CC BY
20
Таким образом, результаты проведенных нами опытов позволяют сказать, что среди 22 исследованных фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина только 5 соединений (СК-115, СК-116, СК-119, СК-131, СК-133) оказывали положительное действие при острой гипобарической гипоксии, что проявлялось увеличением жизни погибших подопытных мышей, но мало отражалось на количестве выживших мышей на «смертельной» площадке. Наиболее активным было соединение под шифром СК-131, которое по величине антигипоксического действия и широте эффективных доз значительно превышало другие исследованные фенилэтилза-мещенные производные 3-оксипиридина и известные антигипоксанты мек-сидол, эмоксипин и нооглютил.
Список литературы:
1. Германова Э.Л., Лукьянова Л.Д., Ткачук E.H. Особенности адаптации к различным типам гипоксии // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы IV Росс. конф. - М., 2005. - С. 25-26.
2. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антиги-поксантов. - СПб.: «Изд-во Н-Л», 2004. - 368 с.
3. Новиков B.C., Гончарук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. - СПб., 1998. - 247 с.
4. Новиков B.C., Лустин С.И. Перспективы применения гипобарической гипоксии в авиакосмической медицине. Теоретические и прикладные основы повышения устойчивости организма к факторам полета // Тез. докл. - СПб., 1993. - С. 128-130.
5. Тимочко М.Ф., Алексеевич Я.И., Бобков Ю.Г. Особенности кислородного баланса в экстремальных условиях // Hypoxia Medical. - 1996. -№ 3. - С. 8-12.
6. Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure // Clin. Invest. - 2005. - P. 115, 500-508.
7. Kolchinskaya A.Z. Mechanisms of interval hypoxic training effects // Hyp. Med. J. - 1993. - № 1. - P. 5-7.
ПРОТИВОГИПОКСИЧЕКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ АМИНОФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И АДАМАНТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА
© Катунина Н.П.*
Брянский государственный университет, г. Брянск
Среди 26 исследованных новых химических соединений, из которых 5 относится к аминофенильным замещенным производным 3-оксипи-
* Доцент кафедры Основ медицинских знаний, доцент.
ридииа и 21 к адамантильным замещенным производным пиридина выявлено 2,3-замещённое адамантильное производное под шифром СК-193, которое оказывает антигипоксическое действие при острой гемической гипоксии, острой гистотоксической гипоксии, острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии. СК-193 превосходит эффекты других исследованных химических соединений и препараты сравнения эмоксипин и мексидол. Соединение СК-193 рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного ан-тигипоксанта.
Гипоксия как повреждающий фактор может возникать у человека в процессе эмбрионального развития, трудовой деятельности и сопутствовать ряду патологических процессов, определяя во многих случаях их тяжесть и исход. Она играет одну из ведущих ролей в патогенезе травматического и гемморрагического шока, который преимущественно развивается у пострадавших при действии вредных факторов в условиях чрезвычайных ситуаций. В связи с этим проблема повышения устойчивости человека к кислородному голоданию приобретает особую значимость для военной, морской, авиационной и космической медицины [1, 9-15].
В настоящее время для обеспечения выживаемости человека при действии гипоксии используют в основном индивидуальные средства защиты, тренировки и лекарственные средства. Однако арсенал лекарственных препаратов подобного спектра действия ограничен и не полностью отвечает требованиям практической медицины. Поэтому поиск новых химических соединений с антигипоксическим действием является актуальной проблемой экспериментальной фармакологии [1, 2, 4, 8, 9, 11].
Среди производных 3-оксипиридина (3-ОП) и пиридина (ММ), впервые синтезированные Л. Д. Смирновым и В.И. Кузьминым в отделе химии НИИ фармакологии РАМН, обнаружены соединения, обладающие антигипоксическим действием [3, 5, 12]. Однако антигипоксические свойства ами-нофенильных замещенных производных 3-ОП и адамантильных замещенных ММ не изучены, что и было основанием для наших исследований. Эти химические соединения имеют лабораторный шифр СК- или ВК- и соответствующий номер.
Опыты проведены на 3398 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Изучено 26 новых химических соединений, из которых 5 относится к аминофенильным замещенным производных 3-ОП и 21 к адамантильным замещенным 1111. Препаратами сравнения были известные антиги-поксанты эмоксипин и мексидол.
В соответствии с рекомендациями Л. Д. Лукьяновой (1990), у мышей вызывали острую гемическую гипоксию (ОГеГ) введением под кожу натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) введением под кожу натрия нитропруссида (20 мг/кг), острую гипоксию с гиперкапнией
(ОГсГк) помещением каждого животного в стеклянный герметический сосуд ёмкостью 250 см3, острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) поднятием в камере «Вита» на «высоту» 10000 м со скоростью 50 м/с. Исследованные химические соединения и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала воздействия гипоксии в дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Учитывали продолжительность жизни погибших мышей в минутах [7].
Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили пара -метрическим методом. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли ^критерий Стьюдента [6].
Установлено, что величина и степень выраженности противогипокси-ческого эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.
Как видно из табл. 1, наиболее активным было соединение под шифром СК-193, которое оказывало противогипоксическое действие при 4-х моделях гипоксии с положительным эффектом, превышающим контроль на 20-73 %. Увеличивали продолжительность жизни мышей при 3-х моделях гипоксии 5 соединений (СК-199, СК-206, СК-200, СК-194, СК-195), при 2-х моделях гипоксии - 6 соединений (СК-192, СК-204, СК-207, СК-208, СК-210, ВК-211), при 1-й модели гипоксии - 1 соединение (СК-209).
Некоторые адамантильные производные пиридина оказывали отрицательное влияние на продолжительность жизни мышей при определенных моделях гипоксии: СК-203 в дозах 50 и 100 мг/кг сокращало время жизни подопытных животных на 48 и 57 % в условиях ОГБГ, СК-201 в дозе 100 мг/кг - на 25 % при ОГТГ, СК-195 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 49 и 43 % при ОГТГ.
Таблица 1
Влияние адамантильных замещённых производных пиридина
на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100 %, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГк ОГБГ
2,3-замещённые производные пиридина
1. СК-192 50 96 ± 8 99 ± 11 105 ± 6 94 ± 3
2. СК-192 100 120 ± 5 162 ± 7" 125 ± 3" 91 ± 7
3. СК-193 25 - 114 ± 11 - -
4. СК-193 50 112 ± 7 154 ± 6" 101 ± 7 128 ± 25
5. СК-193 100 120 ± 9" 101 ± 9 145 ± 3" 173 ± 3"
6. СК-199 50 126 ± 7" 120 ± 10 115 ± 19 227 ± 4"
7. СК-199 100 127 ± 5" 138 ± 9" 115 ± 8 144 ± 20
8. СК-203 50 115 ± 7 104 ± 13 140 ± 13 52 ± 7"
9. СК-203 100 111 ± 3 92 ± 12 118 ± 13 43 ± 7"
10. СК-204 25 - 92 ± 10 - 131 ± 10
11. СК-204 50 118 ± 10 159 ± 5" 103 ± 6 150 ± 11
12. СК-204 100 111 ± 4 148±12" 100 ± 3 252 ±15"
Продолжение табл. 1
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГк ОГБГ
13. СК-205 50 117 ± 7 135 ± 8 111 ± 6 124 ± 14
14. СК-205 100 121 ± 10 148 ± 14 106 ± 5 118 ± 4
15. СК-206 25 108 ± 9 - - -
16. СК-206 50 132 ± 9* 117 ± 14 120 ± 8 104 ± 26
17. СК-206 100 137±10* 145±11* 128 ± 6* 85 ± 12
18. СК-207 50 106 ± 6 126 ± 7* 101 ± 5 116 ± 22
19. СК-207 100 133 ± 5* 115 ± 40 104 ± 6 72 ± 25
20. СК-208 50 119 ± 6* 127 ± 7* 123 ± 11 170 ± 20
21. СК-208 100 138 ± 9* 117 ± 10 115 ± 5 161 ± 17
22. СК-209 50 118 ± 7 83 ± 5 104 ± 8 120 ± 18
23. СК-209 100 128 ± 9* 96 ± 11 101 ± 7 84 ± 15
24. ВК-213 50 104 ± 7 116 ± 17 110 ± 7 143 ± 18
25. ВК-213 100 112 ± 3 82 ± 7 119 ± 5 109 ± 11
26. ВК-214 50 118 ± 11 73 ± 16 112 ± 8 60 ± 19*
27. ВК-214 100 115 ± 8 100 ± 5 119 ± 12 65 ± 17*
2,3,6-замещённые производные пиридина
1. СК-200 50 103 ± 5 96 ± 9 103 ± 10 82 ± 9
2. СК-200 100 130±14* 152 ± 7* 131 ± 9* 143 ± 13
3. СК-201 50 97 ± 3 100 ± 8 92 ± 7 232 ± 12*
4. СК-201 100 99 ± 8 75 ± 12* 90 ± 11 285±15*
5. СК-210 50 114 ± 6 118 ± 7 115 ± 8 184 ± 14
6. СК-210 100 135 ± 5* 104 ± 6 125 ± 7* 122 ± 31
7. ВК-211 25 103 ± 4 - 113 ± 10 -
8. ВК-211 50 130±10* 86 ± 10 135 ± 6* 181 ± 11
9. ВК-211 100 140 ± 8* 101 ± 12 135 ± 6* 122 ± 16
10. ВК-212 50 119 ± 11 103 ± 25 118 ± 4 136 ± 17
11. ВК-212 100 119 ± 11 110 ± 11 120 ± 4 130 ± 12
2,3,4,6-замещённые производные пиридина
1. СК-194 50 106 ± 8 98 ± 14 129 ± 6* 194 ± 9*
2. СК-194 100 116 ± 12 124 ± 9* 127± 4* 270 ±14*
3. СК-195 50 121 ± 6* 110 ± 15 131± 5* 200±12*
4. СК-195 100 130 ± 5* 110 ± 14 129 ± 5* 102 ± 21
5. СК-197 50 100 ± 3 51 ± 3* 108 ± 11 94 ± 24
6. СК-197 100 109 ± 7 57 ± 3* 105 ± 9 100 ± 27
Примечание: Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (р < 0,05) при сравнении с контролем.
Как видно из табл. 2, изученные аминофенильные замещенные производные 3-оксипиридина не оказывали какого-либо влияния на продолжительность жизни мышей на четырех моделях острой гипоксии.
Эталонные лекарственные средства эмоксипин и мексидол оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей, что зависело от препарата, дозы и модели гипоксии (табл. 3).
Таблица 2
Влияние аминофенильных производных 3-оксипиридина на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100 %, п = 8-10
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГк ОГБГ
1. ВК-217 50 92 ± 12 100 ± 5 98 ± 10 78 ± 11
2. ВК-217 100 99 ± 6 108 ± 4 99 ± 8 93 ± 20
3. ВК-218 50 103 ± 8 98 ± 4 110 ± 9 143 ± 17
4. ВК-218 100 109 ± 7 91 ± 9 109 ± 8 132 ± 16
5. ВК-219 50 95 ± 7 111 ± 7 95 ± 12 144 ± 29
6. ВК-219 100 91 ± 8 99 ± 8 107 ± 5 86 ± 17
7. ВК-220 50 109 ± 9 107 ± 5 114 ± 7 103 ± 10
8. ВК-220 100 104 ± 7 100 ± 7 102 ± 6 123 ± 23
9. ВК-221 50 101 ± 11 99 ± 8 108 ± 7 118 ± 10
10. ВК-221 100 106 ± 3 96 ± 6 108 ± 10 104 ± 18
Таблица 3
Влияние лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%. п = 8-10
№ п/п Препарат Доза, мг/кг Модель гипоксии
ОГеГ ОГТГ ОГсГк ОГБГ
1 Эмоксипин 50 108 ± 11 101 ± 11 116 ±13 125 ± 6"
2 Эмоксипин 100 99 ± 4 98 ± 14 102 ± 8 112 ± 20
3 Мексидол 50 102 ± 7 120 ± 2" 102 ± 6 106 ± 12
4 Мексидол 100 112 ± 7 123 ± 7" 97 ± 28 127 ± 21
Эмоксипин в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывал какого-либо влияния на продолжительность жизни при ОГеГ, ОГТГ и ОГсГк, но проявлял положительный эффект в условиях ОГБГ при введении в дозе 50 мг/кг, под влиянием которой продолжительность жизни животных увеличивалась на 25 %. Мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей только при ОГтГ на сходную величину (на 20 и 23 % соответственно).
Таким образом, нами впервые установлено, что противогипоксическое действие соединений зависит от их химического строения, дозы и модели гипоксии. 2,3-замещённое адамантильное производное под шифром СК-193 оказывает антигипоксическое действие при 4-х моделях гипоксии, что превосходит эффекты других исследованных химических соединений и препаратов сравнения эмоксипина и мексидола. Соединение СК-193 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного антигипоксанта.
Список литературы:
1. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. - М., 2000. - С. 483.
2. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антиги-поксантов. - СПб.: «Изд-во Н-Л», 2004. - 368 с.
3. Иванова Т.Г. Фармакологическая коррекция работоспособности и выживаемости в условиях гипоксии с гиперкапнией производными 3-ок-сипиридина: дисс. ... канд. биол. наук / Т.Г. Иванова. - М.; Брянск, 1995. -153 с.
4. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов // Фарминдекс-Практик. - 2002.
- № 3. - С. 102-122.
5. Курбанов А.И. Изучение антигипоксической активности новых фе-нилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина: дисс. ... канд. биол. наук. - СПб, 2006. - 146 с.
6. Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии // Междунар. журн. мед. практики.
- 1998. - № 4. - С. 7-12.
7. Лукьянова Л. Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.
8. Лукьянова Л. Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН.
- 2000. - № 9. - С. 3-12.
9. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Фармакология гипоксии. - Смоленск: СГМА, 2007. - 130 с.
10. Новиков B.C., Гончарук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. - СПб., 1998. - 247 с.
11. Оковитый О.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Экспер. и клин. фармакология. - М., 2001. - Т. 64, № 3. - С. 76-80.
12. Сизаева В.Э., Шолохов О.В., Васильева Н.П. и др. Изучение антигипоксических свойств метилбензил- и фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина // Гипоксия: механизм, адаптация, коррекция: мат. всерос. конф. - М., 1999. - С. 69.
13. Schonhofer B., Sonnebora M., Haidl P. Comparison of two different modes for noninvasive mechanical ventilation in chronic respiratory failure: volume versus pressure controlled device // Eur. Resp. Journ. - 1997. - Vol. 10.
- P. 184-191.
14. Kocic R., Kocic G., Pavlovic D. et al. The relation between susceptibility to stress and antioxidative capasiti during heperthyroidism // J. end. Investigation. - 1998. - Vol. 21 (4). - P. 41.
15. Tsutsui H. Oxidative stress in heart failure: the role of mitochondria // Inten. Med. - 2001. - Vol. 40 (12). - P. 1177-1182.
