CC BY
207
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Противовирусные и иммуномодулируюшие препараты в лечении ветряной оспы у пациентов молодого возраста: их эффективность и показания к применению
Махнев М.В.
Медицинский центр филиала № 3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Ногинск, Московская область, Россия
Цель исследования - изучение эффективности различных схем этиотропного лечения ветряной оспы у пациентов молодого возраста из организованных коллективов.
Материал и методы. С 1992 по 2018 г. изучены основные клинические показатели течения болезни при лечении больных ветряной оспой ацикловиром (n=197), рибавирином (n=155), арбидолом (n=92), циклофероном (n=64) и без применения противовирусных средств (симптоматическая, или базовая, терапия, n=392). Этиотропную терапию проводили per os и только пациентам, госпитализированным в первые 3 дня болезни. Наибольшая часть больных госпитализирована на 3-й день болезни. Все сравниваемые группы больных были однородными. Пациенты выписывались после клинического выздоровления при нормализации анализов крови и мочи, но не ранее 5-го дня после появления последних ветряночных высыпаний. Эффективность лечения определяли по следующим критериям: тяжесть течения болезни, длительность лихорадки и экзантемы, средний койко-день, частота осложнений.
Результаты. Не выявлено достоверных различий в эффективности лечения больных ветряной оспой с использованием разных схем противовирусной терапии как при легком, так и при среднетяжелом течении болезни (p>0,05). Частота ангин и общая частота осложнений при легком течении ветряной оспы были выше у больных при базовой схеме лечения по сравнению с группой больных, принимавших рибавирин (p<0,05). Общая частота осложнений и число пневмоний при лечении среднетяжелых форм болезни циклофероном были меньше, чем при базовой схеме и лечении ацикловиром (p<0,05). Частота лимфоцитоза при лечении циклофероном существенно превышала таковую по сравнению с лечением ацикловиром, рибавирином и базовым (p<0,05). Даже при среднетяжелом течении ветряной оспы частота осложнений была низкой: пневмонии - 0-3,1%, ангины - 1,6-4,3%, бронхиты - 4,7-7,9%, ОРЗ - 5,5-11,3%, пиодермии -7,8-10,2%.
Заключение. Таким образом, проведенное исследование и анализ данных научной литературы не позволяют рекомендовать проанализированные схемы этиотропной терапии для лечения ветряной оспы у пациентов молодого возраста с неотягощенным преморбидным фоном.
Ключевые слова:
ветряная оспа, противовирусное лечение, симптоматика, осложнение
Для цитирования: Махнев М.В. Противовирусные и иммуномодулирующие препараты в лечении ветряной оспы у пациентов молодого возраста: их эффективность и показания к применению // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 52-60. сЫ: 10.24411/2305-3496-2019-11007. Статья поступила в редакцию 18.06.2018. Принята в печать 24.12.2018.
Antiviral and immunomodulatory drugs in treatment of chicken pox at persons of young age: their efficiency and indications to use
Makhnev M.V.
Medical Center of Branch # 3, N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Noginsk, Moscow Region, Russia
Aim of the study: studying of efficiency of various schemes of etiotropic treatment of chickenpox at persons of young age from organized groups.
Material and methods. During the period from 1992 to 2018 the key clinical indicators of disease at treatment of patients with chickenpox by an acyclovir (n=197), ribaviriny (n=155), arbidol (n=92), tsikloferony (n=64) and without use of antiviral agents (symptomatic therapy, n=392) are studied. Antiviral therapy was carried out to per os and only the persons hospitalized in the first 3 days of illness. The greatest share of patients was hospitalized for the 3rd day of illness. All compared groups of patients were uniform. All patients were written out after clinical recovery at normalization of blood tests and urine, but not earlier than the 5th day after emergence of the last chickenpox rashes. The efficiency of treatment was determined by the following criteria: structure of gravity of disease, duration of fever, duration of emergence of a new chickenpox rashes, average duration of hospitalization, frequency of complications.
Results and discussion. Reliable differences of the studied criteria of efficiency of treatment in one group of patients both at a easy, and at the medium-weight course of disease (p>0.05) behind some exception aren't taped. Frequency of acute purulent tonsillitis and the general frequency of complications at the easy course of chickenpox were higher at patients at symptomatic therapy in comparison with group of the patients accepting ribaviriny (p<0.05). The general frequency of complications and frequency of pneumonia at treatment of medium-weight forms of illness tsikloferony were less, than at the symptomatic therapy and treatment an acycloviry (p<0.05). Lymphocytosis frequency at treatment tsikloferony significantly exceeded that in comparison with treatment by an acyclovir, ribaviriny and symptomatic therapy (p<0,05). Even at the medium-weight course of chicken pox the frequency of complications was low: pneumonia - 0-3.1%, acute purulent tonsillitis -1.6-4.3%, bronchitis - 4.7-7.9%, acute respiratory diseases - 5.5-11.3%, pyodermas - 7.8-10.2%.
Conclusion. Thus, our researches and the analysis of literature don't allow to recommend the schemes of causal treatment analyzed by us for effective treatment of chicken pox at persons of young age with not burdened premorbidal background now. However the efficiency of their use in the first 2 days of illness needs additional studying.
Keywords:
chickenpox, antiviral treatment, clinical symptoms, complications
For citation: Makhnev M.V. Antiviral and immunomodulatory drugs in treatment of chicken pox at persons of young age: their efficiency and indications to use. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 52-60. doi: 10.24411/2305-3496-2019-11007. (in Russian) Received 18.06.2018. Accepted 24.12.2018.
Ветряная оспа относится к самым распространенным инфекциям дыхательных путей как у детей, так и у взрослых и занимает 3-е место после гриппа и ОРЗ [1-3]. Болезнь характеризуется высокой контагиоз-ностью и является инфекцией, неуправляемой средствами иммунопрофилактики, обусловливая существенный экономический ущерб [1, 4, 5].
Возбудитель (Varicella zoster вирус - VZV) был открыт в 1951 г. [1]. Именно после 1951 г. стал обсуждаться с научных позиций вопрос об этиотропном лечении больных ветрянкой. Многие авторы утверждают, что ветряная оспа у взрослых в сравнении с детьми протекает значительно тяжелее, а риск и частота осложнений гораздо выше [1, 6-8]. Особенно тяжело она может протекать у людей с иммунодефицитом, обусловливая развитие серьезных осложнений и даже летальные исходы [1, 2, 6, 9]. Поэтому возросла акту-
альность определения эффективной этиопатогенетической терапии ветряной оспы. Но, несмотря на многочисленные препараты, предложенные для этиотропного лечения больных, клиническая эффективность различных схем терапии остается недостаточной, а иногда даже спорной.
До настоящего времени в литературе, как научно-популярной, так и узкоспециализированной научной, встречаются противоречивые рекомендации по лечению больных ветряной оспой. Одни авторы отмечают целесообразность и хорошую эффективность ряда противовирусных препаратов (в основном ацикловира) и реже иммуномодуля-торов [10-14]. Ряд из них даже считают, что этиотропная терапия показана всем или почти всем больным ветряной оспой [10-12, 14]. Другие относятся к этому скептически и по разным причинам рекомендуют данное лечение только при тяжелом (как правило, осложненном) течении болезни
[1, 15-17]. Согласно опубликованным данным для этио-тропного лечения ветряной оспы применяли ацикловир, видарабин, фоскарнет, виразол (рибавирин), алпизарин, валацикловир, фамцикловир, интерферон, циклоферон, виферон, анаферон [1, 2, 10-21]. Большинство из них относятся к непосредственно противовирусным средствам, остальные - к иммуномодуляторам с более или менее доказанной противовирусной активностью. Однако показания для применения вышеперечисленных препаратов - доза, способ введения и продолжительность лечения варьируют, иногда существенно, особенно для ацикловира [1-3, 11, 13, 14].
Учитывая повсеместную распространенность ветряной оспы, высокую заболеваемость среди населения, приводящую к значительному экономическому ущербу, увеличение риска осложнений и летальных исходов, особенно у людей с иммунодефицитом, неоднозначные и порой противоречивые рекомендации по лечению ветряной оспы обусловливают актуальность проведенного исследования.
Цель исследования - изучение клинической эффективности различных схем этиопатогенетического (этиотроп-ного) лечения ветряной оспы у взрослых с неотягощенным преморбидным фоном.
Материал и методы
Обследованы 1698 больных ветряной оспой, госпитализированных в инфекционное отделение Медицинского центра филиала № 3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России с 1992 по 2018 г. С 2007 по 2018 г. были госпитализированы 90% больных от числа наблюдаемых. Все больные - военнослужащие-мужчины из организованных коллективов, 97% -в возрасте 18-22 лет (сплошная выборка). Госпитализацию проводили по эпидемиологическим показаниям (организованный коллектив) независимо от степени тяжести и проявлений болезни. Изучены особенности клинического течения ветряной оспы, длительность болезни, характер и частота осложнений при различных схемах этиотропной терапии (включая использование иммуномодуляторов) в сравнении с симптоматическим (базовым) лечением. Ветряную оспу диагностировали по характерным клиническим симптомам с учетом эпидемиологического анамнеза. Среди госпитализированных больных 89% поступили из эпидемических очагов групповой заболеваемости.
Всем больным при поступлении и выписке проведены клинический анализ крови и мочи, исследование кала на яйца гельминтов и простейшие; флюорография органов грудной клетки; выборочно - биохимический анализ крови (трансаминазы, билирубин, фибриноген, протромбиновый индекс, креатинин, мочевина, глюкоза, белок) и подсчет тромбоцитов. По показаниям (в основном при осложнениях) были выполнены дополнительные исследования, регламентированные стандартами оказания медицинской помощи. Все пациенты выписывались после клинического выздоровления при нормализации показателей клинических анализов крови и мочи, но не ранее 5-го дня после появления последних ветряночных высыпаний [9].
Результаты лечения (при любых схемах терапии) проанализированы только у пациентов, госпитализированных не позже 3-го дня болезни. При этом 392 больных получали симптоматическое лечение (0 или базовая схема) с использованием поливитаминов и туширования элементов сыпи 1% спиртовым раствором бриллиантового зеленого или 5-10% раствором калия перманганата. При афтозных элементах на слизистых оболочках использовали 0,02% водный раствор метиленового синего (метилтиониния хлорид) и полоскание ротоглотки теплым 0,02% раствором фурациллина. По показаниям (лихорадка выше 38,5 °С, плохая переносимость гипертермии) назначали нестероидные противовоспалительные средства: per os ибупрофен (200 мг на прием), реже парацетамол (500 мг на прием) или per rectum диклофенак (50 мг, ректальные свечи). При зуде кожи широко использовались антигистаминные препараты: димедрол (дифенги-драмина гидрохлорид) и диазолин (мебгидролин) в средне-терапевтических дозах. При бактериальных осложнениях по показаниям применяли антимикробные препараты (в основном аминопенициллины и цефалоспорины III поколения). При необильной пустулизации без очагов пиодермии или не сопровождающейся усилением лихорадки антибактериальные средства не назначали.
Комбинированное лечение (симптоматическое + этио-тропное) проводено 508 пациентам с использованием следующих схем терапии (I-III схемы на протяжении лихорадочного периода, но не менее 5 дней):
■ I схема: ацикловир по 800 мг 5 раз в день (197 человек);
■ IIсхема: рибавирин по 200 мг 3 раза в день (155 человек);
■ III схема: арбидол (умифеновир) по 200 мг 4 раза в день (92 человека);
■ IV схема: циклоферон (метилглукамина акридонаце-тат) по 600 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни лечения (64 человека).
Госпитализированные с ветряной оспой с 1992 по 2007 г. в основном получали I схему лечения и базовую (симптоматическую) терапию. Оценка клинической эффективности комбинированного лечения ветряной оспы была проведена в два этапа: первый - до 2013 г., второй - с 2013 г. На первом этапе исследований этиотропную терапию начинали с 1-го дня госпитализации независимо от состояния пациента (интенсивности лихорадки, интоксикации и сыпи) [22].
С учетом полученных на первом этапе результатов на втором этапе противовирусные препараты назначали только тем пациентам, у которых лихорадка была выше 38 °С. Поэтому оценка эффективности противовирусных схем лечения проведена у 308 пациентов.
Эффективность лечения определяли по следующим критериям: длительность лихорадки и подсыпаний, средний койко-день, частота осложнений. На обоих этапах исследований все анализируемые препараты назначали в случайном порядке по следующему принципу. Первый поступающий в отделение пациент с ветряной оспой лечился по 0 (базовой) схеме, второй - по I, третий - по II и т.д. Пятому пациенту вновь назначалась 0 схема, шестому - I и т.д. Различное количество больных в схемах лечения обусловливалось при-
веденными выше особенностями I и II этапов исследований, а также временным отсутствием тех или иных препаратов в конкретный период. В таких случаях отсутствующие препараты (препарат) заменяли препаратами из следующих схем. Все препараты были произведены в России.
Результаты исследований, включая определение и сравнение средних и относительных величин, обработаны с помощью методов параметрической статистики с расчетом стандартного отклонения (а), ошибки средней (т) и ¿-критерия Стьюдента, коэффициента корреляции (г). Различия считали статистически значимыми при Ы2, р<0,05.
Результаты и обсуждение
В общей выборке легкое течение ветряной оспы выявлено у 56,1% больных, среднетяжелое - у 43,7%, тяжелое -у 0,2%. Тяжесть течения болезни оценивали по завершению острого периода инфекционного процесса ветряной оспы с учетом выраженности и длительности синдрома общей интоксикации, высыпаний и характера осложнений (при их наличии). Необходимо отметить, что выраженность интоксикации и лихорадки на момент госпитализации пациента не всегда соответствовала дальнейшей степени тяжести ветряной оспы, оцениваемой по завершению ее острого периода. Почти у 20% больных, поступивших в госпиталь с субфебрилитетом (легкое начало болезни), в дальнейшем появлялась умеренная или выраженная лихорадка, и течение ветряной оспы оценивали как среднетяжелое.
Соотношение легких форм болезни к среднетяжелым на первом этапе исследований при всех схемах лечения достоверно не различалось (р>0,05) и составляло 56,1-59,0% для легких форм болезни и 41,0-43,9% для среднетяжелых с достоверным (р<0,05) превышением частоты легкого течения ветряной оспы (как и в общей выборке). Следовательно, по критерию «степень тяжести болезни» все анализируемые схемы первого этапа исследований не различались.
Таким образом, ацикловир и рибавирин не оказали существенного влияния на тяжесть течения ветряной оспы.
Структура пациентов по срокам поступления в госпиталь (давности заболевания) при разных схемах лечения отражена в табл. 1, 2. Наибольшая доля больных была госпитализирована на 3-й день болезни. При всех применяемых схемах лечения, как при легком течении ветряной оспы, так и при среднетяжелом, не выявлено достоверных различий в сроках поступления больных в госпиталь (р>0,05). Видимо, из-за относительно поздней госпитализации больных средний койко-день в общей выборке при легком течении болезни составлял всего 11,76+0,18 (хср+т), а при среднетяжелом - 12,84+0,18 (р<0,01). В то же время многие авторы, исследовавшие течение ветряной оспы, не приводят данных о среднем койко-дне больных либо их данные существенно различаются (иногда более чем в 1,5-2 раза) [1, 4, 6, 9, 10-17, 19-21]. Вероятно, это обусловлено разными сроками болезни при госпитализации пациентов и различиями в критериях выписки из стационара.
Уточнение анамнеза болезни выявило у 72% госпитализированных больных ветряной оспой наличие более или менее выраженных симптомов продромального периода.
И только у 28% больных ветряная оспа дебютировала существенной лихорадкой и/или сыпью. При этом продромальный период не всегда отмечали не только пациенты, но и войсковые врачи. Поэтому давность (длительность) болезни была занижена на 1-2 дня.
В то же время на результат определения срока болезни при поступлении в стационар могло влиять возможное наличие микст-инфекции (ОРЗ). Нередко в зимне-весенний период заболеваемость ветряной оспой военнослужащих совпадала с групповой заболеваемостью гриппом и ОРЗ в этих же организованных коллективах. Данное обстоятельство могло влиять и на определение частоты осложнений у больных ветряной оспой, что обсуждается ниже.
На первом этапе исследований не выявлено достоверных различий оцениваемых показателей эффективности лечения ни в одной группе больных как при легком, так и при средне-тяжелом течении ветряной оспы (см. табл. 1). Исключением стали только частота ангин и общая частота осложнений при легком течении ветряной оспы, которые были достоверно выше у больных при базовой схеме лечения по сравнению с группой больных, принимавших рибавирин (р<0,05) (см. табл. 1). Принимая во внимание умеренную тенденцию к более низкой частоте всех выявленных осложнений в группе больных, получавших лечение рибавирином, по сравнению с двумя другими группами больных с базовой терапией и схемой лечения ацикловиром, не исключено положительное влияние рибавирина на течение болезни. Тем более аналогичная, но менее выраженная тенденция выявлена и при среднетяжелом течении ветряной оспы (см. табл. 1). Однако влияние противовирусного препарата рибавирина (преимущественно при легком течении болезни) на частоту бактериальных осложнений (пиодермии, ангины, пневмонии) пока необъяснимо.
Основное значение в элиминации вируса ветряной оспы из организма принадлежит лимфоцитам ^К- и Т-клеткам). А вторичная виремия идет с участием Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов [2]. Также считается характерным при ветряной оспе развитие более или менее выраженной анергии, особенно при ее тяжелом и среднетяжелом течении, которая, по мнению авторов, повышает восприимчивость к другим инфекциям [1-3, 9]. Исходя из этого проведена оценка влияния вируса ветряной оспы при среднетяжелом течении болезни на количество лимфоцитов и моноцитов в общем анализе крови. Как и при многих других вирусных инфекциях, у больных ветряной оспой в периоде реконва-лесценции были характерны изменения в общем анализе крови в виде лимфоцитоза и моноцитоза, частота и выраженность которых не зависели от применяемых на первом этапе схем лечения (р>0,05) (см. табл. 1).
При сравнении одинаковых по получаемому лечению групп больных, но различающихся по степени тяжести ветряной оспы, выявлено достоверное отличие таких показателей, как длительность лихорадки, длительность подсыпаний, максимальная температура тела во время болезни, средний койко-день (р<0,05). Все перечисленные показатели были существенно выше при среднетяжелом течении болезни, чем при легком (см. табл. 1). В отношении частоты различных осложнений ветряной оспы достоверных различий между аналогичными группами больных не установлено (р>0,1).
Таблица 1. Значения клинических показателей у больных ветряной оспой легкого и среднетяжелого течения при различных схемах лечения (первый этап исследований)
Клинические показатели при различной тяжести Схема лечения
течения болезни базовая ацикловир рибавирин
Легкое течение п=162 п=70 п=46
Длительность болезни на момент госпитализации (Хср±о), сут 2,60±0,53 2,54±0,58 2,66±0,48
Длительность лихорадки (хср±о), сут 3,32±1,91* 3,37±1,95* 3,19±1,99*
Длительность подсыпаний (Хср±о), сут 5,58±1,24* 5,60±1,27* 5,44±1,11*
Максимальная температура тела (Хср±о), °С 37,42±0,38* 37,47±0,39* 37,33±0,37*
Койко-день (Хср±о), сут 12,03±2,02* 12,29±1,97* 11,89±1,62*
Частота осложнений, % 29,0 21,4 10,9**
В том числе:
- пиодермия 7,4 5,8 4,3
- ОРЗ 9,9 8,3 4,3
- ангина 4,3 3,0 - **
- бронхит 5,6 4,3 2,2
- пневмония 1,2 - -
- гнойный конъюнктивит 0,6 - -
Среднетяжелое течение п=127 п=52 п=32
Длительность болезни на момент госпитализации (Хср±о), сут 2,56±0,62 2,39±0,64 2,54±0,62
Длительность лихорадки (Хср±о), сут 5,27±1,47 5,36±1,67 5,22±1,61
Длительность подсыпаний (Хср±о), сут 6,73±1,47 7,04±1,66 6,81±1,57
Максимальная температура тела (Хср±о), °С 38,81±0,57 38,83±0,55 38,79±0,49
Койко-день (Хср±о), сут 12,96±1,92 13,14±2,41 12,87±1,72
Частота осложнений, % 33,9 30,7 25,0
В том числе:
- пиодермия 10,2 9,6 9,4
- ОРЗ 11,0 9,6 6,3
- ангина 3,9 3,8 3,1
- бронхит 7,1 3,8 6,3
- пневмония 1,6 1,9 -
- пневмония 1,6 1,9 -
- гнойный конъюнктивит 0,8 1,9 -
- гнойный отит 0,8 - -
Изменения в клиническом анализе крови, %:
- лимфоцитоз (>38%) 41,7 40,0 47,8
- моноцитоз (>10%) 37,8 35,7 43,5
Примечание. * - достоверное отличие данного результата от такового при среднетяжелом течении болезни (р<0,05); ** - достоверное отличие данного результата от такового при базовой схеме лечения (р<0,05).
Отсутствие достоверных различий в частоте выявленных осложнений у больных с легким и среднетяжелым течением ветряной оспы при одинаковых схемах лечения, а также с учетом эпидемической ситуации в организованных коллективах, характер и относительно низкая частота этих осложнений позволяют считать их независимыми от ветряной оспы интеркуррентными заболеваниями (микст-инфекциями), за исключением пиодермии.
Приведенные выше результаты отчасти противоречат ранее опубликованным данным о существенном преобладании осложнений при среднетяжелом течении ветряной оспы по сравнению с легким [1, 3, 6-8, 15-17]. Вероятно, результаты, полученные в ходе первого этапа исследований, обусловлены малым объемом выборки, что стало обоснованием проведения второго этапа исследования.
Материалы первого этапа исследования позволяют считать, что этиотропное лечение больных с легким тече-
нием ветряной оспы нецелесообразно. Поэтому на втором этапе исследовали эффективность различных схем лечения только при среднетяжелом течении ветряной оспы. В табл. 2 приведены обобщенные данные первого и второго этапов исследования среднетяжелого течения болезни. Необходимо отметить, что лихорадка выше 38 °С при госпитализации больного не являлась абсолютным критерием для определения степени тяжести течения ветряной оспы. У ряда пациентов при поступлении в госпиталь была кратковременная (менее 1-8 ч) лихорадка в пределах 38,1-38,3 °С, однако болезнь протекала легко со скудными высыпаниями и коротким периодом субфебрилитета или вообще без такового. Поэтому подобные случаи правильнее относить к легким формам болезни. Подобные случаи болезни были как у пациентов группы базовой терапии, так и у группы этиотропного лечения. Однако для более объективной оценки эффективности
использованных схем лечения эти пациенты были отнесены в выборку среднетяжелого течения болезни, ведь применение противовирусного препарата могло облегчить течение ветрянки.
Несмотря на существенное увеличение объема выборки пациентов, не получено достоверных различий по оцениваемым критериям ни в одной группе больных, получавших различные схемы лечения (р>0,05) (табл. 2), за исключением 3 критериев. Это общая частота осложнений и частота пневмоний, которые при лечении циклофероном были достоверно меньше, чем при базовой схеме и лечении ацикло-виром (р<0,05). Третий критерий - частота лимфоцитоза, которая в группе лечения циклофероном существенно превышала таковую по сравнению с группой лечения ациклови-ром, рибавирином и базовым (р<0,05).
В то же время в группе лечения циклофероном по сравнению с остальными схемами терапии выявлена тенденция к увеличению количества больных с моноцитозом. Однако утверждать о безусловной эффективности циклоферона пока преждевременно. Данный препарат оказал существенное влияние на показатели крови на момент выписки пациентов, что вполне объяснимо: появление эффекта после завершения 8-дневного курса лечения. Есть обоснованные сомнения в эффективности применения этого препарата для уменьшения частоты осложнений, поскольку большинство из них (кроме гнойных) развивались в первые 3 дня госпитализации. Клиническое течение осложнений у больных, принимавших циклоферон, достоверно не отличалось от таковых при использовании других схем лечения (см. табл. 2).
Полученные результаты противоречат выводам других авторов [1, 2, 7, 8], поэтому была предпринята попытка выяснить возможные причины таких расхождений результатов.
Большинство исследователей отмечали существенное превалирование среднетяжелого течения ветряной оспы у взрослых [1, 6, 9, 15, 23]. Но некоторые исследователи указывали на преобладание легкого течения болезни у военнослужащих [7]. Согласно опубликованным данным, на 2-4-й день госпитализируют 77% больных ветряной оспой, а на 5-6-й день - 12,8% [24]. В данном исследовании в первые 3 дня болезни были госпитализированы 74% больных ветряной оспой, из них в 1-й день болезни - только 5,7%.
В исследованиях по этиотропной терапии ветряной оспы указывается, что назначать противовирусные средства (в частности ацикловир) позже 24 ч после появления первых высыпаний не имеет смысла [2, 11, 12]. При других вирусных инфекциях ряд исследователей рекомендуют применять и циклоферон и арбидол также в первые 2 дня болезни, иначе их эффективность существенно снижается. Кроме того, следует учитывать, что биодоступность большинства противовирусных препаратов, особенно видарабина, ацикловира и циклоферона, при приеме per os невелика и не превышает 2-10% [2]. Часть авторов указывают на биодоступность ацикловира в 15-30% [18]. Биодоступность арбидола, по данным его разработчиков, составляет 40%, рибавирина (по данным Регистра лекарственных средств России) - 45-65% и напрямую зависит от дозы препарата [18]. Именно поэтому ацикловир, видарабин и фоскарнет рекомендуют использовать внутривенно [12, 13, 17]. Вероятно, именно из-за позднего начала терапии в данном исследовании не выявлена существенная эффективность различных противовирусных схем лечения. Этиотроп-ную терапию проводили всем больным только per os.
Необходимо учитывать также факт увеличения циркуляции штаммов Varicella zoster, устойчивых к действию ацикло-
Таблица 2. Значения клинических показателей у больных ветряной оспой среднетяжелого течения при различных схемах лечения (объединенные результаты первого и второго этапов исследования)
Клинические показатели Схемы лечения и количество больных (п)
базовая, ацикловир, рибавирин, арбидол, циклоферон,
п=230 п=127 п=109 п=92 п=64
День болезни при госпитализации (Хср±о), сут 2,53±0,62 2,41±0,60 2,49±0,62 2,52±0,62 2,48±0,61
Длительность лихорадки (Хср±о), сут 5,29±1,34 5,32±1,45 5,25±1,49 5,18±1,17 4,99±1,15
Длительность подсыпаний (Хср±о), сут 6,75±1,68 6,98±1,87 6,83±1,91 6,67±1,32 6,53±1,34
Максимальная температура тела (Хср±о), °С 38,82±0,56 38,84±0,53 38,79±0,54 38,81±0,59 38,77±0,58
Койко-день (хср±о), сут 12,95±2,08 13,07±2,21 12,89±2,28 12,94±1,89 12,83±1,67
Частота осложнений, % 36,1* 34,6* 25,9 28,7 20,3
В том числе:
- пиодермия 10,0 10,2 9,4 8,7 7,8
- ОРЗ 11,3 9,4 5,5 7,6 6,3
- ангина 4,3 3,9 3,7 3,3 1,6
- бронхит 7,4 7,9 5,5 6,7 4,7
- пневмония 3,0* 3,1* 1,8 2,4 0
- гнойный конъюнктивит 0,9 0,8 0 0 0
- гнойный отит 0,4 0 0 0 0
Частота изменений анализа крови при выписке, %:
- лимфоцитоз (лимфоциты >38%) 42,6* 40,9* 44,0* 47,8 59,4
- моноцитоз (моноциты >10%) 40,9 39,4 43,1 44,6 51,6
Примечание. * - отличие данного показателя от такового при лечении циклофероном (р<0,05).
вира, особенно среди пациентов с иммунной недостаточностью, а также появления штаммов, устойчивых к фоскарнету [12, 13].
Большинство препаратов, рекомендуемых для этиотроп-ной терапии ветряной оспы, оказывают существенные побочные действия. Исходя из приведенных выше фактов многие исследователи рекомендуют применять этиотропную терапию только при тяжелом и/или осложненном течении ветряной оспы [1, 2, 11, 12, 17]. Однако в проведенном исследовании существенных побочных явлений от используемых противо-вирусных/иммуномодулирующих препаратов не зафиксировано. Хотя выборочные исследования у ряда больных выявили незначительное увеличение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы при лечении ацикловиром более 5 дней. Пролонгированный прием ацикловира был обусловлен сохранявшейся лихорадкой, сопровождавшейся подсыпанием ветряночной сыпи. Но этот вопрос нуждается в дополнительном углубленном изучении.
Общая частота неспецифических осложнений, обусловленных присоединением вторичной микрофлоры, в проведенном исследовании существенно не отличалась от ранее опубликованных результатов [6].
Несмотря на то что часть авторов считают характерным трансформацию везикул в пустулы у абсолютного большинства больных ветряной оспой [3, 23], среди находившихся под наблюдением больных такую трансформацию элементов сыпи отмечали редко. Частота пустулизации везикул вместе с пиодермией не превышала 7-10%. Доля пневмоний как осложнения ветряной оспы, по данным разных авторов, существенно различается и составляет 0,3-12% [1, 4, 7, 8, 14], в проведенном исследовании она не превышала 2%.
У большинства обследованных больных осложнения выявляли в первые 3 дня госпитализации. Исключение составили пиодермия, гнойный отит, парапроктит, гнойный конъюнктивит, ОРЗ и пневмонии, которые развивались в конце острого периода болезни. В зимне-весенний период во многих воинских коллективах наряду с ветряной оспой отмечали групповую заболеваемость другими воздушно-капельными инфекциями: ОРЗ, гриппом, пневмонией, ангиной. Поэтому очень трудно было определить специфику
катара верхних дыхательных путей у больных ветряной оспой, как и специфику развивавшихся в первые 3 дня госпитализации ангин, бронхитов и пневмоний. Возможно, многие так называемые осложнения были микст-инфекциями, развившимися на фоне ветряной оспы в результате заражения ими до госпитализации. Но с учетом существенной разницы в продолжительности инкубационных периодов их все же более правильно относить к осложнениям ветряной оспы на фоне развивающейся анергии, а не к сопутствующим заболеваниям.
Заключение
Таким образом, показатели частоты различных осложнений у больных ветряной оспой в проведенном исследовании не выявили существенной эффективности изучаемых схем этиотропного лечения даже по сравнению с базовой (симптоматической) терапией.
Длительность среднего койко-дня зависела от дня болезни на момент госпитализации и продолжительности периода ветряночных «подсыпаний» (см. табл. 2). Причем между этими последними показателями отмечена умеренно выраженная прямая корреляция.
Результаты проведенного исследования не подтвердили выводы ряда авторов о повышении риска развития бактериальных инфекций кожи и других «вторичных инвазивных инфекций» при использовании у больных ветряной оспой нестероидных противовоспалительных средств [2, 24]. В данном исследовании в остром периоде болезни при среднетяжелом течении ветрянки назначали ибупрофен и свечи диклофенака, иногда - парацетамол. Ацетилсалициловую кислоту не использовали из-за опасности развития синдрома Рея [11].
Таким образом, полученные данные не позволяют рекомендовать в качестве эффективных изученные схемы этио-тропной терапии ветряной оспы у людей молодого возраста с неотягощенным преморбидным фоном.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Махнев Михаил Витальевич (Makhnev Mikhail V.) - доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, начальник инфекционного отделения Медицинского центра филиала № 3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Ногинск, Московская область, Россия E-mail: dok-mah@maiL.ru https://orcid.org/0000-0002-5600-3724
ЛИТЕРАТУРА
1. Возианова Ж.И. Ветряная оспа и опоясывающий лишай // Инфекционные и паразитарные болезни : в 3 т. Ки1в : Здоров'я, 2000. Т. 1. С. 157-179.
2. Бернстайн Д., Брейди М., Коннелли Б. и др. Инфекции, вызываемые герпесвирусами // Инфекционные болезни у детей : пер. с англ. / под ред. Д. Марри. М. : Практика, 2006. Гл. 58. С. 525-573.
3. Головко М.Г., Порядина Г.И., Ларина В.Н. Ветряная оспа у взрослых больных на амбулаторном этапе // Леч. дело. 2015. № 4. С. 40-44.
4. Воронин Е.М, Шаханина И.Л., Михеева И.В., Лыткина И.Н., Филатов Н.Н. Оценка экономического ущерба, наносимого ветряной оспой в Российской Федерации // Вопр. соврем. педиатрии. 2011. Т. 10, № 5. С. 18-23.
5. Акимкин В.Г., Якимов Ю.М., Салмина Т.А., Волгин А.Р. и др. Эпидемиологическая ситуация по ветряной оспе в воинских коллективах // Воен.-мед. журн. 2013. Т. 334, № 8. С. 50-55.
6. Кокорева С.П., Илунина Л.М., Казарцева Н.В. Клиника и течение ветряной оспы в современных условиях // Лечение и профилактика. 2016. № 4 (20). С. 13-20.
7. Попов Н.Н., Зайцева В.А., Лядова Т.И., Волобуева О.В. Структура осложнений VZV инфекции у взрослых и детей и ее взаимосвязь с генотипами вируса ветряной оспы/ опоясывающего лишая // Вестн. Харьковского нац. ун-та им. В.Н. Каразина. Сер.: Медицина. 2012. Вып. № 24 (1024) . С. 91-98.
8. Abro A.H., Ustadi A.M., Das K. et al. Chickenpox: presentation and complications in adults // J. Pak. Med. Assoc. 2009. Vol. 59, N 12. P. 828831.
9. Ющук Н.Д., Еремушкина Я.М. Ветряная оспа // Инфекционные болезни : национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венге-рова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. Гл. 18. С. 765-771.
10. Сергеева С.А., Эпштейн О.И., Кладова О.В., Качанова М.В. и др. Противовирусная терапия ветряной оспы у детей // Детские инфекции. 2010. № 2. С. 46-49.
11. Нобель Д. Лечение ветряной оспы ацикловиром. URL: www. rosmedzdrav.ru/xtherap/therapy-0163.shtml/ (дата обращения: 16.04.2018)
12. Применение ацикловира для лечения ветряной оспы, схемы лечения, дозировка / под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти. URL: www. primamunc.ru/public/dermatol/dermatol-0137.shtml/ (дата обращения: 16.04.2018)
13. Butler H. Chickenpox. URL: www.whale.to/m/butler11.html/ (дата обращения: 16.04.2018)
14. Чепиного Е.И., Патеюк А.В., Кохан С.Т., Кривошеева Е.М. Особенности течения и лечения ветряной оспы у военнослужащих срочной
REFERENCES
1. Vozianova Zh.I. The chickenpox and the shingles. 3 vols. In: Infectious and Parasitic Diseases. Kiiv: Zdorov'ya, 2000; (1): 157-79. (in Russian)
2. Bernstayn D., Breydi M., Konnelli B., Prober Ch., et al. Infections caused by the herpes viruses. Edited by D. Marri. Infectious Diseases in the Children. Moscow: Praktika, 2006: 525-73. (in Russian)
3. Golovko M.G., Poryadina G.I., Larina V.N. Varicella in adults at outpatient department. Lechebnoe delo [Medical Care]. 2015; (4): 40-4. (in Russian)
4. Voronin E.M., Shakhanina I.L., Mikheeva I.V., et al. Assessment of economic damage caused by varicella infection in the Russian Federation. Voprosy sovremennoy pediatrii [Problems of Modern Pediatrics]. 2011; 10 (5): 18-23. (in Russian)
5. Akimkin V.G., Yakimov Yu.M., Salmina T.A., et al. Epidemiological situation on the chickenpox in the military associations. Voenno-meditsinskiy zhurnal [Military and Medical Journal]. 2013; 334 (8): 50-5. (in Russian)
6. Kokoreva S.P., Ilunina L.M., Kazartseva N.V. The clinic and course of smallpox in actual conditions. Lechenie i profilaktika [Treatment and Prevention]. 2016; 4 (20): 13-20. (in Russian)
7. Popov N.N., Zaytseva V.A., Lyadova T.I., Volobueva O.V. The Composition of VZV infection Complications in Adults and Children and its Relations with VZV Genotypes. Vestnik Khar'kovskogo national'nogo universiteta imeni V.N. Karazina. Seriya: Meditsina [Bulletin of Karazin Kharkov National University]. Series: Medicine. 2012; 24 (1024): 91-8. (in Russian)
8. Abro A.H., Ustadi A.M., Das K., et al. Chickenpox: presentation and complications in adults. J Pak Med Assoc. 2009; 59 (12): 828-31.
9. Yushchuk N.D., Eremushkina Ya.M. The chickenpox. Edited by N.D. Yushchuk, Yu.Ya. Vengerov. Infectious Diseases: National leadership. Moscow: GEOTAR-Media, 2010: 765-71. (in Russian)
10. Sergeeva S.A., Epshteyn O.I., Kladova O.V., Kachanova M.V., et al. Antiviral therapy of the chickenpox in the children. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2010; (2): 46-9. (in Russian)
11. Nobel' D. Treatment of the chickenpox by acyclovir. URL: http:// www.rosmedzdrav.ru/ xtherap/therapy-0163.shtml/ (date of access April 16, 2018). (in Russian)
12. Application of acyclovir for treating of the chickenpox, diagram of treatment, the dosage. Edited by A.D. Kacambas, T.M. Lotti. URL: http://www.
службы в условиях Забайкалья // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2011. Т. 79, № 3-1. С. 132-134.
15. Ющук Н.Д., Астафьева Н.В., Бурчик М.А., Оськина В.В. и др. Ветряная оспа взрослых// Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000. № 3. С. 35-37.
16. Сергиенко Е.Н. Современный взгляд на ветряную оспу у детей // Мед. новости (Минск). 2016. № 2. С. 4-8.
17. Кускова Т.К., Белова Е.Г., Мигманов Т.Э. Ветряная оспа // Леч. врач. 2004. № 1. С. 30-35.
18. Противовирусные химиопрепараты // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск : МАКМАХ, 2007. С. 176-193.
19. Чернова Т.М., Тимченко В.Н. Современные аспекты противовирусной терапии ветряной оспы у детей // Детские инфекции. 2011. № 3. С. 58-61.
20. Лечение ветряной оспы. URL: www.pediatrician.ru/14/93/97/ (дата обращения: 16.04.2018)
21. Симптомы, диагностика и лечение. Ветряная оспа (ветрянка). URL: www.medicalj.ru/diseases/infectious/759-vetrjanaja-ospa-vetrjanka-simptomy-lechenie/ (дата обращения: 16.04.2018)
22. Махнев М.В. Эффективность ацикловира и рибавирина в лечении больных ветряной оспой // Духовное и врачебное наследие святителя Луки (Войно-Ясенецкого) : сборник материалов 4-й междунар. науч.-практ. конф. 31 мая 2012 г. М. : Диорит, 2012. С. 328-329.
23. Кузьмина Т.Ю., Тихонова Ю.С., Тихонова Е.П., Бабушкина А.О. и др. Особенности течения ветряной оспы у взрослых // Сибир. мед. обозр. 2013. Т. 80, № 2. С. 72-76.
24. Mikaeloff Y., Kezouh A., Suissa S. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease // Br. J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 65, N 2. P. 203-209.
primamunc.ru/public/ dermatol/dermatol-0137.shtml/ (date of access April 16, 2018) (in Russian)
13. Butler H. Chickenpox. URL: http://www.whale.to/rn/butler11. html. (date of access April 16, 2018)
14. Chepinogo E.I., Pateyk A.V., Kohan S.T., Krivosheeva E.M. Features of the course and treatment soldiers with chickenpox in the trans-Baikal region. Byulleten' VSNTS SO RAMN [Bulletin of the Scientific Center the Siberian Department of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2011; 79 (3-1): 132-4. (in Russian)
15. Yushchuk N.D., Astafieva N.B., Burchik M.A., et al. Chickenpox of adult. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2000; (3): 35-7. (in Russian)
16. Serhiyenko E.N. Modern view of chickenpox in children. Meditsinskie novosti. [Medical News]. 2016; (2): 4-8. (in Russian)
17. Kuskova T.K., Belova E.G., Migmanov T.Ye. The chickenpox. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2004; (1): 30-35. (in Russian)
18. Strachunsky L.S., Belousov Yu.B., Kozlov S.N. (eds). Antiviral chemical drugs. Practical management on an anti-infectious chemotherapy. Smolensk: MAKMAX, 2007: 176-93. (in Russian)
19. Chernova T.M., Timchenko V.N. Contemporary aspects of the antiviral therapy of the chickenpox in the children. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2011; (3): 58-61. (in Russian)
20. Treatment of the chickenpox. URL: http://www.pediatrician. ru/14/93/97/ (date of access April 16, 2018). (in Russian)
21. Symptoms, diagnostics and treatment. The chickenpox (windmill). URL: http://www. medicalj.ru/diseases/infectious/759-vetrjanaja-ospa-vetrjanka-simptomy-lechenie/ (date of access April 16, 2018). (in Russian)
22. Makhnev M.V. Effectiveness of an acyclovir and ribavirin in treatment of patients by the chickenpox. In: Collector of the materials of the 4th International Scientific and Practical Conference on May 31, 2012 «Spiritual and Medical Heritage of the Prelate Luka (Voyno-Yasenetsky)». Moscow: Diorit, 2012: 328-9. (in Russian)
23. Kuzmina T.Yu., Tikhonova Yu.S., Tikhonova E.P., et al. Specific features of chickenpox in adults. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie [Siberian Medical Review]. 2013; 80 (2): 72-6. (in Russian)
24. Mikaeloff Y., Kezouh A., Suissa S. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease. Br J Clin Pharmacol. 2008; 65 (2): 203-9.
