Научная статья на тему 'Противовоспалительные эффекты витамина k и здоровье женщины'

Противовоспалительные эффекты витамина k и здоровье женщины Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
378
65
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ВИТАМИН K / ВИТАМИН-K-ЗАВИСИМЫЕ БЕЛКИ / УРОВЕНЬ ВИТАМИНА K / ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ / РЕПРОДУКЦИЯ / VITAMIN K / VITAMIN K-DEPENDENT PROTEINS / VITAMIN K LEVEL / ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS / REPRODUCTION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Загайнова Валерия Алексеевна, Беспалова Олеся Николаевна

В статье представлены современные данные научных исследований о множественных «неклассических» внекоагуляционных эффектах витамина K, связанных с регуляцией ряда физиологических и патологических процессов в организме человека. Многочисленные исследования последних лет по изучению функции витамина K расширяют представления об участии этого микронутриента в различных биологических реакциях. Известно, что витамин K является коферментом реакции γ-карбоксилирования некоторых белков, необходимой для их активации и входящей в состав так называемого цикла витамина K. Ферменты цикла, метаболиты и витамин-K-зависимые белки определены и экспрессируются во многих клетках и тканях организма коже, легких, печени, почках, эндотелии сосудов, нервной и костной тканях, в органах репродуктивной (эндометрий, яичники, плацента) и иммунной систем человека. Проанализированы основные механизмы действия витамина K посредством витамин-K-зависимых белков. Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований доказывают связь снижения уровня витамина K с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, уровнем общей смертности, риска развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома, сахарного диабета II типа, прогрессированием ревматоидного артрита, остеопороза. Напротив, повышенное потребление витамина K положительно влияет на иммунную, нервную системы, ряд соматических патологий, в том числе в сфере репродукции. Приведенные данные подтверждают мультифункциональную роль витамина K в различных органах и системах и перспективность дальнейших исследований в области определения уровня витамина K.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Загайнова Валерия Алексеевна, Беспалова Олеся Николаевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Anti-inflammatory effects of vitamin K on women's health

This article presents the latest research data on the role of vitamin K in the implementation of its multiple “non-classical” extra-coagulation effects associated with the regulation of a number of physiological and pathological processes in the human body. In recent years, numerous studies have been performed on vitamin K function to better understand the effects of this micronutrient and its significance in various biological reactions. Vitamin K is well known to be a cofactor of the γ-carboxylation of a number of proteins, which is necessary for their activation and is part of the so-called vitamin K cycle. The cycle enzymes, metabolites and vitamin K-dependent proteins are identified and expressed in many cells and tissues of the human body: skin, lungs, liver, kidneys, vascular endothelium, nervous and bone tissues, reproductive (endometrium, ovaries, placenta) and immune systems. There were analyzed the main mechanisms of vitamin K action through vitamin K-dependent proteins. The results of epidemiological and experimental studies prove the association of reduced vitamin K levels with the increased risk of cardiovascular diseases, overall mortality, insulin resistance, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, progression of rheumatoid arthritis and osteoporosis. On the contrary, vitamin K increased intake has a positive effect on the immune and nervous systems, as well as on a number of other somatic pathologies, including breakdowns in the reproductive sphere. These data confirm the multifunctional role of vitamin K in various organs and systems of organism, presenting as high potential further studies in the field of determining vitamin K levels.

Текст научной работы на тему «Противовоспалительные эффекты витамина k и здоровье женщины»

УДК 615.356:577.161.5 https://doi.org/10.17816/JOWD685107-114

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА К И ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

© В.А. Загайнова1, О.Н. Беспалова2

1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия;

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург

Для цитирования: Загайнова В.А., Беспалова О.Н. Противовоспалительные эффекты витамина К и здоровье женщины // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68. - № 5. - С. 107-114. https://doi.org/10.17816/JOWD685107-114

Поступила: 21.08.2019 Одобрена: 23.09.2019 Принята: 07.10.2019

■ В статье представлены современные данные научных исследований о множественных «неклассических» вне-коагуляционных эффектах витамина К, связанных с регуляцией ряда физиологических и патологических процессов в организме человека. Многочисленные исследования последних лет по изучению функции витамина К расширяют представления об участии этого микронутриента в различных биологических реакциях. Известно, что витамин К является коферментом реакции у-карбоксилирования некоторых белков, необходимой для их активации и входящей в состав так называемого цикла витамина К. Ферменты цикла, метаболиты и витамин-К-зависимые белки определены и экспрессируются во многих клетках и тканях организма — коже, легких, печени, почках, эндотелии сосудов, нервной и костной тканях, в органах репродуктивной (эндометрий, яичники, плацента) и иммунной систем человека. Проанализированы основные механизмы действия витамина К посредством витамин-К-зависимых белков. Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований доказывают связь снижения уровня витамина К с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, уровнем общей смертности, риска развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома, сахарного диабета II типа, прогрессированием ревматоидного артрита, остеопороза. Напротив, повышенное потребление витамина К положительно влияет на иммунную, нервную системы, ряд соматических патологий, в том числе в сфере репродукции. Приведенные данные подтверждают мультифункциональную роль витамина К в различных органах и системах и перспективность дальнейших исследований в области определения уровня витамина К.

■ Ключевые слова: витамин К; витамин-К-зависимые белки; уровень витамина К; противовоспалительные эффекты; репродукция.

ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS OF VITAMIN K AND WOMEN'S HEALTH

© V.A. Zagaynova1, O.N. Bespalova2

1 Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;

2 The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia

For citation: Zagaynova VA, Bespalova ON. Anti-inflammatory effects of vitamin K and women's health. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2019;68(5):107-114. https://doi.org/10.17816/JOWD685107-114

Received: August 21, 2019 Revised: September 23, 2019 Accepted: October 7, 2019

■ This article presents the latest research data on the role of vitamin K in the implementation of its multiple "non-classical" extra-coagulation effects associated with the regulation of a number of physiological and pathological processes in the human body. In recent years, numerous studies have been performed on vitamin K function to better understand the effects of this micronutrient and its significance in various biological reactions. Vitamin K is well known to be a cofactor of the y-carboxylation of a number of proteins, which is necessary for their activation and is part of the so-called vitamin K cycle. The cycle enzymes, metabolites and vitamin K-dependent proteins are identified and expressed in many cells and tissues of the human body: skin, lungs, liver, kidneys, vascular endothelium, nervous and bone tissues, reproductive (endometrium, ovaries, placenta) and immune systems. There were analyzed the main mechanisms of vitamin K action through vitamin K-dependent proteins. The results of epidemiological and experimental studies prove the association of reduced vitamin K levels with the increased risk of cardiovascular diseases, overall mortality, insulin resistance, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, progression of rheumatoid arthritis and osteoporosis. On the contrary, vitamin K increased intake has a positive effect on the immune and nervous systems, as well as on a number of other somatic pathologies, including breakdowns in the reproductive sphere. These data confirm the multifunctional role of vitamin K in various organs and systems of organism, presenting as high potential further studies in the field of determining vitamin K levels.

■ Keywords: vitamin K; vitamin K-dependent proteins; vitamin K level; anti-inflammatory effects; reproduction.

Журнал акушерства и женских болезней 2019 Том со Выпуск г ISSN 1684-0461 (Print)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2019 Volume 68 Issue 5 ISSN 1683-9366 (Online)

Витамин K (ВК) известен медицинской науке уже более 80 лет. Это групповое название ряда производных нафтохинона, относящихся к жирорастворимым витаминам, которые включают два природных витамера и один синтетический — ВКгфиллохинон, ВК2-менахинон и ВК3-менадинон. Витамин К представляет собой кофермент для ВК-зависимой у-глута-маткарбоксилазы, осуществляющей посттрансляционное карбоксилирование глутаминовой кислоты в полипептидных цепях некоторых белков [1]. Белки, для активации которых требуется данная реакция, являются ВК-зависимыми. Будучи карбоксилированными, они лучше се-кретируются клетками, накапливаются в тканях и могут выполнять свои биологические функции. В ходе реакции карбоксилирования появляются токсичные промежуточные соединения — свободные радикалы витамина К. В присутствии глутамата они превращаются в нетоксичный эпоксид витамина К, который восстанавливается в гидроксивитамин с помощью ВК-эпоксидредуктазы (VKOR) и хинон-оксидоредуктаз I и II типа (NQO1, NQO2). Данные последовательные реакции составляют цикл витамина К [2, 3].

В 1935 г. датский ученый Н. Dam впервые идентифицировал витамин К в качестве ключевого фактора свертывающей системы крови. В течение пятидесяти лет после его открытия считали, что роль витамина К в человеческом организме заключается только в коагуляцион-ных эффектах. На сегодняшний день ферменты цикла, метаболиты и ВК-зависимые белки выявлены во многих тканях организма: печени, коже, легких, почках, эндотелии, нервной и костной тканях, органах репродуктивной (эндометрий, плацента, яичники) и иммунной систем, некоторых опухолевых клетках, что свидетельствует о мультифункциональном и полиорганном воздействии этого витамина [4, 5].

«Классический» дефицит витамина К, проявляющийся недостаточностью свертывающей системы крови, встречается достаточно редко. Однако данные литературы указывают на так называемый субклинический дефицит витамина К во внепеченочных тканях, связанный с его плейотропными эффектами [6]. При дефиците витамина К наблюдается недостаточное карбок-силирование белков с неполноценным формированием радикалов у-карбоксиглутаминовой кислоты (Gk-радикалы), вследствие чего функция протеинов нарушается, что способствует развитию ряда патологических состояний.

На сегодняшний день нет признанного золотого стандарта и единых методик определения уровня витамина К, при этом существуют современные высокоспецифичные методы, позволяющие выявлять дефицит этого витамина. Они основаны на определении плазменных концентраций «недостаточно у-карбоксилиро-ванных белков»: PIVKA.II (протеин, индуцируемый в отсутствие витамина К), исОС (недостаточно карбоксилированный остеокальцин), ёр-исМвР (дефосфо-некарбоксилированный матричный в1а-белок) [7].

В современной литературе описан ряд положительных эффектов витамина К для людей всех возрастов. На настоящий момент мы не обладаем полной информацией о распространенности недостаточности витамина К среди различных популяций. Проведены клинические исследования в некоторых странах мира, свидетельствующие о высокой частоте дефицита витамина К среди определенных возрастных групп [8, 9]. По данным ряда исследователей, отмечается тенденция к повышению вышеуказанных маркеров с возрастом. Так, Е. ТЬеи-тзэеп е1 а1., изучая уровень витамина К у людей разного возраста, выявили, что наибольший дефицит витамина встречается у детей и взрослых старше 40 лет. Концентрация исОС значительно повышается у женщин в постменопаузе по сравнению с репродуктивным возрастом [10].

Описаны результаты нескольких исследований среди групп женщин, указывающие на то, что потребность в витамине К увеличивается с возрастом [9, 11]. Возраст также влияет на усвоение витамина К — с течением времени оно снижается. Исследования |.Т. Ма1зсЫпег е1 а1. показали, что женские половые гормоны способствуют выполнению карбоксилирующей функции витамином К, увеличивая протром-бинообразование у кастрированных животных, а мужские — снижают образование протромбина в печени [12]. Японские ученые привели данные об уровнях витамина К при беременности. Так, Т. Nishiguchi е1 а1. в 2005 г. оценивали уровни витамина К путем определения Р^КАП у беременных (п = 135) на протяжении всего периода гестации [13]. У всех женщин уровни Р^КАП превышали пороговые допустимые показатели, при этом наблюдалось постепенное повышение уровней белка с увеличением срока беременности с максимумом в III триместре. Значительное повышение Р^КАП было обнаружено при тяжелой преэклампсии и преждевременной отслойке нормально расположенной

I

2019

плаценты, в связи с чем был сделан вывод об ассоциации между уровнем PIVRAII и состоянием гиперкоагуляции.

Представленные в научных публикациях данные свидетельствуют, что недостаточная обеспеченность витамином К выступает фактором риска важнейших заболеваний человека. В связи с этим актуальными вопросами являются механизм действия ВК-зависимых белков и их роль в патогенезе нарушения функций некоторых органов и систем при ВК-дефицитных состояниях.

Эффекты витамина K

Основной эффект витамина К на сердечно-сосудистую систему заключается в ингибировании кальцификации сосудов путем воздействия на матриксные GLA-протеины (MGP) [14]. В 2004 г. J.M. Geleijnse et al. подтвердили, что активированные за счет реакции карбоксилирования ВК-зависимые белки ингибируют факторы роста группы костно-морфогенетических белков (BMP2), запускающих процесс преобразования гладких мышечных клеток в стенке сосуда в остеобласты и их дифференцировку, предотвращают осаждение кальция на сосудах, атеро-склеротических бляшках [15]. В 2009 г. G. Gast et al., проведя широкомасштабное популяцион-ное исследование, установили, что с повышением уровня витамина К снижается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца и, как следствие, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [16]. По данным Y. J. Hung et al., снижение плазменных концентраций ВК-зависимого белка Gas6 (Growth arrest-specific protein-6) связано с повышением риска повреждения сосудистой стенки, апоптозом клеток гладких мышц сосудов и эндотелия. Авторы объясняют этот эффект воздействием витамина на процессы митогенеза и воспаления [17].

В 2019 г. C. Silaghi et al. проанализировали данные о влиянии витамина К на функцию почек [18]. Они установили, что витамин К снижает кальцификацию почечных артерий, улучшает клубочковую фильтрацию, а его недостаточность широко распространена среди пациентов с хронической болезнью почек. Итальянские ученые H. Puzantian et al. подтвердили, что повышение концентрации dp-ucMGP (маркера недостаточности витамина К) ассоциировано с прогрессированием хронической болезни почек [19]. Результаты других исследований свидетельствуют, что терапия с использованием препаратов витамина К позволяет уменьшить гипертрофию клубочков, а также

мезангиальную пролиферацию за счет эффектов системы Gas6/TAM, тем самым замедлить прогрессирование хронической болезни почек. Перечисленные эффекты, по-видимому, также опосредованы митогенным и противовоспалительным влиянием белка Gas6 [20].

Доказаны эффекты витамина К на функцию нервной системы, что обобщено в работе G. Ferland. Витамин оказывает нейропротек-торное действие, участвуя в биосинтезе сфин-голипидов, процессах миелинизации, а также противовоспалительное и антиоксидантное действие [21]. Выявлено влияние витамина К на когнитивную функцию, его положительные эффекты при болезни Альцгеймера. Среди ВК-зависимых белков наибольшими нейро-тропными свойствами, реализуемыми в структурах нервной системы, обладает Gas6: он участвует в процессах миелинизации, хемотаксисе, митогенезе, клеточном росте, регуляции функции олигодендроцитов, шванновских клеток, микроглии [22]. Интересно, что экспрессия гена белка Gas6 наблюдается еще на ранних стадиях эмбриогенеза, что указывает на его роль в развитии нервной системы плода [21].

Витамин К оказывает также метаболические эффекты. В исследовании J.W.J. Beulens et al. показано, что длительный прием менахинона снижает риски развития сахарного диабета II типа [23]. В 2015 г. V. Dam et al. подтвердили, что повышение уровня витамина К влияет на снижение риска заболевания метаболическим синдромом [24]. Предполагают, что ВК2 активирует остеокальцин, который способствует пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и увеличению выработки инсулина. В 2016 г. Rehman et al. описали роль провоспа-лительных медиаторов, различных транскрипционных и метаболических путей в патогенезе развития инсулинорезистентности [25]. По их данным, такие цитокины, как интерлейкин-1^ (ИЛ-1Р), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли а (ФНОа), вовлечены в указанный процесс. В 2017 г. A. Dihingia et al. высказали гипотезу, что высокое содержание глюкозы может вызывать специфические посттрансляционные модификации Gas6, снижающие его сродство к рецептору Axl. Следовательно, нарушение взаимодействия Gas6/Axl вносит свой вклад в механизм развития инсулинорезистентности, нарушения метаболизма глюкозы и сосудистого воспаления [26].

Накоплены данные, свидетельствующие о противоопухолевых эффектах витамина К,

его роли при некоторых онкологических заболеваниях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, рак поджелудочной и предстательной желез [27, 28]. В работе 2017 г. S. Dahlberg et а1. описали ряд патогенетических механизмов действия витамина К на опухолевые клетки: связывание с рецептором SXR приводит к подавлению роста опухоли путем снижения экспрессии протоонкогена с-Мус4, что сопровождается замедлением клеточной пролиферации; уменьшение воспалительных сигналов, потенцирующих развитие опухолевого процесса за счет активирования ядерного фактора каппа В (ОТ-кВ); подавление опухолевого роста путем воздействия на сигнальные пути митоген-активируемых протеинкиназ; блокирование клеточного цикла путем подавления циклина D1; индукция апоптоза путем воздействия на каспазу-3; синтез цитотоксических активных форм кислорода [29].

По данным многочисленных исследований, витамин К2 повышает минеральную плотность костей, что приводит к снижению риска переломов [30, 31]. Посредством реакции карбок-силирования витамин К активирует основной матриксный белок костной ткани — остео-кальцин, после чего последний приобретает способность связываться с ионами кальция, гидроксиапатитом, что необходимо для минерализации кости. Помимо действия на активацию остеокальцина, витамин К2 также способствует ингибированию функции и апоптозу остеокластов, увеличению количества и активности остеобластов [32].

Обнаружено, что витамин К также является важным звеном в патогенезе развития остео-артроза и ревматоидного артрита. Снижение уровня филлохинона плазмы крови связано с выраженностью проявлений остеоартрита, прогрессированием заболевания. При остео-артрозе в хрящевых тканях суставов повышена концентрация некарбоксилированной формы МвР, тогда как карбоксилированная форма содержится в тканях здорового хряща. В настоящее время активно изучают взаимодействие между воспалительными реакциями и патологическими процессами кальцифика-ции. В исследовании S.C. Mano1agas показана связь маркеров воспаления, таких как ИЛ-6 и С-реактивный белок, в регуляции костного метаболизма. Интерлейкин-6 синтезируется из остеобластов, моноцитов и Т-клеток, потенцирует дифференцировку и активацию остеокластов [33]. Согласно J.M. Koh et суще-

ствует обратная зависимость между уровнями С-реактивного белка и минеральной плотностью кости [34]. C.S.B. Viegas et al. в 2017 г. установили, что ВК-зависимый GLA-насыщенный белок (GLA-rich protein, GRP) действует как противовоспалительный агент на моноциты/макрофаги: подавляет синтез цитокинов ФНОа, ИЛ-ip и сигнальный путь NF-kB, играя роль эндогенного медиатора воспалительных реакций [35]. Витамин К2 снижает выраженность воспаления при ревматоидном артрите за счет уменьшения уровней С-реактивного белка, апоптоза синовиальных клеток. Так, M.S. Abdel-Rahman et al. установили, что добавление витамина К2 значительно снижает активность ревматоидного артрита, биохимические маркеры воспаления (СОЭ, С-реактивный белок, матричные металлопротеиназы) [36]. В исследовании H. Okamoto показано, что витамин К2 снижает пролиферацию синовиальных клеток за счет индукции апоптоза, ингибируя NF-kB, что приводит к подавлению воспаления в пораженных суставах [37].

Влияние витамина K на иммунную систему

В последнее десятилетие увеличилось количество сообщений об иммуномодулирующей функции витамина К, описаны его различные эффекты на иммунную систему. Наиболее изученным механизмом реализации противовоспалительных эффектов витамина К на сегодняшний день является его действие через белок Gas6. Белок Gas6 взаимодействует с тремя рецепторами семейства тирозинкиназы — семейства TAM (TYRO-3/Axl/Mer) с разным сродством: Axl-рецептор (обладает наибольшим сродством к Gas6), Tyro-3 и Mer. Для связывания Axl-рецептора и Gas6 необходимо ВК-зависимое гамма-карбоксилирование Axl-рецептора на поверхности клетки. На связывание рецептора и лиганда могут влиять ингибиторы витамина К и различные генетические мутации, связанные со снижением активности витамина [38]. Система Gas6/TAM выполняет ряд разнообразных функций, в том числе регулирует клеточное выживание, пролиферацию, миграцию, адгезию, агрегацию тромбоцитов, выделение воспалительных цитокинов, дифферен-цировку естественных киллеров ^К-клеток).

Рецепторы семейства TAM широко экс-прессируются в клетках и тканях иммунной и репродуктивной систем. Например, в 2003 г. H.Y. Jiang et al. in vitro выявили экспрессию белка Gas6, рецепторов Rse и Mer в эндометрии,

Том Volume

децидуальных клетках и эмбрионах хомячков во время имплантации. Ученые предположили, что трансляция мРНК Gas6 происходит при физиологическом развитии беременности [39]. Американские исследователи G. Lemke и C. Rothlin продемонстрировали, что клетки иммунной системы человека экспрессируют TAM-рецепторы и их лиганды, идентифицируя их на антигенпрезентирующих клетках периферической крови, селезенки, тимуса и в лимфатических узлах [40]. В предыдущей работе ученых in vitro было обнаружено, что при дефиците TAM-рецепторов у животных появлялись признаки аутоиммунных заболеваний (сывороточные аутоантитела против ДНК, коллагеновые и антифосфолипидные антитела) на фоне выраженной гиперплазии и гипертрофии селезенки и лимфатических узлов. Это позволило провести определенную аналогию с аутоиммунными заболеваниями человека и предположить участие системы Gas6/TAM в их патогенезе [41].

Согласно исследованию I.K. Park et al. система Axl/Gas6 принимает участие в дифференци-ровке NK-клеток. Показано, что блокирование взаимодействия Axl/Gas6 значительно уменьшает абсолютное число и долю CD3- и CD56+ NK-клеток, полученных из человеческих CD34+ клеток-предшественниц крови, культивируемых в присутствии ИЛ-15. Полученные клетки также в значительно меньших количествах экспрессировали интерферон-гамма или его транскрипционный фактор T-bet [42].

По данным Peterson, регуляторные T-клетки (T-reg) способствуют подавлению клеточного иммунитета, и, следовательно, активация и/или увеличение количества T-reg клеток могут быть эффективны при некоторых аутоиммунных заболеваниях [43]. Существует мнение, что витамин K ослабляет опосредованный Т-клетками иммунитет за счет ингибирования пролиферации и индукции апоптоза активированных Т-клеток. Так, японские ученые H. Hatanaka et al. в 2014 г. исследовали влияние метаболитов витамина K (витамина K3, витамина K5) на пролиферацию, апоптоз, выработку цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови человека, активированными конканавалином А. Выяснено, что витамин K3 и витамин K5 подавляют пролиферацию моно-нуклеарных клеток, способствуют апоптозу Т-клеток, ингибируют продукцию ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-10 [44].

Исследования последних лет подтверждают ингибирующее влияние препаратов витами-

на К на выработку некоторых провоспалитель-ных цитокинов. В исследовании Framingham Offspring Study обнаружена обратная зависимость между уровнями витамина К и ИЛ-6 и ФНОа, а также уровнями С-реактивного белка [45]. В эксперименте японских ученых Y. Ohsaki et al., проведенного in vitro, добавление витамина К1 значительно снижало экспрессию воспалительных маркеров у животных (ИЛ-6, ФНОа) [46].

Противовоспалительные эффекты витамина K в репродуктивной системе

Частота бесплодного брака в РФ ежегодно увеличивается, в связи с чем большой интерес вызывает поиск новых подходов, способных улучшить показатели общего и репродуктивного здоровья пациентов и повысить эффективность лечения бесплодия. По данным ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», в настоящее время в РФ практически нет беременных, адекватно обеспеченных всеми витаминами и микроэлементами. С учетом широкого распространения полигиповитаминозных состояний у женщин, готовящихся к материнству, беременных и кормящих, особое значение приобретает как прегравидарная подготовка, так и профилактика возможных осложнений беременности.

На сегодняшний день отсутствуют данные о частоте дефицита витамина К среди женщин репродуктивного возраста на территории РФ. Однако появляется все большее количество научных работ, подтверждающих наличие ферментов цикла витамина К и ВК-зависимых белков в репродуктивных органах человека: в эндометрии, ткани яичников, плаценте [47].

Появились данные о возможном влиянии витамина К на эмбриогенез, качество эмбрионов, процессы имплантации [48-50]. Была также выявлена связь между ВК-зависимыми белками и некоторыми акушерскими осложнениями, исходами беременности [50-52]. В работе московских репродуктологов показано влияние витамина К на эффективность протоколов ЭКО [53, 54].

Научных работ, посвященных изучению влияния противовоспалительных эффектов витамина К на репродуктивную систему, недостаточно. Согласно данным исследований китайских ученых Feng-Chih Кш et al. значения уровня белка Gas6 в плазме крови коррелируют с выраженностью абдоминального ожирения, инсулинорезистентностью, маркерами воспаления и эндотелиальной дисфункции у жен-

щин. Авторы предложили использовать белок Gas6 в качестве потенциального маркера общей воспалительной реакции у женщин [55].

Исследование китайских ученых D. Chen et al. in vitro доказывает влияние витамина K на эмбриогенез путем воздействия фермента цикла витамин K - NQO2 на окислительный стресс. Была обнаружена высокая экспрессия белка NQO2 в ооцитах самок мышей во время мейоза: распределение NQO2 на ядерной мембране, хромосомах и мейотических веретенах микротрубочек. NQO2 опосредует увеличение реактивных форм кислорода, отрицательно влияет на рост и развитие ооцитов мышей. Ингибирование данного фермента имеет обратные свойства: положительно действует на развитие ооцитов, потенцируя их созревание и развитие [56]. Авторы предположили, что уровень экспрессии NQO2 может быть индикатором терапии для некоторых репродуктивных заболеваний, например бесплодия.

Исследования S. Fatemeh et al. по влиянию витамина K на развитие эмбрионов животных показало, что добавка экзогенного витамина K2 значительно снижает производство реактивных форм кислорода и улучшает экспрессию эмбриональных генов, которые благотворно влияют на качество бластоцист in vitro и увеличивают шансы на выживаемость эмбрионов [48]. Ученые продемонстрировали, что добавка витамина K2 к среде культивирования на стадии бластоцисты in vitro уменьшает продукцию H2O2, увеличивает экспрессию генов митохондриями, таким образом улучшает качество эмбрионов. Результаты подтверждают, что добавление питательной среды с витамином K2 перед и после витрификации увеличивает общую способность бластоцист к выживанию in vitro.

Интересные данные представили турецкие ученые в 2016 г.: они изучали плазменные уровни Gas6 и полиморфизма его генов в патогенезе преэклампсии, учитывая влияние данного белка на эндотелий сосудов и воспалительные процессы. При сравнении образцов крови пациенток с преэклампсией и без было установлено, что концентрации плазменного Gas6 значительно ниже в группе пациентов с преэклампси-ей [51]. Описана также возможная роль белка в развитии невынашивания беременности [52].

Заключение

На основании анализа данных отечественной и зарубежной литературы показано, что витамин K принимает участие в широком спектре

важных биологических реакций в организме человека. Витамин-К-зависимые белки идентифицированы почти во всех тканях организма. Описано 14 витамин-К-зависимых белков. Витамин К оказывает множество внекоагуля-ционных эффектов. Многочисленные исследования доказывают его выраженное противовоспалительное, антиапоптотическое действие, способность регулировать клеточный иммунитет.

Доказано участие витамина К в заболеваниях сердечно-сосудистой и нервной систем, опорно-двигательного аппарата, почек. Витамин K влияет на развитие сахарного диабета, метаболического синдрома и инсулинорезистент-ности; оказывает клинически подтвержденное противоопухолевое действие.

Витамин K выполняет важные функции по регулированию работы иммунной системы и репродуктивного здоровья человека. Влияние витамина K возможно на этапах до и после момента имплантации, на эмбриогенез, течение беременности и ее исходы.

Собрана большая доказательная база о влиянии витамина K на качество эмбрионов in vitro. Установлено, что добавки витамина K улучшают качество эмбрионов и повышают их выживаемость.

На сегодняшний день еще малоизучены оптимальные сывороточные уровни витамина K в репродуктивном периоде и во время ге-стации, а также их роль на каждом этапе планирования и течения беременности.

Литература

1. Shearer MJ, Okano T. Key pathways and regulators of vitamin K function and intermediary metabolism. Annu Rev Nutr. 2018;38(1):127-151. https://doi.org/10.1146/ annurev-nutr-082117-051741.

2. Stafford DW. The vitamin K cycle. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1873-1878. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836. 2005.01419.x.

3. Fusaro M, Gallieni M, Rizzo MA, et al. Vitamin K plasma levels determination in human health. Clin Chem Lab Med. 2017;55(6):789-799. https://doi.org/10.1515/cclm-2016-0783.

4. Suttie J. Vitamin K in health and disease. Boca Raton: CRC Press; 2009.

5. Schwalfenberg GK. Vitamins K1 and K2: The emerging group of vitamins required for human health. J Nutr Metab. 2017;2017:1-6. https://doi.org/10.1155/2017/6254836.

6. Kaneki M, Hosoi T, Ouchi Y, Orimo H. Pleiotropic actions of vitamin K: Protector of bone health and beyond? Nutrition. 2006;22(7-8):845-852. https://doi.org/10.1016/j.nut. 2006.05.003.

I

2019

7. Shea M, Booth S. Concepts and controversies in evaluating vitamin K status in population-based studies. Nutrients. 2016;8(1):8. https://doi.org/10.3390/nu8010008.

8. Santorino D, Siedner M, Mwanga-Amumpaire J, et al. Prevalence and predictors of functional vitamin K insufficiency in mothers and newborns in Uganda. Nutrients. 2015;7(10):8545-8552. https://doi.org/10.3390/nu7105408.

9. Kim M, Kim H, Sohn C. Relationship between vitamin K status, bone mineral density, and hs-CRP in young Korean women. Nutr Res Pract. 2010;4(6):507. https://doi. org/10.4162/nrp.2010.4.6.507.

10. Theuwissen E, Magdeleyns EJ, Braam LAJLM, et al. Vitamin K status in healthy volunteers. Food Funct. 2014;5(2):229-234. https://doi.org/10.1039/c3fo60464k.

11. Tsugawa N, Shiraki M, Suhara Y, et al. Vitamin K status of healthy Japanese women: Age-related vitamin K requirement for y-carboxylation of osteocalcin. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):380-386. https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2380.

12. Matschiner JT, Willingham AK. Influence of sex hormones on vitamin K deficiency and epoxidation of vitamin K in the rat. J Nutr. 1974;104(6):660-665. https://doi.org/10.1093/ jn/104.6.660.

13. Nishiguchi T, Matsuyama K, Kobayashi T, Kanayama N. Des-gamma-carboxyprothrombin (PIVKA-II) levels in maternal serum throughout gestation. Semin Thromb Hemost. 2005;31(03):351-355. https://doi.org/10.1055/s-2005-872443.

14. Gröber U, Reichrath J, Holick MF, Kisters K. Vitamin K: An old vitamin in a new perspective. Dermatoendocrinol. 2015;6(1):e968490. https://doi.org/10.4161/19381972.2014. 968490.

15. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: The Rotterdam study. J Nutr. 2004;134(11):3100-3105. https://doi.org/10.1093/ jn/134.11.3100.

16. Gast GCM, de Roos NM, Sluijs I, et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(7):504-510. https:// doi.org/10.1016/j.numecd.2008.10.004.

17. Hung YJ, Lee CH, Chu NF, Shieh YS. Plasma protein growth arrest-specific 6 levels are associated with altered glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction. Diabetes Care. 2010;33(8):1840-1844. https://doi.org/10.2337/ dc09-1073.

18. Silaghi C, Ilyes T, Filip V, et al. Vitamin K dependent proteins in kidney disease. Int J Mol Sci. 2019;20(7):1571. https:// doi.org/10.3390/ijms20071571.

19. Puzantian H, Akers SR, Oldland G, et al. Circulating dephos-pho-uncarboxylated matrix Gla-protein is associated with kidney dysfunction and arterial stiffness. Am J Hypertens. 2018;31(9):988-994. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy079.

20. Yanagita M. The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13(4):465-470. https://doi.org/10.1097/ 01.mnh.0000133981.63053.e9.

21. Ferland G. Vitamin K and the nervous system: An overview of its actions. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212. https://doi. org/10.3945/an.111.001784.

22. Goudarzi S, Rivera A, Butt AM, Hafizi S. Gas6 promotes oli-godendrogenesis and myelination in the adult central nervous system and after lysolecithin-induced demyelination. ASN Neuro. 2016;8(5):175909141666843. https://doi. org/10.1177/1759091416668430.

23. Beulens JWJ, van der A DL, Grobbee DE, et al. Dietary phyl-loquinone and menaquinones intakes and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(8):1699-1705. https://doi. org/10.2337/dc09-2302.

24. Dam V, Dalmeijer GW, Vermeer C, et al. Association between vitamin K and the metabolic syndrome: A 10-year follow-up study in adults. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2472-2479. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4449.

25. Rehman K, Akash MSH. Mechanisms of inflammatory responses and development of insulin resistance: How are they interlinked? J Biomed Sci. 2016;23(1):87. https://doi. org/10.1186/s12929-016-0303-y.

26. Dihingia A, Kalita J, Manna P. Implication of a novel Gla-containing protein, Gas6 in the pathogenesis of insulin resistance, impaired glucose homeostasis, and inflammation: A review. Diabetes Res Clin Pract. 2017;128:74-82. https:// doi.org/10.1016/j.diabres.2017.03.026.

27. Jinghe X. Vitamin K and hepatocellular carcinoma: The basic and clinic. World J Clin Cases. 2015;3(9):757. https://doi. org/10.12998/wjcc.v3.i9.757.

28. Dasari S, Ali SM, Zheng G, et al. Vitamin K and its analogs: Potential avenues for prostate cancer management. Oncotarget. 2017;8(34). https://doi.org/10.18632/oncotarget.17997.b.

29. Dahlberg S, Ede J, Schött U. Vitamin K and cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2017;77(8):555-567. https://doi.org/10.108 0/00365513.2017.1379090.

30. Akbari S, Rasouli-Ghahroudi AA. Vitamin K and bone metabolism: A review of the latest evidence in preclini-cal studies. Biomed Res Int. 2018;2018:1-8. https://doi. org/10.1155/2018/4629383.

31. Villa JKD, Diaz MAN, Pizziolo VR, Martino HSD. Effect of vitamin K in bone metabolism and vascular calcification: A review of mechanisms of action and evidences. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016;57(18):3959-3970. https://doi.org/10.1080/ 10408398.2016.1211616.

32. Yamaguchi M. Regulatory mechanism of food factors in bone metabolism and prevention of osteoporosis. ChemInform. 2007;38(14). https://doi.org/10.1002/chin.200714269.

33. Manolagas SC. Birth and death of bone cells: Basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis*. Endocr Rev. 2000;21(2):115-137. https://doi.org/10.1210/edrv.21.2.0395.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34. Koh J-M, Khang Y-H, Jung C-H, et al. Higher circulating hsCRP levels are associated with lower bone mineral density in healthy pre- and postmenopausal women: Evidence for a link between systemic inflammation and osteoporosis. Osteoporos Int. 2005;16(10):1263-1271. https://doi. org/10.1007/s00198-005-1840-5.

35. Garcia de Frutos P, Viegas CSB, Costa RM, et al. Gla-rich protein function as an anti-inflammatory agent in monocytes/ macrophages: Implications for calcification-related chronic inflammatory diseases. Plos One. 2017;12(5):e0177829. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177829.

Том Volume

36. Abdel-Rahman MS, Alkady EAM, Ahmed S. Menaquinone-7 as a novel pharmacological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: A clinical study. Eur J Pharmacol. 2015;761:273-278. https://doi.org/l0.1016/j.ejphar. 2015.06.014.

37. Okamoto H. Vitamin K and rheumatoid arthritis. IUBMB Life. 2008;60(6):355-361. https://doi.org/10.1002/iub.41.

38. Bellido-Martín L, Fernández-Fernández L, García de Frutos P. Growth arrest-specific gene 6 (GAS6). Thromb Hae-most. 2017;100(10):604-610. https://doi.org/10.1160/th08-04-0253.

39. Jiang HY, Wek SA, McGrath BC, et al. Phosphorylation of the a subunit of eukaryotic initiation factor 2 is required for activation of NF-kB in response to diverse cellular stresses. Mol Cell Biol. 2003;23(16):5651-5663. https://doi.org/10.1128/ mcb.23.16.5651-5663.2003.

40. Lemke G, Rothlin CV. Immunobiology of the TAM receptors. Nat Rev Immunol. 2008;8(5):327-336. https://doi. org/10.1038/nri2303.

41. Lu Q. Homeostatic regulation of the immune system by receptor tyrosine kinases of the tyro 3 family. Science. 2001;293(5528):306-311. https://doi.org/10.1126/science. 1061663.

42. Park I-K, Giovenzana C, Hughes TL, et al. The Axl/Gas6 pathway is required for optimal cytokine signaling during human natural killer cell development. Blood. 2009;113(11):2470-2477. https://doi.org/10.1182/blood-2008-05-157073.

43. Peterson RA. Regulatory T-Cells: Diverse phenotypes integral to immune homeostasis and suppression. Toxi-col Pathol. 2012;40(2):186-204. https://doi.org/10.1177/ 0192623311430693.

44. Hatanaka H, Ishizawa H, Nakamura Y, et al. Effects of vitamin K3 and K5 on proliferation, cytokine production, and regulatory T cell-frequency in human peripheral-blood mononuclear cells. Life Sci. 2014;99(1-2):61-68. https://doi. org/10.1016/j.lfs.2014.01.068.

45. Shea MK, Booth SL, Massaro JM, et al. Vitamin K and vitamin D status: Associations with inflammatory markers in the framingham offspring study. Am J Epidemiol. 2007;167(3):313-320. https://doi.org/10.1093/aje/ kwm306.

46. Ohsaki Y, Shirakawa H, Hiwatashi K, et al. Vitamin K suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation in the rat. Biosci Biotechnol Biochem. 2014;70(4):926-932. https://doi. org/10.1271/bbb.70.926.

47. Friedman P, Hauschka P, Shia M, Wallace J. Characteristics of the vitamin K-dependent carboxylating system in human placenta. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1979;583(2):261-265. https://doi.org/10.1016/0304-4165(79)90433-1.

■ Информация об авторах (Information about the authors) _

Валерия Алексеевна Загайнова — клинический ординатор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург. E-mail: zagaynovav.al.52@mail.ru.

Олеся Николаевна Беспалова — д-р мед. наук, заместитель директора по научной работе. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. https://orcid.org/0000-0002-6542-5953. E-mail: shiggerra@ mail.ru.

48. Sefid F, Ostadhosseini S, Hosseini SM, et al. Vitamin K2 improves developmental competency and cryo-tolerance of in vitro derived ovine blastocyst. Cryobiology. 2017;77:34-40. https://doi.org/10.1016/j.cryobiol.2017.06.001.

49. Jiang HY, Lee KH, Schneider C, et al. The growth arrest specific gene (gas6) protein is expressed in abnormal embryos sired by male golden hamsters with accessory sex glands removed. Anat Embryol. 2001;203(5):343-355. https://doi. org/10.1007/s004290100159.

50. Morelli M, Misaggi R, Di Cello A, et al. Tissue expression and serum levels of periostin during pregnancy: A new biomar-ker of embryo-endometrial cross talk at implantation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;175:140-144. https://doi. org/10.1016/j.ejogrb.2013.12.027.

51. Stepan H, Richter J, Kley K, et al. Serum levels of growth arrest specific protein 6 are increased in preeclampsia. Regul Pept. 2013;182:7-11. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2012.12.013.

52. Eroglu M, Ozakrinar O, Turkgeld I, et al. Plasma levels of growth arrest specific protein 6 are increased in idiopa-thic recurrent pregnancy loss. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(10):1554-1558.

53. Хечумян Л.Р., Калинина Е.А., Донников А.Е., и др. Ассоциация уровня витамина K в крови и полиморфизма генов детоксикации с исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 11. - С. 80-85. [Khechumyan LR, Kalinina EA, Donnikov AE, et al. Association of blood vitamin K level and polymorphism of detoxification genes with the outcomes of an assisted reproductive technology program. Akush Ginekol (Mosk). 2018;(11):80-85 (In Russ.)]. https:// doi.org/10.18565/aig.2018.11.80-85.

54. Хечумян Л.Р., Калинина Е.А., Донников А.Е., и др. Роль витамин K-зависимого белка периостина в предикции эффективности программы вспомогательных репродуктивных технологий // Акушерство и гинекология. -2017. - № 7. - С. 28-32. [Khechumyan LR, Kalinina EA, Donnikov AE, et al. Role of the vitamin K-dependent protein periostin in predicting the effectiveness of an assisted reproductive technology program. Akush Ginekol (Mosk). 2017;(7):28-32. (In Russ.)]. doi:10.18565/aig.2017.7.28-32.

55. Kuo F-C, Hung Y-J, Shieh Y-S, et al. The levels of plasma growth arrest-specific protein 6 is associated with insulin sensitivity and inflammation in women. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):304-309. https://doi.org/10.1016/ j.diabres.2013.12.057.

56. Chen D, Li X, Liu X, et al. NQO2 inhibition relieves reactive oxygen species effects on mouse oocyte meiotic maturation and embryo development! Biol Reprod. 2017;97(4):598-611. https://doi.org/10.1093/biolre/iox098.

Valeria Alekseyevna Zagaynova — Clinical Resident. The Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Medical Faculty, Saint-Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia. E-mail: zagaynovav.al.52@mail.ru.

Olesya N. Bespalova — MD, PhD, DSci (Medicine), Deputy Director for Research. The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. https://orcid.org/0000-0002-6542-5953. Е-mail: shiggerra@mail.ru.

I Журнал акушерства и женских болезней 2019 Том 68 Выпуск 5 ISSN 1684-0461 (Print)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2019 Volume 68 Issue 5 ISSN 1683-9366 (Online)

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.