CC BY
10Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике рака молочной железы Меладзе Н. В.1, 3, Кучук П. В.1, Абдураимов А. Б.1, 2, Лесько К. А.1, Шария М. А.3, Малик Д. С.4, Матхев С.1, Бойко Е. А.2
1ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ; 2 Университетская клиническая больница №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ; 3ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития РФ; 4 ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, г. Москва
Proton magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis of breast cancer Meladze N. V.13, Kuchuk P. V.1, Abduraimov A. B.12, Lesko K. A.1, Sharia M. A.3, Malik D. S.4, Matkhev S.1, Boiko E. A.2
11.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation; 2 University Clinical Hospital Two, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation; 3 Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow; 4 Medical Radiology Research Center, Ministry of Health and Social
Development of the Russian Federation, Moscow
Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) в маммологии применяется для уточнения данных, полученных традиционными методами лучевой диагностики, и даёт возможность оценить молекулярный состав патологически изменённых тканей молочной железы. Эта информация используется для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований, а также мониторинга и прогнозирования эффективности химиотерапии рака молочной железы. Широкому внедрению спектроскопии в клиническую практику препятствуют некоторые технические проблемы, отсутствие стандартизированного подхода к методике исследования и интерпретации его результатов. В данной статье приводятся обзор литературных данных о протонной магнитно-резонансной спектроскопии, технические и клинические аспекты применения метода и анализ собственных наблюдений.
Введение
Магнитно-резонансная спектроскопия - это метод лучевой диагностики, позволяющий не-инвазивно изучать биохимическое строение тканей живого организма. Методика основана на явлении ядерного магнитного резонанса. За счёт различного хи-
Magnetic resonance spectroscopy (MRS) is used in mammalogy to specify the data obtained by traditional radiodiag-nostic techniques and provides a possibility of estimating the molecular composition of pathologically altered breast tissues. This information is employed for the differential diagnosis of malignant and benign neoplasms, as well as for monitoring and predicting the efficiency of chemotherapy for breast cancer. Some technical problems and the lack of a standardized approach to the procedure of a study and interpretation of its results hinder the wide introduction of spectroscopy into clinical practice. This paper reviews the data available in the literature on proton MRS and the technical and clinical aspects of application of this technique.
Ключевые слова:
магнитно-резонансная
спектроскопия,
рак молочной железы,
химиотерапевтическое лечение
Index terms:
magnetic resonance spectroscopy, breast cancer, chemotherapy
мического окружения протоны одного химического соединения отличаются от другого своими резонансными частотами. Это различие частот называют химическим сдвигом и обозначают символом 6. Различие резонансных частот пропорционально напряжённости магнитного поля
томографа. В связи с этим величину химического сдвига делят на основную резонансную частоту ядра, получают величину, не зависящую от напряжённости внешнего магнитного поля, и выражают в миллионных долях (ppm - parts per million), поскольку величины химических сдвигов измеряются десятками и сотнями Гц, тогда как резонансные частоты - десятками и сотнями МГц [1].
Используя методику магнит -но-резонансной спектроскопии (МРС), в заданном объёме тканей получают графическое изображение спектра, в котором отображается концентрация различных метаболитов, причём содержание химического соединения пропорционально не высоте пика спектра, а его площади. Также информацию спектроскопического исследования можно представить в виде таблицы с указанием концентрации метаболитов и значений рН тканей. При одновок-сельной спектроскопии получают информацию о химическом составе ограниченного объёма тканей, входящих в воксел размером обычно от 1 до 3 см [2]. Мульти-воксельная спектроскопия позволяет получить информацию о пространственном распределении концентрации метаболитов с указанием спектрограммы каждого вокселя. Также можно отобразить информацию в виде метаболических карт, на которых концентрация химических соединений отображается оттенками цвета, накладывающимися на томографическое изображение.
Первые исследования, посвя-щённые применению магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике рака молочных желез in vivo, были связаны с изучением резонансных частот метаболитов, содержащих атом фосфора [3, 4]. Однако использование фосфорной спектроскопии связано с длительной процедурой исследования и ограничено тем, что для получения информативного спектра нужно иметь данные от достаточно большого объёма тканей [1]. В настоящее время для
пользовании 1,5 Т МРТ, изучая мельчайшие изменения химического сдвига, можно выявить раздельно пик 3,22-3,23 ppm, характерный для фосфохолина, и пик 3,27-3,28 ppm, свойственный сочетанию глицерофосфохолин/ таурин/миоинозитол [32].
Технические аспекты
Чаще всего при МРС молочных желез для оценки значения химического сдвига в единице объема ткани проводится одно-воксельная спектроскопия. Однако некоторые исследователи применяют мультивоксельную спектроскопию с построением метаболических карт [33]. При этом появляется возможность определить пространственное распределение метаболитов в ткани молочной железы, что представляет ценность в случаях множественного поражения или при оценке гетерогенных очагов. С технической точки зрения мультивоксельная спектроскопия молочных желез представляет большие трудности. Наиболее часто для проведения одновок-сельной спектроскопии используется методика с точечной локализацией PRESS (point-resolved spectroscopy sequence) [34] (рис. 1). В отличие от центральной нервной системы, которая чаще всего изучается при спектроскопии, магнитные поля вокселов молочной железы характеризуются тенденцией к неоднородности. Это связано с присутствием жировой ткани и ряда других элементов, что приводит к возникновению артефактов и снижению отношения сигнал/шум. Поэтому для гомогенизации во-кселов необходимо выполнять шиммирование и применять методики подавления сигнала от жировой ткани и воды, среди которых чаще используют методики BASING ^and selective inversion with gradient dephasing) и CHESS (chemical shift selective) [35, 36]. При анализе спектра опухоли важно аккуратно и точно размещать воксел для исследования таким образом, чтобы
диагностики рака молочных желез применяется протонная спектроскопия, которая также связана с некоторыми трудностями, а именно с высоким сигналом от содержащихся в тканях воды и липидов, вследствие чего приходится использовать различные методы для уменьшения интенсивности сигнала от этих веществ. Кроме того, проблемой протонной спектроскопии является близкое расположение пиков в спектре, в связи с чем они частично перекрываются. При увеличении напряжённости магнитного поля томографа пики определяются более дифференцированно [5].
При МРС рака молочных желез основной интерес связан с изучением концентрации холи-на (Cho), который представлен пиком 3,15-3,2 ppm [6-12]. В исследованиях биоптатов тканей молочных желез ex vivo на высокоразрешающих сверхвысоко-польных спектрометрах установлено, что пик этот неоднороден и состоит из целого ряда веществ: холина, фосфохолина (РС), гли-церофосфохолина (GPC), мио-инозитола и таурина [13-15]. Фосфохолин входит в состав клеточных мембран, и повышение его концентрации свидетельствует о возрастании клеточной пролиферации раковых клеток [16]. Это объясняет результаты многочисленных исследований in vivo, ex vivo и in vitro, которые показали, что суммарный пик холина возрастает в тканях злокачественной опухоли и позволяет дифференцировать их от доброкачественных образований, а также проводить оценку эффективности химиотерапии [6-31]. Однако повышение концентрации холина может быть связано с целым рядом других изменений процессов биосинтеза и катаболизма, что иногда приводит к ложноположительной диагностике. Несмотря на эти затруднения и лучшую дифференцировку пиков при исследованиях на сверхвысокопольных томографах, сообщается, что даже при ис-
Рис. 1. a - МРТ. Аксиальная плоскость. Т1-ВИ молочных желез с подавлением сигнала от жировой ткани после внутривенного введения контрастного препарата. Инфильтрирующий протоковый рак левой молочной железы. В левой молочной железе определяется новообразование с неровными тяжистыми контурами, накапливающее контрастный препарат. Прилежащие к новообразованию кожные покровы утолщены, инфильтрированы. Сосок втянут. В области образования размещена зона интереса квадратной формы для одновоксельной спектроскопии; б - результаты протонной одновоксельной спектроскопии. На частоте химического сдвига 3,2 ppm зарегистрирован пик холина (Cho), характерный для рака молочной железы.
«захватить» максимальный объем опухолевой ткани и минимизировать содержание нормальных тканей молочной железы, особенно жировой [24, 28, 37]. В случае применения спектроскопии для оценки эффективности химиотерапевтического лечения размер и расположение вок-села устанавливаются так, чтобы отслеживался один и тот же участок. При этом объем воксела может уменьшаться вместе с объемом опухоли, но тогда возникают проблемы с воспроизводимостью результатов исследования, так как изменяется шиммирование и соотношение сигнал/шум. Если использовать для контроля лечения опухоли фиксированный размер воксела, недостаток методики заключается в том, что в случае, если воксел меньше ракового узла, невозможно оценить содержание холина в опухоли в целом. Также на чувствительность метода оказывают влияние используемые катушки, которые, в свою очередь, обладают различной чувствительностью.
Обычно МРС проводится сразу после динамической МРТ с контрастированием, при этом рекомендуемый промежуток времени составляет 20-30 мин [2]. Считается, что контрастные препараты на основе гадолиния очень слабо влияют на спектральную картину заболеваний молочных желез. Однако при проведении исследования на то-
мографе с напряжённостью магнитного поля 3,0 Т КБ. БепЫшк е! а1. выявили, что при использовании препаратов с отрицательно заряженными хелатными комплексами (Magnevist, МиШНапсе, Dotarem) пик сигнала от холина в фантомном объекте расширился, а объем его снизился в среднем на 40% [38]. М. ТскаЫ е! а1. при исследовании на томографе с напряжённостью магнитного поля 1,5 Т не получили статистически достоверных отличий пика холина при использовании отрицательно заряженных и нейтральных хелатных соединений [21].
Для количественной оценки содержания метаболитов в качестве ориентира используют либо сигнал от содержащейся в тканях молочной железы воды (внутренняя стандартизация) [37], либо сигнал от фантома, который располагают рядом с исследуемой областью (наружная стандартизация) [7, 39]. Оба метода имеют свои преимущества и недостатки. Внутренний референс-ный метод не подходит для оценки эффективности химиотерапии, так как по ходу лечения изменяется объём воды в вокселе [40]. При использовании наружного метода необходимо проведение дополнительных измерений и дополнительной калибровки для оценки сигнала от фантома. Кроме того, источником ошибок являются различная оценка концентрации холина на Т1- и Т2-ВИ,
динамические артефакты от движения пациента. Таким образом, количественному методу оценки содержания метаболитов сопутствует целый ряд проблем.
Дифференциальная диагностика образований
Клиническое применение протонной спектроскопии молочных желёз в основном заключается в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных образований, а также в оценке эффективности химио-терапевтического лечения.
Первая работа, посвящённая возможностям протонной МРС в дифференциальной диагностике образований молочных желез, была опубликована в 1998 году [7]. В ней была высказана идея об использовании суммарной концентрации холина в качестве маркера злокачественности. За период с 1998 по 2009 год было опубликовано 12 работ, в которых проводились подобные исследования [7, 9-12, 17-21, 33, 41]. При этом чувствительность метода колебалась от 44 до 100%, а специфичность - от 67 до 100%. В своих работах авторы исследовали объекты размером 1,0 см и более. Исключение составляет работа M. To-zaki et al., в которой чувствительность составила лишь 44%, что связано с включением в исследование и более мелких образований [21]. В этой же работе при оценке образований размером от
Возможности МРС в дифференциальной диагностике образований молочных желез
Таблица
Исследование Год Образования Чувствительность (%) Специфичность (%)
Злокачественные Доброкачественные
Roebuck et al. 1998 10 7 70 86
Kvistad et al. 1999 11 11 82 82
Cecil et al. 2001 23 15 83 87
Yeung et al. 2001 24 6 92 83
Jagannathan et al. 2001 32 14 81 86
Tse et al. 2003 19 27 89 100
Kim et al. 2003 19 16 100 100
Jacobs et al. 2004 8 7 87 85
Huang et al. 2004 18 12 100 67
Bartella et al. 2006 31 26 100 88
Sardanelli et al. 2009 19 26 84 88
Tozaki et al. 2009 91 80 44 85
Tozaki et al. * 2009 34 16 82 69
* Образования размером от 15 мм.
1,5 см показатель чувствительности составил 82% (таблица).
Мы в своей работе также проводили МР-спектроскопическое обследование 42 женщин с пато-морфологически верифицированным раком молочных желез на томографе с напряжённостью магнитного поля 3,0 Т. Размер образований варьировал от 5 до 50 мм, размер воксела - от 1,5 до 3 см. Распределение больных по гистологическому строению рака молочной железы было следующим: инфильтрирующий прото-ковый рак - 35 (83,3%) наблюдений, инфильтрирующий долько-вый - 5 (11,9%), тубулярный - 2 (4,8%). При этом повышение концентрации холина получено
лишь в 5 (11,9%) наблюдениях, когда размер опухоли составлял не менее 2 см (рис. 2). Во всех остальных наблюдениях выявить пик холина в злокачественных образованиях не удалось, что мы связываем с большим размером воксе-ла, превышающим размер образования. При уменьшении размеров воксела отмечалось резкое падение соотношения сигнал/шум.
Отдельным вопросом стоит диагностика непальпируемых образований. В исследовании M. Tozaki et al. чувствительность МРС в диагностике подобных опухолей составила 32% при специфичности 75% [21]. Эти данные существенно отличаются от исследования L. Bartella et al.,
в котором чувствительность при диагностике непальпируемых образований составила 100%, а специфичность - 85% [22]. Это можно объяснить тем, что в работе М. ТжаЫ е1 а1. неинвазивная про-токовая карцинома составляла 89% от общего числа образований, а в исследовании Ь. ВаЛеПа е1 а1. только 25%. Очевидно, для более точной диагностики непальпируемых образований необходимо применение томографов с более высокой напряженностью магнитного поля, усовершенствование катушек, импульсных последовательностей и повышение точности вычислений при постпроцессинговой обработке [2]. Кроме того, при использовании холина в качестве маркера злокачественности следует помнить, что существует целый ряд доброкачественных опухолей, также продуцирующих диагностически значимые количества холина. При исследовании с помощью 1,5 Т МР-томо-графа диагностически значимые концентрации общего холина были обнаружены в фиброаденомах [9, 10, 17, 18, 20, 21, 33, 42], тубу-лярных аденомах [7, 11], внутри-протоковой папилломе [21], при мастопатиях (включая доброкачественные пролиферативные заболевания) [9, 11, 20, 21], при воспалительных заболеваниях с ати-пией [18], атипичной протоковой гиперплазии [21] и у пациенток
Рис. 2. a - МРТ. Сагиттальная плоскость. Т1-ВИ левой молочной железы с подавлением сигнала от жировой ткани после внутривенного введения контрастного препарата. Инфильтрирующий дольковый рак левой молочной железы. В левой молочной железе определяется новообразование размером 20 х 10 мм, накапливающее контрастный препарат. Воксел размещён таким образом, чтобы «захватить» максимальный объём опухолевой ткани без участков окружающих тканей; б - на резонансной частоте химического сдвига 3,2 ppm зарегистрирован пик холина, характерный для злокачественной опухоли.
с лактацией [9,12]. Мы в своей работе определяли холин-пози-тивный сигнал в 3 из 14 (21,4%) исследованных фиброаденом. В последнее время появились работы, в которых показано, что при спектроскопических исследованиях на томографах с напряжённостью магнитного поля 3,0 Т пик холина может определяться и в нормальной ткани молочной железы [43].
Наряду с этим даже при крупных инвазивных раковых опухолях могут встречаться ложноотри-цательные результаты [21], есть сообщения о ложноотрицатель-ных результатах исследований при медуллярном [10, 19], слизистом и апокриновом раке [21]. Эти факты говорят о том, что отрицательные результаты МР-спектро-скопии не означают отсутствия рака молочной железы.
Контроль химиотерапевтического лечения рака молочной железы
Второй основной и достаточно многообещающей точкой приложения МРС в клинической практике является определение состояния опухоли после начала химиотерапии, прогнозирование и окончательная оценка её эффективности, что имеет большое значение для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения, в том числе изменении схемы применения препаратов, предотвращении побочных эффектов от их введения, возможности выполнения органосохраняющей операции [12, 23-31, 44]. При использовании стандартных клинических и лучевых методов оценки эффективности лечения основным критерием является изменение размеров образования, которое можно зафиксировать в лучшем случае через несколько недель после его начала. В случае применения динамической МРТ или КТ с внутривенным контрастированием эффективность лечения можно оценивать, кроме размеров образования, по характеру изменений кровотока в опу-
холи. Эти изменения более информативны, чем данные пальпации и ультразвукового исследования [44-48]. Хорошие результаты для прогнозирования эффективности и дальнейшей оценки лечения рака молочной железы даёт применение ПЭТ/ КТ [49]. Исследований, посвящённых применению этого метода для раннего прогнозирования результатов химиотерапии, больше, чем исследований с аналогичным использованием МРС. M. Tozaki et al. в своих работах сравнивают результаты ПЭТ/КТ и МРС, получив в 16 исследованиях полную их эквивалентность в данном аспекте [27, 29].
При использовании МРС перестройку метаболизма опухоли можно зафиксировать до появления макроскопических изменений. Первые результаты использования суммарного холина для оценки прогноза лечения рака молочной железы опубликованы N.R. Jaganathan с соавторами. Они впервые обнаружили, что у больных, прошедших курс химиотерапии, сигнал от холина, выявляемый в опухоли, снижается на 89% или полностью исчезает [12]. S. Meisamy et al. на основании 14 наблюдений высказывают мнение, что обнаруженные при исследовании на томографе с напряженностью магнитного поля 4 Т изменения содержания холина в первые 24 ч от начала курса химиотерапии коррелируют с результатами МРС молочной железы после полного завершения курсов лечения [24]. Аналогичные результаты получены в работе Patrick J. Bolan et al. [50]. M. Tozaki с соавторами в своем исследовании показали, что результаты МРС на 1,5 Т аппарате, проведенной после первого курса химиотерапии, коррелируют с размерами новообразования при завершении курса лечения [30]. С другой стороны, раннее прогнозирование эффективности лечения в случае применения схемы с последовательным использованием нескольких препаратов и однократным спектроскопичес-
ким исследованием не может быть достоверным, и поэтому необходимо проводить оценку эффективности применения каждого препарата в отдельности [2]. Последние исследования показали, что для наиболее точного прогнозирования эффективности лечения его следует проводить после 2 циклов химиотерапии, а не одного или трех, как считалось ранее [31,49].
Заключение
Протонная магнитно-резонансная спектроскопия молочных желез позволяет получать информацию о процессах, происходящих на молекулярном уровне, что очень важно с клинической точки зрения. По мере увеличения количества сверхвысокопольных томографов этот метод постепенно выходит из стен научных лабораторий, находя применение в клинической практике, где его использование в основном связано с дифференциальной диагностикой новообразований, прогнозом и мониторингом эффекта нео-адъювантной химиотерапии. Однако на данный момент ещё нет достаточного количества наблюдений для выработки четких представлений как о дифференциров-ке, так и об оценке эффективности лечения опухолей. Причина этого кроется в целом ряде проблем, среди которых значатся отсутствие оптимальных стандартизированных импульсных последовательностей для MPC, различия аппаратуры, неоднозначные подходы к интерпретации получаемого спектра, постпроцес-синговой обработке и количественной оценке концентрации хо-лина. Для решения этих проблем необходимо проведение крупных многоцентровых исследований.
Литература
1. Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003.
2. Tozaki M., Maruyama K. Current status and future prospects of proton MR spectroscopy of the breast with a 1.5T MR unit // J. Oncol. - 2010. - Article ID 7S1621. - P. 10.
3. Daly P.F., Cohen J.S. Magnetic resonance spectroscopy of tumors and potential in vivo clinical aPlications: a review // Cancer Res. - 19S9. - Vol. 49. - P. 770-779.
4. Measurements of human breast cancer using magnetic resonance spectroscopy: a review of clinical measurement and a report of localized 31P measurements of response to treatment / M.O. Leach, M. Verrill, J. Glaholm etal.// NMR Biomed. - 1998. -
Vol. 11. - P. 314-340.
5. Clinical MR spectroscopy. Techniques and APlications / P.B. Parker, A. Bizzi, N. Stefano et al. - Cambridge, 2010. -P. 229-230.
6. Volume localized in vivo proton MR spec-troscopy of breast carcinoma: variation of water-fat ratio in patients receiving chemotherapy / N.R. Jagannathan, M. Singh, V. Govindaraju et al. // NMR Biomed. - 1998. - Vol. 11. - P. 414-422.
7. Human breast lesions: characterization with proton MR spectroscopy / J.R. Roebuck, K.M. Cecil, M.D. Schnall, R.E. Lenkinski // Radiology. - 1998. - Vol.209. -P. 269-275.
8. In vivo 1H MRS of normal breast and breast tumors using dedicated double breast coil / I.S. Gribbestad, T.E. Singstad, G. Nilsen etal.//J. Magn. Reson. Imaging. - 1998. -Vol. 8. - P. 1191-1197.
9. Characterization of neoplastic and normal human breast tissues with in vivo 1H MR spectroscopy / K.A. Kvistad, I.J. Bakken, I.S. Gribbestad et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 1999. - Vol.10. - P. 159-164.
10. Yeung D.K., Cheung H.S., Tse G.M. Human breast lesions: characterization with contrast-enhanced in vivo proton MR spec-troscopy - initial results // Radiology. -2001. - Vol. 220. - P. 40-46.
11. The evaluation of human breast lesions with magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy/K.M. Cecil, M.D. Schnall, E.S. Siegelman, R.E. Len-kinski // Breast Cancer Res. Treat. - 2001. -Vol. 68. - P. 45-54.
12. Jagannathan N.R., Kumar M., Seenu V., Coshic O., Dwivedi S.N., Julka P.K., Sriva-stava A., Rath G.K. Evaluation of total choline from in vivo Volume localized proton MR spectroscopy and its response to neoad-juvant chemotherapy in locally advanced breast cancer // Br. J. Cancer. - 2001. -Vol. 84. - P. 1016-1022.
13. Fineneedle biopsy specimens of benign breast lesions distinguished from invasive cancer ex vivo with proton MR spectroscopy / W.B. Mackinnon, P.A. Barry, P.L. Malycha et al. // Radiology. - 1997. -Vol. 204. - P. 661-666.
14. Evaluating human breast ductal carcinomas with high-resolution magic angle spinning proton magnetic resonance spectrscopy / L.L. Cheng, W. Chang, B.L. Smith, R.G. Gonzalez // J. Magn. Reson. - 1998. -Vol. 135. - P. 194-202.
15. Metabolite composition in breast tumors examined by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy / I.S. Gribbestad, B. Sitter, S. Lundgren // Anticancer Res. -1999. - Vol. 19. - P. 1737-1746.
16. Glunde K., Jie C., Bhujwalla Z. M. Molecular causes of tile aberrant choline phospholipid metabolism in breast cancer // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 12. -P. 4270 -4276.
17. Detection of breast malignancy: diagnostic MR protocol for improved specificity / W.Huang, P.R. Fisher, K. Dulaimy et al. // Radiology. - 2004. - Vol. 232, № 2. -P. 585-591.
18. Proton MR spectroscopy with choline peak as malignancy marker improves positive predictive value for breast cancer diagnosis: preliminary study / L. Bartella, E.A. Morris, D.D. Dershaw et al. // Radiology. - 2006. -Vol. 239, № 3. - P. 686-692.
19. Characterization of lesions of the breast with proton MR spectroscopy: comparison of carcinomas, benign lesions, and phyllodes
tumors / G.M.K. Tse, H.S. Cheung, L.M. Pang et al. // Am. J. Roentgenol. -2003. - Vol. 181, № 5. - P. 1267-1272.
20. In vivo proton MR spectroscopy of the breast using the total choline peak integral as a marker of malignancy / F. Sardanelli, A. Fausto, G. Di Leo et al. // Am. J. Roentgenol. - 2009. - Vol. 192, № 6. -P. 1608-1617.
21. Tozaki M., Fukuma E. 1H MR spectroscopy and diffusion-weighted imaging of the breast: are they useful tools for characterizing breast lesions before biopsy // Am. J. Roentgenol. - 2009. - Vol. 193, № 3. -P. 840-849.
22. Enhancing nonmass lesions in the breast: evaluation with proton (1H) MR spectroscopy /L. Bartella, S.B. Thakur, E.A. Morris et al. // Radiology. - 2007. - Vol. 245, № 1. - P. 80-87.
23. Breast MRI: guidelines from the European Society of Breast Imaging / R.M. Mann,
C.K.Kuhl, K. Kinkel, C. Boetes // Eur. Radiol. - 2008. - Vol. 18, № 7. -P. 1307-1318.
24. Neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer: predicting response with in vivo 1H MR spectroscopy - a pilot study at 4 T / S. Meisamy, P.J. Bolan, E.H. Baker et al. // Radiology. - 2004. -Vol. 233, № 2. - P. 424-431.
25. Monitoring the therapeutic response of locally advanced breast cancer patients: sequential in vivo proton MR spectroscopy study / M. Kumar, N.R.Jagannathan, V. Seenu et al. //J. Magn. Reson. Imaging. -2006. - Vol. 24, № 2. - P. 325-332.
26. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: early response prediction with A. quantitative MR imaging and spectroscopy /
D.J. Manton, A. Chaturvedi, Hubbard et al. // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 94, № 3. -P. 427-435.
27. Monitoring of early response to neoadju-vant chemotherapy in breast cancer with 1H MR spectroscopy: comparison to sequential 2-[18F] - fluorodeoxyglucose positron emission tomography / M. Tozaki, M. Sakamoto, Y. Oyama et al. //J. Magn. Reson. Imaging. - 2008. - Vol. 28, № 2. -P. 420-427.
28. Predicting pathologic response to neoadju-vant chemotherapy in breast cancer by using MR imaging and quantitative 1H MR spectroscopy / H.-M. Baek, J.-H. Chen, K. Nie et al. // Radiology. - 2009. -Vol.251, № 3. - P. 653 -662.
29. Tozaki M. What is best for early response to chemotherapy: size, curve, diffusion, spectroscopy, PET//Eur. Radiol. - 2009. -Vol. 19. - P. S944-S946.
30. Tozaki M., Oyama Y., Fukuma E. Preliminary study of early response to neoadjuvant chemotherapy after the first cycle in breast cancer: comparison of 1H MR spectroscopy with diffusion MR imaging //Jpn J. Radiol. - 2010. - Vol. 28. -P. 101-109.
31. Tozaki M., Sakamoto M., Oyama Y, Maru-yama K. , Fukuma E. Predicting pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer with quantitative 1H MR spectroscopy using the external standard method // J. Magn. Reson. Imaging. -2010. - Vol. 31. - P. 895-902.
32. Specificity of choline metabolites for in vivo diagnosis of breast cancer using 1H MRS at 1.5 T / P. Stanwell, L. Gluch, D. Clark et al.//Eur. Radiol. - 2005. - Vol. 15, № 5. -P. 1037-1043.
33. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging of human breast cancer: a preliminary study / M. A. Jacobs, P.B. Barker, P.A. Bottomley et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 2004. - Vol. 19. - P. 68-75.
34. Bottomley P.A. On restoring motion-induced signal loss in single-voxel magnetic reso-
nance spectra // Magn. Reson. Med. -1987. - Vol. 508. - P. 333-348.
35. Improved water and lipid suppression for 3D PRESS CSI using RF band selective inversion with gradient dephasing (BASING) / J. Star-Lack, S J. Nelson, J. Kur-hanewicz et al. // Magn. Reson. Med. -1997. - Vol. 38, №2. - P.311-321.
36. 1H NMR chemical shift selective (CHESS) imaging / A. Haase, J.Frahm, W. Hanicke, D. Matthaei // Plasma Sources Sci. Tech-nol. - 1985. - Vol. 30, № 4. - P. 341-344.
37. In vivo quantification of choline compounds in the breast with 1H MR spectroscopy / P.J. Bolan, S. Meisamy, E.H. Baker et al. // Magn. Reson. Med. - 2003. - Vol. 50. -P. 1134-1143.
38. Interaction of gadolinium-based MR contrast agents with choline: implications for MR spectroscopy (MRS) of the breast / R.E. Lenkinski, X. Wang, M. Elian, S.N. Goldberg // Magn. Reson. Med. -2009. - Vol. 61, № 6. - P. 1286-1292.
39. External standard method for the in vivo quantification of choline-containing compounds in breast tumors by proton MR spectroscopy at 1.5 Tesla / IJ. Bakken, I.S. Gribbestad, T.E. Singstad, K.A. Kvistad// Magn. Reson. Med. - 2001. - Vol. 46, № 1. -P. 189-192.
40. Predicting pathologic response to neoadju-vant chemotherapy in breast cancer by using MR imaging and quantitative 1H MR spectroscopy / H. -M. Baek, J. -H. Chen, K. Nie et al. // Radiology. - 2009. - Vol. 251, №3. - P. 653-662.
41. In vivo 1H-MRS evaluation of malignant and benign breast disease / J.-K. Kim, S.-H. Park, H.M. Lee et al. // Breast. -2003. - Vol. 12. - P. 179-182.
42. Detection of choline signal in human breast lesions with chemical-shift imaging / H.-M. Baek, J.-H. Chen, HJ. Yu et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 2008. - Vol. 27, № 5. - P. 1114-1121.
43. Corum C, Snyder A.L., Powell N.J. et al. Metabolite quantification and high-field MRS in breast cancer / I.S. Haddadin, A. Mcintosh, S. Meisamy et al. // NMR Biomed. - 2009. - Vol. 22. - P. 65- 76.
44. Breast-conserving surgery after chemotherapy: value of MDCT for determining tumor distribution and shrinkage pattern / M. Tozaki, T. Kobayashi, S. Uno et al. // Am. J. Roentgenol. - 2006. - Vol. 186, № 2. - P. 431-439.
45. MRI vs. histologic measurement of breast cancer following chemotherapy: comparison with x-ray mammography and palpation / P.T. Weatherall, G.F. Evans, G.J. Metzger et al. // J. Magn. Res. Imaging. - 2001. -Vol. 13, № 6. - P. 868-875.
46. Accuracy of MR imaging for revealing residual breast cancer in patients who have undergone neoadjuvant chemotherapy / S.C. Partridge,J.E. Gibbs, Y. Lu et al. //Am. J. Roentgenol. - 2002. - Vol. 179, № 5. -P. 1193-1199.
47. Prospective comparison of mammography, sonography, and MRI in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for palpable breast cancer/ E. Yeh, P. Slanetz, D.B. Ko-pans et al. // Am. J. Roentgenol. - 2005. -Vol. 184, № 3. - P. 868-877.
48. Tardivon A.A., Ollivier L., Khoury C., Thibault F. Monitoring therapeutic efficacy in breast carcinomas // Eur. Radiol. -2006. - Vol. 16, № 11. - P. 2549-2558.
49. Monitoring of early response to neoadjuvant chemotherapy in stage II and III breast cancer by [ 18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography / C. Rousseau, A.Devillers, C. Sagan et al. //J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24, № 34. - P. 5366 -5372.
50. Bolan P.J., Nelson M.T., Yee D. Garwood M. Imaging in breast cancer: Magnetic resonance spectroscopy // Breast Cancer Res. -2005. - Vol. 7. - P. 149-152.
Поступила 11.04.2011
