CC BY
29Противотромботическая терапия у больных острым коронарным синдромом
М.В. Балуда, М.В. Лопухина
Показатели летальности у больных острым коронарным синдромом в России в 2-3 раза выше, чем в странах Западной Европы и Северной Америки. Главной причиной этого различия является неполноценное применение в отечественной клинической практике эффективных методов диагностики и лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).
Сравнивая различные варианты определения ОКС, используемые в литературе, можно охарактеризовать ОКС как совокупность клинических симптомов, свидетельствующих об острой ишемии миокарда, объединенных общностью патофизиологических, морфологических проявлений и принципами лечения таких форм, как ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда (ИМ) (с подъемом сегмента ЭТ или без него, с наличием или отсутствием зубца О), нестабильная стенокардия, а также острая коронарная смерть [1].
Наиболее важным механизмом развития острой коронарной недостаточности считают разрыв атеро-склеротической бляшки в коронарной артерии с последующим образованием тромба и усилением тенденции к коронарному спазму. При патомор-фологических исследованиях у 95% внезапно умерших больных ИБС об-
Московский государственный
медико-стоматологический
университет, кафедра
факультетской терапии
и профболезней.
Михаил Викторович Балуда -
профессор.
Мария Вадимовна Лопухина -
аспирант.
наруживают надрывы атеросклероти-ческой бляшки с наложением тромбо-тических масс. Таким образом, пато-морфологической основой ОКС является "осложненная тромботическая атеросклеротическая бляшка" - ате-ротромбоз [2].
Разрыв бляшки с нарушением целостности покрывающего ее эндотелия, экспонированием таких субэндо-телиальных структур, как коллаген, фактор Виллебранда, служит пусковым механизмом образования тром-боцитарного тромба и его первого этапа - адгезии тромбоцитов. После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом -агрегация тромбоцитов. Агрегацию стимулируют агонисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в бляшке и субэндотелии, выделяющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации (коллаген, тромбин, тромбоксан А2 (ТхА2), фактор активации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадрена-лин). Сигнал от взаимодействия аго-ниста с рецептором вызывает мобилизацию ионов кальция, что приводит к сокращению тромбоцитов, сопровождающемуся секрецией АДФ, серо-тонина, ТхА2. Выделение из гранул тромбоцитов биологически активных веществ получило название реакции "освобождения" тромбоцитов. В результате этой реакции в процесс агрегации вовлекаются новые тромбоциты, он становится самоподдерживающимся и завершается формированием первичного тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками
(фибриноген, фактор Виллебранда) и активированными рецепторами 11Ь/111а тромбоцитов. Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных путях стимуляции тромбоцитов. Всё вышесказанное делает применение препаратов антиаг-регационного действия при ИМ патогенетически оправданным [2].
Ацетилсалициловая кислота имеет механизм действия, связанный с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов.
Терапия ацетилсалициловой кислотой, начатая сразу же после появления подозрения на наличие у больного острого ИМ, на 23% уменьшала показатели смертности. Она эффективна и в отношении профилактики повторных ИМ [3].
Оптимальная доза ацетилсалициловой кислоты, обеспечивающая уменьшение риска развития смерти и ИМ у больных с нестабильной стенокардией, составляет от 75 до 325 мг/сут [3].
Среди противопоказаний к применению ацетилсалициловой кислоты в клинической практике чаще всего встречаются обострение язвенной болезни, геморрагические диатезы и повышенная чувствительность к салици-латам. В случаях непереносимости ацетилсалициловой кислоты рекомендуется применение препаратов из группы тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрель). Их основным недостатком является медленное развитие антиагрегационного эффекта [3].
Клопидогрель является производным тиенопиридина - антагониста
с
Лекция
аденозиндифосфата, механизм действия которого связан с блокадой АДФ-рецепторов тромбоцитов, что приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов.
Весьма перспективной считается концепция комбинированной антиаг-регационной антитромботической терапии, т.е. одновременного блокирующего воздействия на различные пути активации тромбоцитов, и наиболее изученная из них комбинация ацетилсалициловой кислоты с клопи-догрелем.
В широкомасштабном многоцентровом рандомизированном исследовании CURE было показано, что длительное (до 1 года) применение клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, начатое в первые 24 ч от начала развития ОКС, более эффективно по сравнению с использованием одной ацетилсалициловой кислоты в отношении осложнений у этой категории больных (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт). В связи с этим у больных ОКС, которым не предполагается срочная операция коронарного шунтирования, желательно применять сочетанную терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем уже на первичном этапе лечения. Стартовая "нагрузочная" доза клопидогреля составляет 300 мг/сут, а в последующие дни - 75 мг/сут.
Выраженным антиагрегационным эффектом обладают блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, которые способны блокировать агрегацию тромбоцитов, вызываемую любым физиологическим индуктором. Основным показанием к применению антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa у больных ОКС является проведение ангиопластики в условиях высокого риска осложнений.
Первое в мире успешное введение тромболитического препарата (фиб-ринолизина) в коронарную артерию было осуществлено Е.И. Чазовым с соавторами в 1975 г. Оно показало, что препараты этой группы уменьшают объем поражения миокарда, способствуют более быстрому восстановлению показателей ЭКГ.
В большинстве клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения и показателями смертности. Именно с этим связано стремление ускорить начало тромболитической терапии (ТЛТ) на 1-2 ч по сравнению с существующими на сегодняшний день рекомендациями. Подсчитано, что тромболизис в течение 1-го часа от начала симптомов ИМ не только способствует уменьшению смертности, но у 40% больных обрывает процесс развития ИМ, а также препятствует возникновению необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ. Таким образом, быстрота диагностики ИМ является определяющим фактором. Очень важно начать тромболизис (при отсутствии противопоказаний) в 1-й час от появления симптомов ИМ (так называемый "золотой" час) [4].
ТЛТ входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Считается, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизиро-ванный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает смертность от ИМ [4].
Присоединение к терапии гепарина улучшает проходимость инфаркт-связанной артерии (ИСА) после тром-болизиса. В отличие от тромболитиче-ских средств нефракционированный гепарин (НФГ) вводится не только больным со стойкой элевацией сегмента ЭТ, но и пациентам с другими вариантами ОКС. Основными противопоказаниями к гепаринотерапии являются активное кровотечение и заболевания, сопровождающиеся высоким риском его возникновения [5].
В случаях ОКС со стойким подъемом сегмента ЭТ при отсутствии противопоказаний гепарин показан всем больным, не получавшим ТЛТ, а также больным, у которых планируется проведение реваскуляризации миокарда. НФГ рекомендуется вводить подкожно по 7500-12500 Ед. 2 раза в день или внутривенно под контролем пока-
зателей активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Рекомендуемая продолжительность терапии гепарином при его подкожном введении составляет 3-7 дней. Внутривенный путь введения НФГ является предпочтительным для больных с повышенным риском тромбоэм-болических осложнений (обширный ИМ, передняя локализация ИМ, мерцательная аритмия, тромбоэмболии в анамнезе, документированный тромб в левом желудочке) [5].
Гепарины с низкой молекулярной массой, или низкомолекулярные гепа-рины (НМГ), к которым принадлежат надропарин, эноксапарин, далтепарин, представляют собой часть молекулы НФГ и составляют примерно 1/3 от ее размера. Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к улучшению антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакоки-нетики и действия на тромбоциты [6].
НМГ обладают рядом преимуществ по сравнению с НФГ К ним относятся большая продолжительность антикоагуляционного действия и более предсказуемый эффект. Эти препараты вводятся подкожно в фиксированной дозе, не требуя применения инфузионного насоса и лабораторного контроля. Длительность лечения больных ОКС низкомолекулярными гепари-нами в среднем составляет 5-7 сут [6].
В момент появления в клинической практике НМГ, первым из которых был фраксипарин, у практикующих врачей возник закономерный вопрос: лечение какой формой гепарина более эффективно и безопасно? Для ответа на поставленный вопрос было спланировано мультицентровое проспективное рандомизированное двойное слепое исследование РРДХ.!.8., в котором проводилось сравнение лечения фраксипарином больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца О с наиболее эффективным режимом дозирования НФГ Пациенты, принимающие участие в исследовании, были разделены на три группы. В первую группу вошли больные, получавшие в/в инфузию НФГ под контролем АЧТВ в течение
-N
6 дней; во вторую группу - пациенты, получавшие фраксипарин в дозе 0,1 мл на 10 кг массы тела подкожно 2 раза в сутки в течение 6 дней; в третью группу были включены пациенты, получавшие фраксипарин в дозе 0,1 мл на 10 кг массы тела подкожно 2 раза в сутки в течение 14 дней. Все пациенты получали аспирин в суточной дозе до 325 мг в сутки.
В результате проведенного исследования было сделано заключение: для лечения больных с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда без зубца О фраксипарин, применяемый в дозе 0,1 мл на 10 кг массы тела подкожно 2 раза в сутки в течение 6 дней, по крайней мере так же эффективен и безопасен, как НФГ [7].
Вместе с тем остающийся после тромболизиса пристеночный тромб с экспонированным на его поверхности тромбином продолжает стимулировать фибринообразование и агрегацию тромбоцитов. Образующийся при ТЛТ плазмин обладает прокоагулянт-ной активностью, активируя V фактор и тем самым усиливая тромбинообра-зование через протромбиназный комплекс. Кроме того, известно, что стрептокиназа (СК) и тканевой активатор плазминогена активируют тромбоциты, а антитела к СК стимулируют агрегацию тромбоцитов.
Применение гепарина улучшает лишь показатели 90-минутной проходимости ИСА. При этом увеличивается частота геморрагических осложнений. Гепарин слабо инактивирует связанный с фибрином тромбин и фактор Ха. Последний, находясь в составе протромбиназного комплекса, защищен от действия комплекса гепарин-антитромбин III. Кроме того, естественный ингибитор гепарина -IV тромбоцитарный фактор, выделяющийся при реакции "освобождения" тромбоцитов, ингибирует гепарин в месте тромбообразования, а фибрин-мономер ингибирует активность комплекса гепарин-антитромбин III. Всё это заставило активно изучать эффективность других ингибиторов тромбина - гирудина, гирулога, являющихся
по механизму действия прямыми ингибиторами тромбина.
Гирулог - это 20-аминокислотный пептид, который представляет собой комбинацию фрагмента С-конца гирудина, взаимодействующего с ани-онсвязывающим участком тромбина, и фрагмента Ы-конца, взаимодействующего с каталитическим участком тромбина. Применение гирулога может улучшить показатели проходимости ИСА после тромболизиса СК без увеличения риска геморрагических осложнений, причем гирулог обладает большей эффективностью, чем гепарин.
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлен еще один препарат отечественного производства из этого ряда - пиявит, действующим веществом в котором являются биологически активные выделения слюнных желез медицинских пиявок (И1гиЬо те^апаНв).
Идеальный прямой ингибитор тромбина должен давать мощный ан-титромботический эффект при умеренном удлинении АЧТВ, уменьшать рост пристеночного тромба после повреждения артериальной стенки, препятствовать отложению фибрина и тромбоцитов, быть эффективным при различных напряжениях сдвига потока, блокировать рост тромба на ранних стадиях его образования, способствовать эндогенному лизису тромба, характеризоваться быстрым началом действия, стабильным содержанием в крови. Терапия должна легко контролироваться, не вызывать геморрагических осложнений, аллергии и не влиять на формулу крови. И гирудин, и гиру-лог частично отвечают этим требованиям, тем не менее короткий курс ни одного из них не влияет на тромботи-ческие исходы окклюзии коронарных артерий при длительном наблюдении.
Перед врачами чаще всего стоит вопрос о первичной и вторичной профилактике тромбозов. Особое место в разрешении этих вопросов принадлежит непрямым антикоагулянтам (НАК) - антивитаминам К.
Прогноз больных, перенесших ОКС, может быть существенно улуч-
шен за счет включения в состав комплексной терапии непрямых антикоагулянтов. Применение НАК снижает смертность на 20%. У больных, перенесших ИМ, на фоне 5-летнего приема НАК общая смертность снижается в
2 раза, а частота реинфарктов - в
3 раза по сравнению с контрольной группой [8]. НАК не растворяют образованных тромбов, но статистически достоверно предупреждают образование новых тромбов. НАК действуют как в артериальной, так и в венозной системе кровообращения.
По химической структуре НАК можно разделить на 4 подгруппы: производные монокумарина, дикумарина, циклокумарина и индандиона.
С клинической же точки зрения эти препараты отличаются друг от друга по способности адсорбироваться в желудочно-кишечном тракте, продолжительности периода полувыведения, частоте вызываемых побочных проявлений [9].
К недостаткам многих производных кумаринов можно отнести трудности контроля их антикоагулянтного действия из-за слишком длительного (фенпрокумон) или слишком короткого (этилбискумацетат) периода полувыведения, неполной адсорбции в желудочно-кишечном тракте (дикума-рол). Производные индандиона (отечественный представитель - фенилин, назначаемый подавляющему большинству больных) обладают подобным кумаринам антикоагулянтным действием, но не должны быть препаратами первого ряда в связи с высокой частотой вызываемых ими побочных действий (многообразные кожные проявления и токсическое влияние на печень). Исключение составляют больные, имевшие аллергические реакции на производные кумарина или хорошо переносящие длительный прием индандиона.
Трудности лечения НАК заключаются в необходимости подбора такой оптимальной дозы препарата, которая обеспечит предотвращение тромбо-образования, не вызвав при этом кровотечения. Однако величина оптимальной дозы строго индивидуальна и
С
Лекция j _
зависит от пола больного, возраста, диеты, сопутствующих заболеваний, параллельно принимаемых им лекарственных препаратов и многого другого. Причины этих вариаций кажутся бесконечными, и оптимальная доза НАК различается в процессе лечения даже у одного больного.
Цель лечения НАК состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшее увеличение их размеров, а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые могут закончиться серьезными и, возможно, фатальными последствиями.
Кровотечение является наиболее значимым и опасным осложнением терапии НАК. Ежегодная частота всех кровотечений составляет от 0,9 до 2,7%, фатальных - от 0,07 до 0,7%. Внутричерепные кровотечения составляют 2% от всех кровотечений. Среди причин, приводящих к кровотечениям, основное значение имеют интенсивность и продолжительность лечения [8].
Наиболее часто используемыми в мире НАК являются производные мо-нокумаролов (4-гидроксикумарина), среди которых наибольшей популярностью пользуется варфарин или его различные аналоги. Основное преимущество данного препарата заключается в хорошей прогнозируемости терапевтического действия и высокой биопреемственности.
С 2001 г. после регистрации этого препарата на территории Российской Федерации у отечественных врачей появилась реальная возможность использовать для профилактики и лече-
ния тромбозов наиболее эффективное и наименее безопасное противо-тромботическое средство из группы непрямых антикоагулянтов. Варфарин у больных, перенесших эпизоды ОКС, назначается в дозах, поддерживающих значения МНО в интервале от 2,0 до 3,0. По нашим данным, средняя суточная доза препарата у больных ОКС составила 7,1 ± 0,3 мг, ау пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет средняя суточная доза почти в 2 раза ниже -3,4 ± 0,4 мг.
Современный взгляд на терапию НАК дает возможность отойти от стандартных схем подбора оптимальной дозы при назначении варфаринов. Вследствие этого возникает необходимость более тщательного подбора поддерживающей дозы данного лекарственного средства для достижения положительного терапевтического эффекта и индивидуального подхода к каждому пациенту, что в результате приводит к минимизации возникновения геморрагических и тромботичес-ких осложнений при назначении НАК у больных ОКС.
Основным препятствием к внедрению непрямых антикоагулянтов в клиническую практику является сложность лабораторного контроля их применения. Однако, на наш взгляд, появление в настоящее время достоверных, информативных, высокочувствительных и простых в использовании методов контроля применения непрямых антикоагулянтов должно способствовать широкомасштабному внедрению непрямых антикоагулянтов в клиническую практику врачей-кардиологов, в частности при лечении больных ОКС. К та-
ковым методам контроля относится, к примеру, определение МНО на индивидуальном портативном коагулометре с использованием тест-пластинок ПТ.
Таким образом, адекватная, своевременная антитромботическая терапия является основой для правильного, грамотного ведения больных ОКС.
Список литературы
1. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // JACC. 2000. V. 36. P. 970.
2. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М., 1999. 464 с.
3. Аверков О.В. и др. // Кардиология. 2002. № 4. С. 4.
4. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ Российские рекомендации. М., 2001.
5. Надь И. Противотромботическая терапия в клинической практике: Новое в теории, диагностике, лечении. М., 1986. С. 77.
6. Башкаков Г.Б. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. № 4. С. 66.
7. Comparison of two treatment duration's (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-days treatment of unfractionnated heparin in the initsial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction: FRAX.I.S. // Eur. Heart J. 1999. V. 20. P. 1553.
8. Кабаева Е.В., Бокарев И.Н. Оральные антикоагулянты - антивитамины К. Более полувека в медицине. М., 2000.
9. Кабаева Е.В., Козлова Т.В. Оральные антикоагулянты - антивитамины К при атеротромбозе // Атеротромбоз - проблема современности. М., 1999. С. 46.
Объявляется подписка на журнал
"Лечебное дело" —
периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
mim пппп
1Ж
llllUI^EM Hilm НЛП ITiTI
-N
18|
