Противоопухолевый эффект ингибитора ароматазы анастрозола на эндометрий у пациенток, получавших препарат в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

© Коллектив авторов, 2010 г. УДК 618.14-006.6-08]:618.145

А. С. Лисянская, Г. М. Манихас, Н. И. Тапильская, К. В. Федосенко, Е. П. Фадеева, Г. А. Раскин

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРА АРО-МАТАЗЫ АНАСТРОЗОЛА НА ЭНДОМЕТРИЙ У ПАЦИЕНТОК, ПОЛУЧАВШИХ ПРЕПАРАТ В КАЧЕСТВЕ НЕОАДЪЮВАНТ-НОЙ ТЕРАПИИ РАКА ТЕЛА МАТКИ

Кафедра онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акемика И. П. Павлова; Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург; Отдел патологической анатомии городского клинического онкологического диспансера, Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

Большая часть эндометриальных карцином эксп-рессирует рецепторы к эстрогену и прогестерону, от их уровня отчасти зависит и модулирующий эффект прогестинов и антиэстрогенов. Однако и прогестерон-рецепторно-позитивные опухоли реагируют на терапию прогестинами только в 50-70 % случаев. В двух больших клинических исследованиях без предварительной системной терапии ответ на пероральный прием прогестинов присутствовал только 15-25 % пациенток, а на тамоксифен - только у 10 % случаев. Первичные опухоли эндометрия с высоким риском рецидива (низкая дифференцировка, неэндометриоид-ные формы, серозно-папиллярный или светлоклеточ-ный рак и др.) редко экспрессируют функциональные прогестероновые рецепторы, так же как рецидивы и метастазы эндометриоидного рака с первоначально высокой и умеренной степенью дифференцировки. На сегодняшний день создание и внедрение в клиническую практику ингибиторов ароматазы третьего поколения с принципиально новыми фармакологическими эффектами является предпосылкой для формирования новой стратегии лекарственной терапии рака эндометрия [1, 2].

Цель исследования - изучить уровень экспрессии маркеров пролиферации и ферментного комплекса ароматазы в злокачественно измененном эндометрии у пациенток, получавших анастрозол в качестве нео-адъювантной терапии рака эндометрия.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучен опухолевый эндометрий, полученный от 20 пациенток в возрасте постменопаузы, получавших

СПбГМУ "

1 мг анастрозола ежедневно в течение одного месяца в качестве неоадъювантной терапии рака эндометрия до хирургического эпапа лечения. На первом этапе всем пациенткам проводили УЗИ органов малого таза с использованием аппаратов фирмы «Алока» с абдоминальным и влагалищным датчиками, гистероскопию гистероскопом фирмы «Олимпус» и раздельное выскабливание слизистой матки с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием соскобов. Гистологическая структура опухоли представлена аденокарциномой умеренной степени дифференцировки.

Полученный морфологический биопсийный и операционный материалы фиксировались в нейтральном формалине и на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, толщиной 5-7 мкм, проводили оценку морфологических особенностей ткани опухоли.

При подобной окраске оценивали качество исследуемого морфологического материала, и если отмечались какие-либо дефекты проводки материала, то в дальнейшем такие случаи в работе не использовали. Оценивали экспрессию маркера пролиферации Ki67, циклина D1, экспрессию фермента ароматазы, количество рецепторов к эстрогену (ЭР) и прогестерону (ПР).

Подсчет клеток, в которых экспрессировались антигены Ki67, рецепторы стероидных гормонов проводили при увеличении х 250 среди не менее 2000 клеток в исследуемом образце. Затем высчитывался процент клеток, в которых экспрессировался данный антиген.

Результаты иммуногистохимической реакции оценивались по 3-балльной шкале по методике McCarthy et al. и использовали систему подсчета Histochemical score (Hscore). Формула подсчета следующая:

Histochemical s co re = ,

(гистосчет)

где i - интенсивность окрашивания, выраженная в баллах; P(i) - процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью; (-) - отрицательная реакция, слабо положительная (+), умеренно положительная (++) и сильно положительная (+++). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы SPSS.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании экспрессия маркера пролиферации Ki67 в злокачественно измененном эндометрии, полученном после лечения анастрозолом в нео-адъювантном режиме, оказалась достоверно ниже по сравнению с экспрессией маркера, определяемой в малигнизированном эндометрии до начала терапии и составила 48,7±1,8 % и 19,6±2,3 % соответственно, р<0,05 (рис. 1), что соответствует данным B. B. Ma et al. (2004) об угнетении ингибиторами ароматазы пролиферации и усилении апоптоза в эндометриальном раке in vitro [4].

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVII • N03 • 2010

Рис. 1. Уровень экспрессии маркера пролиферации Ki-67 до и после лечения веро-анастрозолом

В ряде исследований было показано, что ингибиторы ароматазы не влияют на статус эстрогеновых рецепторов в опухолевых клетках карциномы эндометрия в противоположность антиэстрогену - тамок-сифену [4]. В нашем исследовании уровень экспрессии рецепторов к эстрогену в злокачественно измененном эндометрии оказался достоверно высоким до лечения анастрозолом и составил 178,0±19,5 Hscore, применение анастрозола привело к снижению уровня экспрессии рецепторов к эстрогену более чем в два раза, который составил 56,2±25,1 Hscore, р<0,01.

Кроме того, в случае применения анастрозола наблюдалось достоверное снижение уровня экспрессии рецепторов к прогестерону 48,7±5,2 Hscore по сравнению с параметрами, полученными до лечения, -179,4±32,0 Hscore, р<0,01 (рис. 2).

Активность ароматазы при раке эндометрия впервые была продемонстрирована L. Tseng et al., в последующих исследованиях иммунореактивность ароматазы была обнаружена в клетках стромы при эн-дометриоидной эндометриальной карциноме и отсутствовала в неизмененном эндометрии [3, 6]. Более того, в ряде исследований было показано, что высокий уровень экспрессии ароматазы определялся при распрост-

Hscore

ISO 160 140

120 100 so 60 40 20 о

до лечения после лечения

Аромат аза

Рис. 3. Уровень экспрессии фермента ароматазы до и после лечения веро-анастрозолом

Рис. 2. Уровень экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону до и после лечения веро-анастрозолом

раненном и низкодифференцированном эндометриаль-ном раке. Во II фазе недавно проведенного клинического исследования ингибитор ароматазы летрозол применялся в течение 12 недель у пациенток с распространенным и рецидивирующим раком эндометрия, у которых позитивная экспрессия эстрогеновых и про-гестероновых рецепторов определялась в 86 % случаев. Один полный и два частичных ответа были зарегистрированы, в то время как 11 пациенток имели стабилизацию заболевания с продолжительностью медианы 6,7 месяца [5]. В нашем исследовании у всех без исключения обследуемых пациенток до лечения определялась выраженная экспрессия ароматазы в ткани опухоли (164,0±17,8 Шсоге). После лечения у 15 (75 %) пациенток экспрессия ароматазы была отрицательной, у 5 (25 %) мы получили достоверное снижение уровня экспрессии ароматазы в результате лечения анастрозолом - 26±7,6 Шсоге соответственно, р<0,05 (рис. 3).

Изучение экспрессии регулятора клеточной пролиферации циклина Б1 в злокачественно измененном эндометрии позволило выявить следующую закономерность: в случае отсутствия сверхэкспрессии циклина Б1 в малигнизированном эндометрии до лечения выявлено полное подавление экспрессии ароматазы в малигнизированном эндометрии в ответ на лечение анастрозолом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анастрозол подавляет сверхэкспресию ароматазы в злокачественно измененном эндометрии. Кроме того, ввиду выраженного антипролиферативного эффекта ингибитора ароматазы анастрозола на злокачественно измененный эндометрий, представляется перспективным проведение клинических исследований по лечению рецидивов рака эндометрия ингибиторами ароматазы третьего поколения. Изучение воздействия ингибиторов ароматазы на патогенетические механизмы рака эндометрия позволяет оценить перспективы медикаментозного воздействия на опухолевую ткань.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

ЛИТЕРАТУРА

1. Берштейн, Л. М. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы / Л. М. Берштейн [и др.] // Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53. -№ 1. - С. 7-13.

2. Урманчеева, А. Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия / А. Ф. Урманчеева // Практ. онкол. - 2004. - Т. 5. - № 1. -С. 41-48.

3. Jongen, V. H. W. M. Endometrioid endometrial cancer, ovarian stromal hyperplasia and steroid production / V. H. W. M. Jongen, H. Hollema, J. G. Santema // Br. J. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 110. - P. 690-695.

4. Karaer, O. Aromatase inhibitors : possible future applications/ O. Karaer, O. Semra, F. M. Koyuncu // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2004. - Vol. 83. - P. 699-706.

5. Ma, B. B. Y. The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers - a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / B. B. Y. Ma [et al] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14. - P. 650-658.

6. Tseng, L. Estrogen synthesis in normal and malignant human endometrium / L. Tseng, J. Mazella, W. J. Mann // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1982. - Vol. 55. - P. 1029-1031.

РЕЗЮМЕ

Д. С. Лисянская, Г. М. Манихас, Н. И. Тапильская, К В. Федосенко, Е П. Фадеева, Г. А. Раскин

Противоопухолевый эффект ингибитора ароматазы анаст-розола на эндометрий у пациенток, получавших препарат в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки

СПбГМУ "

Изучена экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, ферментного комплекса ароматазы и маркеров пролиферации в злокачественно измененном эндометрии до и после лечения ингибитором ароматазы третьего поколения анастрозолом применявшимся в качестве неоадъювантой терапии до хирургического этапа лечения рака эндометрия. Анастрозол подавляет сверхэкспрессию ароматазы в малигнизированном эндометрии, а также обладает выраженным антипролиферативным эффектом. Результаты показывают, что использование ингибиторов ароматазы третьего поколения для лечения рецидивов рака эндометрия является перспективным.

Ключевые слова: эндометрий, ингибиторы ароматазы, стероидная рецепция, пролиферативная активность.

SUMMARY

Д. S. Lisyanskaya, G. M. Manikhas, N. I. Tapilskaya, K.. V. Fedosenko, E. P. Fadeeva, G. A. Raskin

Anti-tumor effect of aromatase inhibitor anastrosole on endometrium in patients receiving the medicine as a neoadjuvant therapy for endometrium cancer

The authors studied receptor expression to steroid hormones, enzyme complex of aromatase, and proliferation markers in cancer-affected endometrium before and after treatment with aromatase inhibitor of the third generation (anastrosole) used as a neoadjuvant therapy before surgery for endometrium cancer. Anastrozole inhibits aromatase hyperexpression in cancer-affected endometrium and has significant anti-proliferative effect. The results show good prospects for the third generation aromatase to be used for treatment of endometrium cancer recurrences.

Key words: endometrium, aromatase inhibitors, steroid reception, proliferation activity.

© Г. М. Манихас, А. А. Аль-Негми, 2010 г. УДК 616.34-006.6-08

Г. М. Манихас, А. А. Аль-Негми

ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Кафедра онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова; Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

Колоректальный рак (КРР) - вторая по частоте причина смерти от онкологических заболеваний [1]. Комбинированная химиотерапия с фторпиримиди-нами в сочетании с новыми препаратами, такими как оксалиплатин, иринотекан, расширила возможности химиотерапии метастатического КРР в первой и последующих линиях [2, 4, 10]. Несмотря на применение эффективных вышеуказанных комбинаций, прогрессирование заболевания остается большой проблемой. Таргетные препараты обладают иным механизмом противоопухолевого действия. Их

включение в лекарственную терапию метастатического КРР увеличило показатели медианы общей выживаемости до 2 лет [3]. Бевацизумаб - рекомби-нантное гуманизированное моноклональное антитело к фактору роста эндотелия (УБОР) - предотвращает взаимодействие УБОР с рецепторами эндоте-лиальных клеток и, таким образом, блокирует опосредованный рецептором УБОР путь передачи сигналов, следовательно, и биологические эффекты УБОР [3, 12]. Рандомизированные исследования по добавлению бевацизумаба к химиотерапии больных колоректальным раком продемонстрировали увеличение частоты общего ответа и удлинение времени до прогрессирования, а также удовлетворительную переносимость [6, 7, 9, 11]. Осложнениями, характерными для бевацизумаба, могут быть артериальная гипертензия, кровотечения и протеинурия [5, 8]. Развитие тромбоэмболии, инсультов и сердечных приступов наблюдалось редко [5].

Цель исследования: изучение частоты и степени выраженности побочных токсических эффектов различных схем химиотерапии КРР в режимах первой линии при их комбинации с бевацизума-бом для улучшения отдаленных результатов лечения.