Противоопухолевая активность спироциклических гидроксамовых кислот Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Н.П. Коновалова, Е.Н. Климанова, Т.Е. Сашенкова, А.В. Черняк, И.В. Выстороп

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ СПИРОЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ

Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка

Введение. Гидроксамовые кислоты (ГК) характеризуются широким спектром биологической активности, в частности, ингибируют рост экспериментальных опухолей. Соединения класса ГК являются также ингибиторами гистоновых деацетилаз и матриксных металлопротеиназ, вовлеченных в канцерогенез, вследствие хелатирова-ния иона металла активного центра фермента. Ингибиторы гистондеацетилазы, например, блокируют клеточный цикл злокачественных опухолей, задерживают их пролиферацию и ингибируют апоптоз.

Цель исследования. Изучение взаимозависимости структура - противоопухолевая активность in vivo в ряду новых спироциклических гидроксамовых кислот, полученных на основе глицина, DL-аланина, DL-валина и пиперидонов-4.

Материалы и методы. Изучена общая токсичность (LD50) полученных спироциклических ГК. Оценку противоопухолевой активности проводили методом комбинированной терапии на экспериментальной модели опухоли лейкемии P388 (мыши линии BDFi). В качестве цитостатиков использовали циклофосфан и цисплатин, которые применяли в низких дозах (ниже терапевтических). Препараты вводили внутрибрюшинно в виде водных растворов. Противоопухолевый эффект оценивали по увеличению средней продолжительности жизни и количеству выживших животных.

Результаты. Исследование противоопухолевой активности полученных рацемических спироциклических ГК показало, что данные низкотоксичные соединения (LD50>1000 мг/кг) являются эффективными адъювантами клинических цитостатиков. С увеличением конформационного объема алкильного заместителя исходной аминокислоты увеличивается адъювантный эффект спироциклической ГК и повышается противоопухолевое действие цитостатиков. Терапевтическая эффективность химиотерапии опухоли спироциклическими ГК, полученными на основе DL-валина, позволяет достичь 25-63% выживших животных.

Выводы. Таким образом, показано, что спироциклические ГК повышают чувствительность опухоли лейкемии P388 к действию клинических цитостатиков, что дает возможность применять последние в низких малотоксичных дозах.

Работа поддержана РФФИ (проект № 13-03-01142).

О.И. Коняева, Н.Ю. Кульбачевская, Н.П. Ермакова, И.Б. Меркулова, Т.В. Абрамова, А.А. Сергеев,

К.А. Сережин, В.М. Бухман

ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ТИОСЕНСА (ЛЛЛФТ)

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Цель исследования. Доклиническое изучение общетоксического действия ЛЛЛФТ.

Материалы и методы. Исследование проведено на 80 мышах (СВАхС57Б1/6:г) 80 беспородных мышах, 50

неинбредных крысах, 4 собаках породы «английский бигл», 24 кроликах и 60 морских свинках. ЛЛЛФТ вводили внутривенно в рекомендованной 0,05% концентрации мышам и крысам в однократных дозах от 3 до 30 мг/кг. При 3-кратном применении ЛЛЛФТ вводили крысам и собакам в дозах, превышающих предполагаемую терапевтическую дозу для человека в 4,5-13,5 раз.

Результаты. Применение ЛЛЛФТ вызывает незначительное дозозависимое окрашивание мочи в зеленоватый цвет в течение 1-3 суток после введения препарата. При однократном введении ЛЛЛФТ мышам и крысам самцам и самкам по числу павших животных, срокам гибели, клинической картине интоксикации установлено отсутствие половых различий. Установлена хорошая переносимость ЛЛЛФТ при многократном применении в дозах, превышающих предполагаемую терапевтическую дозу для человека в 4,5-13,5 раз. Многократное применение ЛЛЛФТ оказывает недозозависимое обратимое снижение количества лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови и вызывает дозозависимые обратимые функциональные изменения в сердце (увеличение ЧСС), в печени (повышение активности трансаминаз (АЛТ), снижение уровня общего белка, увеличение активности ЩФ) и морфологические изменения в печени и почках собак (дистрофические изменения в виде очаговой баллонной и зернистой дистрофии); недозозависимые изменения в легких, в виде гиперемии кровеносных сосудов с выпотом транссудата в альвеолы у крыс и собак, что может косвенно свидетельствовать о повышенной проницаемости капилляров легких. Внутривенное однократное введение ЛЛЛФТ в виде 0,05% раствора на 3 сутки после введения обладает слабым местнораздражающим действием, обратимым к 14 суткам опыта. Установлены тест-дозы ЛЛЛФТ для контроля качества (для ФСП): по токсичности - 12 мг/кг; по пирогенности - 0,75 мг/кг. ЛЛЛФТ обладает дозозависимым аллергизирующим действием. Выводы. Полученные результаты по доклиническому изучению токсичности ЛЛЛФТ в 0,05% концентрации позволяют рекомендовать его для дальнейшего изучения.

№ 2/том 12/2013

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ