CC BY
10
УДК 547-318
П. А. Гуревич, С. В. Федосеев, А. О. Григорьева
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ
3-АМИНО-8-ГИДРОКСИ-1,6-ДИОКСО-4-ЦИАНО-2,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОН-3-ЕН-2-ИДОВ
Ключевые слова: 5-гидроксипирролидин-2-он, 5-гидроксилактам, гетероциклические соединения, противотуберкулезная
активность.
Исследована противотуберкулезная активность некоторых представителей аммониевых солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.
Keywords: cyanocompounds, heterocyclic compounds, antituberculous activity.
Studied the antituberculous activity of some representatives of 3-аmino-8-hydroxy-1,6-dioxo-4-cyano-2,7-diazaspiro[4.4]non-3-en-2-ides ammonium salts.
Соединения с 5-гидроксипирролидин-2-оновым (5-гидроксилактамным) фрагментом выступают в роли биологически активных соединений: ингибиторов интегразы ВИЧ-1 [1-3], тирозинкиназы [4], теломеразы [5]; ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина [6, 7]; антагонистов рецепторов эндотелина [5]; а также полезных структур в органическом синтезе [8-14]. Ранее нами было показано, что при взаимодействии 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов 1 [15] с аминами образуются 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-иды 2 (схема 1) [16, 17].
О CN
П г.м
Схема 1
H2N-r5 ©
В то же время известны цианосодержащие пиридоны, обладающие противотуберкулезной активностью [13, 14]. В связи с этим в данном направлении были изучены три представителя солей 2 - 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ид диэтиламмония 2а, 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-4-циано-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ид диэтиламмония 2б и 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'Я-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ид бензиламмония 2в (схема 2).
Схема 2
О CN
О CN
Исследование противотуберкулезной активности проводили в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте
фтизиопульмонологии.
Испытания проводились на штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv (TBC #1/47, источник - Институт гигиены и эпидемиологии, Прага. 1976 г.), получен 07.08.2013 г. из ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава РФ.
Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) исследуемых соединений определяли с помощью метода REMA (resazurin microplate assay, Palomino J.-C. et al., 2002) в модификации СПб НИИФ.
Результаты исследования МИК представлены на рисунках 1-3.
Рис. 1 - Результаты противотуберкулезных испытаний соединения 2 а
Рис. 2 - Результаты противотуберкулезных испытаний соединения 2б
ООО,о
гч Control (М)
I)
оно -I---■-,-■-.-----.
К» 50 » 12,5 М 1,1 1,6 О.» K/frii щ/ml vtJtti цц/ml |щ/ni щ/n* vfjff* v*J«*
Рис. 3 - Результаты противотуберкулезных испытаний соединения 2в
Как видно из представленных графиков минимальная ингибирующая концентрация для 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро [4.4] нон-3 -ен-2-ид диэтиламмония 2а, 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-4-циано-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ид диэтиламмония 2б и 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'Н-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ид бензиламмония 2в составляет 200 мкг/мл (рисунки 1-3 соответственно), что указывает на их противотуберкулезную активность.
Исследование выполнено в рамках стипендии Президента РФ для молодых ученых и аспирантов СП-2802.2015.4.
Литература
1. Fardis M., Jin H., Jabri S., Cai R.Z., Mish M., Tsiang M., Kim C.U. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 4031-4035 (2006);
2. Hwang D.J., Kim S.N., Choi J.H., Lee Y.S. Bioorg. Med. Chem., 9, 1429-1438 (2001);
3. Metobo S.E., Jin H., Tsiang M., Kim C.U. Bioorg. Med. Chem. Lett, 16, 3985-3988 (2006);
4. Yamada R., Fukuda K., Kawanishi M., Ohmori Y., Nasu M., Seto M., Sasaki Y. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 18931896 (1996);
5. Singh S.B., Goetz M.A., Jones E.T., Bills G.F., Giacobbe R.A., Herranz L. Stevens-Miles S., Williams D.L. J. Org. Chem., 60, 7040-7042 (1995);
6. Micheli F., Pasquarello A., Tedesco G., Hamprecht D., Bonanomi G., Checchia A., Jaxa-Chamiec A., Damiani F., Davalli S., Donati D., Gallotti C., Petronea M., Rinaldia M., Rileyb G., Terrenia S., Wood M. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3906-3912 (2006);
7. Becker D.P., Flynn D.L., Villamil C.I. Bioorg. Med. Chem. Lett, 14, 3073-3076 (2004);
8. Adhikari R., Jones D.A., Liepa A.J., Nearn R.H. Aust. J. Chem, 58, 882-890 (2005);
9. Coleman R.S., Walczak M.C., Campbell E.L. J. Am. Chem. Soc., 127, 16038-16039 (2005);
10. Dias-Jurberg I., Gagosz F., Zard S.Z. Org.Lett., 12, 416419 (2010);
11. Jiang L.-J., Lan H.-Q., Zheng J.-F., Ye J.-L., Huang P.-Q. Synlett., 297-301 (2009);
12. Toja E., Gorini C., Zirotti C., Barzaghi F., Galliani G. Eur. J. Med. Chem, 26, 403-413 (1991);
13. Гуревич П.А., Черкашина Ю.А., Фанюк Н.А., Багаутдинова Д.Б., Каратаева Ф.Х. Вестн. КТУ, 18, 3, 98-100 (2015).
14. 14. Гуревич П.А., Петровский А.С., Лаврова О.М., Писцов М.Ф. Вестн. КТУ, 14, 11, 98-100 (2011).
15. Fedoseev S.V., Ershov O.V., Belikov M.Yu., Lipin K.V., Bardasov I.N., Nasakin O.E., Tafeenko V.A. Tetrahedron Lett, 54, 2143-2145 (2013);
16. Гуревич П.А., Петровский А.С., Лаврова О.М., Писцов М.Ф. Вестн. КТУ, 19, 14, 26-28 (2016).
17. Федосеев С.В., Ершов О.В., Беликов М.Ю., Липин К.В., Насакин О.Е., Тафеенко В.А. ЖОрХ, 52, 8, 11531156 (2016);
18. Lupin Ltd. Tuberculosis, 88, 2, 126 (2008);
19. Самсония Ш. А., Трапаидзе М. В., Купрашвили Н. А. Хим.-фарм. журн, 43, 2, 23-25(2009).
© П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. кафедры органической химии КНИТУ; С. В. Федосеев - канд. хим. наук, старший научный сотрудник кафедры органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», sergey.fedoseev88@gmail.com; А. О. Григорьева - студент химико-фармацевтического факультета ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова».
© P. A. Gurevich - Doctor of Chemical Sciences, Professor at the Department of Organic Chemistry Kazan National Research Technological University; S. V. Fedoseev - Candidate of Chemical Sciences, Senior Researcher at the Department of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the Ulyanov Chuvash State University, sergey.fedoseev88@gmail.com; A. O. Grigoryeva - student of the Chemical and Pharmaceutical Faculty of the Ulyanov Chuvash State University.
