрогенной АГ, что превышало контрольные значения в 1,7±0,3 и 1,4±0,3 раза (р<0,05), соответственно. У больных с I степенью (длительность ХГН до 1 года) индекс ригидности был выше показателя группы контроля в 1,2±0,1 раза (р<0,05). Наиболее высокое значение индекса аугментации (AIx) определено у больных с III степенью АГ (длительность ХГН более 5 лет). Минимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max, косвенно отражающая нагрузку на стенку сосудов во время прохождения пульсовой волны, при I степени АГ была меньше контроля в 1,2±0,3 раза (p<0,05) и в 1,1±0,3 раза (p<0,05) выше показателей у больных ХГН со II и III степенью АГ.
Таблица 2
Показатели жесткости сосудистой стенки у больных нефрогенной артериальной гипертензией (M±m)
Параметры Г руппы обследованных больных
Контроль (n=24) ХГН, I степень АГ (длительностью до 1 года) (n=35) X^, II степень АГ (длительностью от 2 до 5 лет) (n=32) Xra, III степень АГ (длительностью более 5 лет) (n=29)
1 2 3 4
PTT (мс) 166,2±1,8 146,5±3,2'1 131,9±3,2'1-2 119,4±2,4'Ь3
(dPdt)max 1209,2±9,5 984,3±6,4*‘ 916,2±6,8*1,2 892,3±6,8*1-3
ASI 38,1±1,2 45,4±4,1ч 54,8±2,54’2 66,2±2,4'1-3
AIx (%) -31,5±1,5 -24,4±1,6 *1 -16,2±1,2 *1,2 -12,4±1,1 *1,2
Ssys (%) 54,2±1,6 63,3±2,Г‘ 74,5±2,Г1,2 82,2±1,2*1-3
Примечание (здесь и далее): * - отмечены достоверные отличия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой указывают, по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны
У больных ХГН с АГ I степени выявлено повышение систолического индекса площади 8вув в 1,2±0,3 раза (р<0,05) по сравнению со средним значением контрольной группы. Максимальная величина данного параметра (82,2±1,2, р<0,05) зарегистрирована у больных с III степенью АГ на фоне ХГН. Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся показателем жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска [2], выявило ее повышение у больных с нефрогенной артериальной гипертензией в сравнении с контролем. При этом следует отметить, что у больных I степенью АГ с длительностью ХГН до 1 года СРПВ была выше контроля на 12,2±1,2% (р<0,05), у больных II степенью АГ (длительностью от
2 до 5 лет) на фоне ХГН - на 18,2±1,2% (р<0,05). Наиболее высокое значение СРПВ определено у больных III степенью АГ (длительность ХГН более 5 лет) (192,4±4,5 см/с, р<0,05).
Определение исходного уровня провоспалительных цито-кинов показало его увеличение во всех группах обследованных больных. Достоверно более высокое их содержание имело место у больных ХГН с III степенью АГ (табл. 3). У пациентов этой группы содержание ФНО-б - в 10,8±0,3 раза (р<0,01), ИЛ-1в - в 7,7±0,3 раза (р<0,01), ИЛ-6 - в 11,6±0,4 раза (р<0,05) превосходило значения контроля и соответственно в 1,4±0,2 (р<0,05), 1,3±0,3 (р<0,05) и 1,4±0,1 (р<0,05) раза - содержание исследуемых цитокинов у больных ХГН со II степенью АГ. Наименьшая сывороточная концентрация исследуемых цитокинов определена при I степени АГ (длительностью до 1 года).
Таблица 3
Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита (M±m)
Группы Обследованных больных N ФНО-б, пг/мл ИЛ-1в, пг/мл ИЛ-6, пг/мл
1 Контроль 24 32,4±3,6 35,4±4,1 15,8±3,9
2 I степень АГ на фоне ХГН 35 184,6±7,4*1 142,4±7,8*1 72,2±7,4*1
3 II степень АГ на фоне ХГН 32 254,4±28,2*и 214,4±15,7*1,2 254,4±28,2*1,2
4 III степень АГ на фоне ХГН 29 352,4±29,4*1-3 272,4±16,4*1-3 184,4±12,6*1-3
Проведение многофакторного корреляционного анализа установило наличие достоверных прямых взаимосвязей между параметрами жесткости сосудистой стенки и показателями цито-кинового профиля. Положительная корреляционная зависимость определена между сывороточной концентрацией ИЛ-1р и величиной СРПВ (г=0,47, р<0,05); ИЛ-6 и СРПВ (г=0,49, р<0,05); ФНО-а и СРПВ (г=0,51, р<0,05); между ИЛ-1р и AIx (г=0,42, р<0,05); ИЛ-6 и AIx (г=0,44, р<0,05); ФНО-а и AIx (г=0,62, р<0,05); между ИЛ-1р и ASI (г=0,37, р<0,05); ИЛ-6 и ASI (г=0,41, р<0,05); ФНО-а и ASI (г=0,45, р<0,05); обратная связь установлена между ИЛ-1р и PTT (г=0,39, р<0,05); ИЛ-6 и PTT (г=0,43, р<0,05); ФНО-а и PTT (г=0,45, р<0,05). Выявленные корреляционные связи свидетельствуют о патогенетической роли провос-палительной цитокинемии в повышении жесткости и снижении эластичности сосудистого русла у больных нефрогенной артериальной гипертензией. Известно, что провоспалительные цитоки-ны (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6) обладают свойствами индуцировать развитие эндотелиальной дисфункции, так ФНО-а активирует лейкоциты, участвующие в воспалительных реакциях, вызывает
экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов. Следствием чего является адгезия нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов с развитием воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Данный цитокин является мощным фактором активации перекисного окисления липидов, активирует систему свертывания крови, усиливает тромбогенную и вазоконстриктивную активность эндотелия, снижает синтез NO, что потенцирует повышение жесткости артериального русла. ИЛ-lß оказывает про-воспалительное действие на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги, усиливает инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, атерогенез. При хронических заболеваниях ФНО-б также способен индуцировать инсулиноре-зистентность и дислипидемию. ИЛ-6 действует через ФНО-а и ИЛ-lß, вызывает дисфункцию эндотелия, потенциально являясь триггером острых коронарных событий. По разнообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия ИЛ-6 является одним из наиболее активных цитокинов, который принимает участие в реализации иммунного ответа и воспалительных реакций, проявляя свою активность не только в жировой ткани, но и системно [1,4,8]. Повышение жесткости артериального русла приводит к нарушению демпферирующей функции артерий, негативно влияет на гемодинамику и вносит свой вклад в развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, его диастолической дисфункции [3,5,8], прогрессирования почечной недостаточности.
Выводы:
1. У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся повышением жесткости (увеличение СРПВ), снижением эластичности (увеличение AIx, ASI), более выраженные при наличии III степени АГ.
2. При гипертоническом варианте ХГН повышено содержание в сыворотке крови цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1в, ИЛ-6, ФНО-б), в большей степени при III степени АГ.
3. Достоверные корреляционные взаимосвязи между про-воспалительными цитокинами и показателями жесткости артериального русла имеют место при гипертоническом варианте хронического гломерулонефрита.
Литература
1. Ващурина, Т.В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита / Т.В. Ващурина, Т.В. Сергеева // Нефрология и диализ.- 2002.- Т4.- №3.- С. 171-181.
2. Иваненко, В.В. Взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки с различными сердечно-сосудистыми фаторами риска / В.В. Иваненко, О.П. Ротарь, А.О. Конради // Артериальная гипертензия.- 2009.- Т15. - №3.- С. 15-18.
3. Динамика показателей упругости сосудистой стенки у больных сердечной недостаточностью, перенесших острый инфаркт миокарда. /С.В. Недогода [и др.] // Журнал «Сердечная недостаточность».- т. 4.- №2.- 2009.- С.95-98.
4. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев.- СПб, 2008.- 552 с.
5. Высокое систолическое давление: акцент на эластические свойства артерий / Ж.Д. Кобалава [и др.]// Кардиоваск. терапия и профилакт.- 2006. №5.- С.10-16.
6. Мартынов, С.А. Синдром артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом: дис. канд. мед. наук. / Мартынов С.А. 14.00.48.- М., 2004.- 172 с.
7. Механизмы развития артериальной гипертонии при гипертоническом нефрите / В.А. Рогов [и др.] // Терапевт. арх.-2005.- №6.- С. 31-35.
8. Прасолов, А.В. Влияние бисопролола на иммунные маркеры кардиоваскулярного риска, эластические свойства сосудистой стенки и вариабельности ритма сердца у больных стабильной стенокардией напряжения / А. В. Прасолов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье».- 2010.-№1.- С. 53-59.
9. Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных на додиализной стадии хронической почечной недостаточности / И.М. Кутырина [и др.] // Терапевт. арх.- 2006.- №5.- С. 45-50.
10. Cheung, CM. Epidemiology of renal dysfunction and patients’ outcome in atherosclerotic renal occlusion / C.M. Cheung, J.R. Wright, A.D. Shurrab // J. Am. Soc. Nephr.- 2002.- V. 13.-P. 140-157.
