CC BY
524
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
45
2010 июль
PEMEOUUM
ПРАКТИКУМ ПО СМК
И.Е.ЗАВЬЯЛОВА, Е.В.ШАРАХОВА, В.М.БРЮХАНОВ, АГМУ
Проведение валидации
ОЧИСТКИ ОБОРУДОВАНИЯ
Ключевые слова: фармацевтическая промышленность, производство, лекарственные средства, система обеспечения качества, валидация, очистка, оборудование
Для обеспечения стабильного и эффективного выпуска ЛС очистка оборудования играет ключевую роль. Невозможность проведения эффективной процедуры очистки негативно отражается на качестве ГЛС.
ф РАЗРАБОТКА МАСТЕР-ПЛАНА
В фармпромышленности применяются различные виды технологического оборудования, которое в соответствии с ГОСТ Р 52249 должно подвергаться очистке. Процессы очистки в свою очередь должны быть валидированы с «..целью документального подтверждения того, что оборудование периодически подвергается очистке от продукта, микроорганизмов и остатков моющих средств в соответствии с предварительно определенным уровнем...» [1]. Для проведения валидации очистки в отрасли традиционно применяют практику разделенного на части подхода, т.е. выделяют фазы: разработка, планирование, исполнение, обслуживание. Разработка мастер-плана валидации очистки (СУМР) является необязательным требованием со стороны контролирующих органов. Но, по нашему мнению, такой документ необходим, т.к. в нем отражена последовательность процедур по валидации очистки на всех ее фазах, определены сроки проведения сопутствующей или повторной валида-ции и приведены указания по мониторингу. Более того, существует большое количество вспомогательных работ, которые необходимо выполнить до проведения валидации (разработка спецификаций, СОП на моющие и дезинфицирующие средства, ветошь и т.д.).
ф ФАЗА РАЗРАБОТКИ
На этой фазе подбираются моющие и дезинфицирующие средства, отрабаты-
ваются режимы очистки оборудования, разрабатывается аналитическая методика, утверждается СОП по очистке. Обоснование выбора моющего средства для очистки оборудования базируется на свойствах загрязнений, сложности технологического оборудования и рекомендациях поставщиков. Рассмотрим, к примеру, двухступенчатый комплекс вакуумного выпаривания, состоящий из пластинчатых теплообменников для нагрева концентрируемого экстракта, сепараторов, балансовой емкости, сети трубопроводов. При упаривании жидких экстрактов из лекарственного растительного сырья на пластинах теплообменников остаются пригары травяных экстрактов, налет солей жесткости. В этом случае потребуется проведение двухэтапной мойки с применением щелочных и кислотных моющих средств. Щелочные моющие средства, являясь сильным основанием, преоб-
Key words: pharmaceutical industry, production, drugs, quality provision system, vali-dation, cleaning, equipment.
The operational plan development and the order of procedures for the validation of equipment cleaning at all stages are discussed in the article. I.E. ZAVYALOVA, E.V. SHARAKHOVA, V.M. BRYUKHANOV, the Altay State Medical University. Validation of the equipment cleaning.
разуют остатки органики (экстракты) в водорастворимые соединения, которые легко удаляются с поверхности оборудования. Кислотные моющие средства используют для удаления налета солей жесткости, трудно устранимых при щелочной мойке. При выборе моющих средств для фармацевтической промышленности необходимо учитывать то, что существует ряд требований и рекомендаций к моющим средствам от уполномоченных организаций (FDA, PIC/S, GMP), осуществляющих надзор за производителями ЛС. В соответствии с рекомендациями PIC/S «моющие средства должны быть применимы как минимум в пищевой промышленности. Состав моющих средств должен быть известен потребителю...», т.к. необходимо рассчитывать максимально-допустимые концентрации (МАС) моющих средств на поверхности оборудования после обработки, исходя из данных о токсичности [2, 3]. Поэтому главным критерием при выборе моющего средства является наличие соответствующей документации, прилагаемой к этому средству (сертификат соответствия, санитарно-эпидемиологическое заключение, паспорт безопасности).
ф РАЗРАБОТКА ПРОЦЕССОВ ОЧИСТКИ ОБОРУДОВАНИЯ
При разработке процессов очистки оборудования учитываются 4 основных фактора: « температура; « механическое воздействие; Ф концентрация; « время.
Вышеперечисленные факторы были предложены Г.Синнером (H.Sinner) в 1960 г. для расчета энергии, необходимой для удаления загрязнений с поверхности технологического обору-
46
■ РШШШШ 2010 июль
дования [4]. Эти факторы можно представить в виде круговой диаграммы — си-нергетического круга (рис. 1). Каждый фактор можно выразить площадью отдельного сектора, причем соотношения могут быть различными, но не один фактор не должен быть равен нулю, иначе весь результат будет равен нулю:
С1е = СА • { • Т • МЕ,
где: С1е — эффект мойки, t — температура, Т — время, СА — химическая активность, МЕ — механическое воздействие. Рассмотрим первый фактор — температуру. Температура, как правило задается от 60 до 80°С в зависимости от степени загрязнения, вида очистки (ручной или автоматической). Поэтому для определения оптимальной температуры проводится ряд предварительных испытаний. Второй фактор — механическое воздействие является определяющим, т.к. с помощью ударного воздействия на частицы загрязнений разрушаются силы сцепления, вследствие чего загрязнения легко удаляются с поверхности оборудования. Например, при очистке трубопроводов для увеличения силы воздействия моющих растворов на стенки используется турбулентный поток со скоростью 1,5 м/с. Для очистки емкостного оборудования используются распыляющие устройства, в результате чего происходит быстрый процесс смачивания, эмульгирования загрязняющих частиц, которые легко удаляются водой. Таким образом можно сказать, что чем больше механическое воздействие, тем меньше может быть роль других факторов. Третий фактор — концентрация моющего раствора, которая колеблется от 1 до 3%. При повышении концентрации более чем на 3% очистка эффективнее не станет, более того, высокие концентрации могут привести к коррозии металла. К тому же это не экономично, т.к. моющие средства являются не дешевыми. А из-за постоянно ужесточающихся нормативных требований по защите окружающей среды может возникнуть
необходимость использования более сложной системы очистки производственных стоков. Четвертый фактор — время. Для повышения эффективности процессов очистки большое значение имеет длительность контакта оборудования с моющим агентом. Как показывает практика, чем больше продолжительность контакта с моющим раствором, тем лучше результат очистки. Нельзя забывать и о том, что на время влияют еше два фактора: время от момента окончания производственного цикла до начала процесса мойки и простоя оборудования (время от момента начала нахождения оборудования в очищенном состоянии до начала использования в следующем производственном цикле). Все перечисленные выше факторы необходимо учитывать и подтверждать в процессе валидации очистки.
ф РАЗРАБОТКА АНАЛИТИЧЕСКОЙ МЕТОДИКИ
В соответствии с ГОСТ Р 52249 «... для определения установленных пределов остатков веществ или загрязнений следует использовать аттестованные аналитические методы с достаточной чувствительностью.». Помимо чувствительности, специфичности и других характеристик определяется процент восстановления с поверхности оборудования. Для определения остатков продукта может быть выбран любой специфический метод (ТСХ, фотометрия), который не требует сложной процедуры выделения вещества в
ПРОВЕДЕНИЕ ВАЛИДАЦИИ ОЧИСТКИ ОБОРУДОВАНИЯ
ходе анализа, т.к. основная цель заключается в получении быстрого и чувствительного метода с высокой результативностью [5]. Для определения остаточных количеств моющих средств на поверхности оборудования используются как специфические, так и неспецифические аналитические методы. Требования к дезинфицирующим средствам остаются такими же, как и к моющим. В настоящее время производители моющих и дезинфицирующих средств могут разработать и предоставить аналитические методики для своих средств, адаптированных к конкретному процессу.
ф ФАЗА ПЛАНИРОВАНИЯ
На фазе планирования разрабатывается протокол, который устанавливает детальные требования по валидации очистки оборудования, составленный и утвержденный до начала проверок. Назначается валидационная группа из представителей структурных подразделений со следующими функциями: « отдел обеспечения качества — разработка протокола валидации очистки, координация исполнения процесса очистки соответствующими подразделениями, внесение результатов испытаний в отчет о валидации; « отдел метрологии — сведения о калибровке лабораторного и измерительного оборудования; « отдел главного механика — квалификация оборудования, информация о предполагаемых изменениях в оборудовании, рассмотрение и утверждение расчетов площадей поверхности оборудования;
« производство — проведение процедуры очистки в соответствии с протоколом;
« отдел контроля качества, химико-аналитическая и микробиологическая лаборатории — разработка и валида-ция аналитических методик, отбор проб на остаточное содержание продукта, моющих и дезинфицирующих средств.
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ. ПРАКТИКУМ ПО СМК
47
фИНФОРМАЦИЯ ПО ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМУ ОБОРУДОВАНИЮ
После описания ответственности между подразделениями в протоколе приводится общая информация по технологическому оборудованию (размещение, схема, описание наиболее трудных для очистки мест, перечень ЛС, изготавливаемых на данной единице оборудования), а также расчет площади поверхности оборудования, контактирующей с продуктом. Часто изготовители оборудования предоставляют расчеты площадей, после чего они должны быть подтверждены расчетами и измерениями.
ф ГРУППИРОВКА ПРОДУКТОВ
Для упрощения валидации и сокращения объемов работ проводится группировка препаратов по следующим критериям:
« растворимость в воде веществ, входящих в ЛС;
4 относительная растворимость; « максимально допустимый перенос вещества, который может оставаться на поверхности оборудования после очистки (МАС).
Расчет максимально допустимого переноса (МАС) можно выполнить двумя способами (с учетом рекомендаций FDA, PDA):
1. В максимальной суточной дозе препарата может содержаться не более 0,1% средней терапевтической дозы любого произведенного перед ним препарата:
МАСафи = TD • SF • BS/LDD,
где: TD — терапевтическая доза; SF — фактор безопасности (согласно PI 0061 фактор безопасности SF=1/1000); BS — размер серии; BS/LDD — количество суточных доз последующего продукта.
2. Не более 10 ppm любого продукта может быть перенесено в последующий продукт. Предел «10 ppm» законодательно установлен не для фармакологических сильнодействующих веществ и может использоваться в случае ис-
пользования веществ, для которых нет данных по токсичности:
МАС = MBS • 10/1000000,
где: MBS — минимальный размер последующей серии.
Как правило, выбирается препарат, представляющий собой «наихудший случай»: с плохой растворимостью, максимальной суточной дозой и т.д.
+ ФАЗА ИСПОЛНЕНИЯ
Фаза исполнения включает проведение процесса валидации очистки не менее трех раз после окончания производственного цикла, с соблюдением требований к режимам очистки, изложенным в СОП. Проведение валидации очистки оборудования включает в себя следующие процедуры:
+ проведение процесса очистки; + отбор проб;
+ передача проб в аналитическую и микробиологическую лаборатории; « заполнение протоколов операций по очистке оборудования; + анализ полученных из лабораторий результатов и сравнение их с критериями приемлемости. По окончании процесса валидации очистки и проведения всех необходимых анализов составляется отчет о ва-лидации. Отчет рассматривается и согласовывается должностными лицами, которые разработали и согласовали протокол. Отчет включает: + описание всех выявленных отклонений в процедурах очистки; + все результаты тестирования процесса очистки оборудования; « заключение по результатам тестирования со всеми необходимыми рекомендациями, сделанными на основании полученных результатов. Процесс очистки оборудования, для ко-
ЛИТЕРАТУРА
2010 июль ршшиим
торого доказано его соответствие содержащимся в протоколе валидации критериям приемлемости, считается валидированным. Если полученные результаты не соответствуют критериям приемлемости, выявляются причины, предпринимаются корректирующие действия.
ф ФАЗА ОБСЛУЖИВАНИЯ
Эта фаза включает текущий мониторинг и проведение повторной валидации очистки технологического оборудования. Целью мониторинга является проверка предотвращения риска контаминации продукта и оборудования после мойки, а также степени контаминации во время простоя оборудования. Повторная валидация проводится в сроки, указанные в протоколе валидации и CVMP. А в случае изменения технологического процесса, состава моющего средства, процедуры очистки, конструкции оборудования проводится повторная валидация раньше установленных сроков. Кроме того, все изменения должны подвергаться оценке рисков. Текущий мониторинг и проведение повторной валидации позволяет стабильно выпускать ЛС требуемого качества на основе стабильных результатов мойки, увеличить срок эксплуатации оборудования и снизить эксплутационные затраты, проводить процедуры очистки экономично и контролировать затраты на нее. В заключение можно сказать, что при четком понимании производственных процессов, процедур очистки, текущего мониторинга можно создать надежную программу, которая продемонстрирует соблюдение всех нормативных требований и сведет к минимуму несоответствия в производственном процессе.
Ф
1. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества ЛС».
2. PIC, Recommendation on cleaning Validation, Document PI 006-2, Geneva,Switzerland.
3. FDA, «Guide to Inspection of Validation of Cleaning Processes»», 1993.
4. Тамим А.И. CIP-МОЙКА на пищевых производствах. — С.-Петербург: Издательство «Профессия»», 2009. — 285 с.
5. Энди Мейтленд. Глобальный подход к валидации очистки. // Чистые помещения и технологические среды. — 2008. — вып. 3. — С. 15—19.
