Противоболевая терапия в онкологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Резюме

В обзоре рассматриваются проявления болевого синдрома у онкологических больных, дается их характеристика, и описываются возможные варианты устранения боли. Библиогр. 24 назв.

Вершинина С.Ф., Стуков А.Н. Противоболевая терапия в онкологии // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т. 7,

№ 1. — С. 1471-1477.

Ключевые слова

боль; противоболевая терапия; онкологические больные

© С.Ф. ВЕРШИНИНА1, А.Н. СТУКОВ2; 2007

1 ФГУ Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Росздрава; Санкт-Петербург, Россия

2 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Санкт-Петербург, Россия

ПРОТИВОБОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ

ВВЕДЕНИЕ

Болевой синдром у онкологического больного может быть обусловлен 1) новообразованием, 2) противоопухолевым лечением, 3) может быть результатом диагностических процедур или сопутствующих заболеваний. Количество онкологических больных, испытывающих боль в результате различных причин, приближается к 100-процентному уровню. Так, боль, вызванная первой причиной, наблюдается у 78 % пациентов больниц и 62 % амбулаторных больных; в результате второй причины боль наблюдается в 19—25 % случаев, в результате третьей причины боль испытывают от 3 до 10 % больных [10].

Боль доставляет одним онкологическим больным неприятные ощущения, у других — вызывает непереносимые страдания, превращающие их жизнь в мучение. А если учесть, что ежедневно, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, во всем мире 3500000 человек со злокачественными опухолями обращаются за помощью, в том числе и за обезболиванием, то станет понятной важность решения проблемы боли и обезболивания в онкологии [6]. Часто боль несет не только огромные страдания онкологическим больным, но и деформирует их психику, при этом, из-за боли у каждого 6—7 больного развивается суидальная готовность [8]. По мнению петербургского врача-психиатра А.В. Гнездилова, в основе суицида онкологического больного лежат, в первую очередь, страх и беспомощность перед неминуемой болью, а затем уже страх перед смертью [1].

Известно много попыток охарактеризовать боль [3]. Международная ассоциация исследования боли (МАИБ) дала следующее определение боли: «Боль — это неприятное чувственное и эмоциональное переживание, которое возникает при существующем повреждении и угрозе повреждения ткани или относимое лишь к такому повреждению». Как следует из определения, боль ощущается тогда, когда сила стимуляции ткани тела создает опасность ее разрушения. Р. Шмидт считает, что боль повышает шансы на выживание и в этом отношении сходна с другими чувствами [4].

Уже на ранних стадиях злокачественных опухолей 30—40 % больных испытывают боль и дискомфорт [6]. При распространенных раковых заболеваниях страдают болями около 80 % больных [7]. Если этим больным оказана специализированная противоболевая помощь, то тяжелые боли сохраняются только у 5—10 %. Особенность онкологически обусловленной боли в ее многообразии. Чаще всего опухоль и/или метастазы вызывают боль в результате непосредственного повреждения тканей (ноцицептивная боль), например, костные боли.

Редкие формы хронической боли — невропати-че-ские боли, вызванные противоопухолевым лечением — лучевой терапией (ЛТ) или химиотерапией (ХТ). Все формы боли в общем опосредованы нейроэндокринной стрессовой реакцией, которая сопровождается повышением уровня кортизона и тонуса симпатикуса. При персистирующих болях возможны депрессии, нарушения аппетита, бессонница [11].

ПРИЧИНЫ БОЛЕЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ [20]

1. Боли, обусловленные опухолью (60—90 %).

1.1. Инфильтрация костей и мягких тканей.

1.2. Сдавление и инфильтрация нервов, кровеносных и лимфатических сосудов.

1.3. Опухолевые некрозы на слизистой с инфильтрацией и перфорацией.

1.4. Формирование отека мозга.

1.5. Дополнительно 5—20 % (ранее их относили к опухолеассоциированным болям, они вызываются не самой опухолью или терапией, а сопутствующими опухоли поражениями): паранеопластический синдром, герпетическая невралгия, грибковая инфекция, венозные тромбозы, пролежни, пролапс межпозвоночного диска при метастазах в позвоночник.

2. Боли, обусловленные противоопухолевым лечением.

2.1. Боли, обусловленные операцией: повреждение нерва, рубцевание, отек, перерастяжение мышц.

Таблица 1

Эффективность химиотерапии в облегчении болей при злокачественных опухолях

Первичная опухоль Источник и локализация боли Степень устранения боли*

Лейкозы Периостальная инвазия 3 ст.

Лимфомы Компрессия спинного мозга 3 ст.

Парааортальная аденопатия 4 ст.

Сдавление верхней полой вены 4 ст.

Опухоли головного мозга Повышенное внутричерепное давление 1 ст. (без кортикостероидов) 3 ст. (с кортикостероидами)

Опухоли головы и шеи Опухолевая язва 2 ст.

Инвазия нервов 2 ст.

Миелома Повышенное медуллярное давление 3 ст.

Рак легкого Синдром Пенкоуста 1 ст.

Рак молочной железы Инфильтрация грудной стенки 3 ст.

Костные метастазы 2 ст.

Опухолевая язва 3 ст.

Отек верхней конечности 1 ст.

Рак мочевого пузыря Боли в малом тазу 1 ст.

Рак толстой и прямой кишок Боли в животе 1 ст.

Рак шейки матки Перинеальные боли 1 ст.

Рак яичка Парааортальная аденопатия 2 ст.

Примечание: 1 ст. — малая эффективность; 2 ст. — умеренная эффективность; 3 ст. — значительная эффективность; 4 ст. — полное устранение боли.

2.2. Боли, обусловленные ЛТ: фиброзы, нейропатия, лучевой остеомиелит, мукозиты.

2.3. Боли, обусловленные ХТ: воспаление, пара-вазации, мукозиты, нейропатия.

2.4. Боли, обусловленные самой противоболевой терапией: запоры, непроходимость при применении опиоидов.

2.5. Боли, независимые от опухоли (3—10 %): мигрень, спастические боли, артриты.

Боль может проявляться на любой стадии опухоли и ни в коем случае не принадлежит лишь одной конечной стадии. Боли при раке выступают во многих вариантах и отличаются разными характеристиками от других видов боли [16]. Начинающиеся при возникновении заболевания острые боли помогают диагнозу, но в распространенной стадии новообразования хроническая боль не несет защитной функции, и боль сама становится повреждающим фактором. Наряду с постоянными болями могут появляться временные сильные боли при продолжающейся противоболевой терапии — это наблюдается у 1/3 больных. Неожиданная боль может быть спровоцирована движением, глотанием, мочеиспусканием, дефекацией, кашлем. Такие болевые атаки могут продолжаться минуты или часы [15]. Существует также понятие «тотальной боли» у онкологических больных, в которое вовлекаются физические, психические, аффективные и религиозные факторы [18]. У одного больного новообразованием может наблюдаться 2—3 вида боли одновременно. Так, имеются сведения о том, что у 4/5 больных с новообразованиями отмечалось 2 вида боли, у 1/3 — более чем 3 вида [22, 23].

Чаще всего опухолевые боли обусловлены активизацией ноцицептивнных (болевых рецепторов) в костях (20—50 %), мягких тканях (28—45 %) или висцеральных структурах. Важнейшая причина боли — сдавление или инфильтрация опухолью соседних тканей. Огромную роль играет сдавление опухолью нерва (корешковые боли), инфильтрация нерва, непроходимость полого органа, повышение внутримозгового давления, закупорка кровеносных и лимфатических сосудов. Причем эти причины могут сочетаться.

Характеристика ноцицептивных болей

Костные и периостальные боли — яркие, хорошо локализованные, большей частью при физическом напряжении и определенном движении; при метастазах в ребра — боли при дыхании, ограничиваются дыхательные экскурсии, больной не в состоянии откашляться. Боли в мягких тканях — про-

Таблица 2

Стандартная схема титрования дозы Тебантина при невропатической боли

Дни Доза мг в капсулах

утро день вечер

1 день З00

2 день З00 З00

З день 300 З00 З00

4-6 дни 300 З00 600

7-1O дни 300 600 600

11-14 дни 600 600 600

должительные, жгучие, сверлящие или неожиданно наступающие мгновенные атаки по типу гипер-стезии. Ишемические боли — усиление боли при движении, голубоватое окрашивание кожи. Висцеральные боли — тупые, плохо локализованные, по типу колик.

Характеристика невропатических болей

Невропатические боли могут быть обусловлены самой опухолью, операцией, ХТ или ЛТ. Бывают двух разных типов: 1) длительные боли жгучего, сверлящего характера, 2) неожиданно возникающие молниеносные болевые атаки. Если поражена вегетативная нервная система, может дополнительно развиться сложный регионарный болевой синдром. Симпатические боли — часто не в месте специальной иннервации, связанные с трофическими нарушениями (жгучие боли, нарушения кожной трофики, разница температур).

ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ

У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Каузальная терапия боли

Операция, ХТ, ЛТ для устранения или уменьшения опухоли или паллиативная терапия. При опухолях, чувствительных к ХТ, с помощью последней может быть достигнуто частичное или даже полное купирование болевого синдрома (табл. 1).

Симптоматическая терапия

Медикаментозная терапия, блокада нерва, регионарная анестезия, нейролиз. Классическое показание для нейролиза как противоболевой терапии первой очереди — нейролиз Plexus caelicalis при раке головки поджелудочной железы или нейролиз S4 — S5 —

147З

Таблица 3

Адъювантные анальгетики [5, 1З, 14].

Группа Препараты Показания

Агонисты альфа2 Клонидин (Клофелин) Интратекальное введение клонидина вызывало длительную анальгезию у больных, рефрактерных к опиоидам

Аналоги соматостатина Октреотид (100-500 мкг/день п/к или в/в) Злокачественная обструкция кишечника

Антагонисты Ы-метил-О-аспартатных рецепторов Блокаторы глутаматных рецепторов: Декстрометорфан (потенцирует анальгетический эффект Морфина — препарат МорфиДекс); Кетамин (общий анестетик, при приеме внутрь подавлял невропатическую боль); Мемантин (противопаркисонический препарат); Фекстрометорфан (противокашлевое средство) Болевые синдромы, связанные с феноменом центральной сентизации и сентизацией ноциорецепторов

Антиаритмики Мексилетин, Токаинид, Флекаинид Невропатическая боль, рефрактерная к антиконвульсантам и опиоидам. Невралгия тройничного нерва

Трициклические антидепрессанты Амитриптилин (внутрь, не разжевывая сразу после еды 25 мг на ночь, затем постепенное увеличение дозы на 25 мг до 150 мг/день в 2-4 приема); Дезипрамин, Доксепин, Имипрамин, Кломипрамин, Нортриптилин (25 мг с постепенным увеличением до 100-150 мг/день) Невропатические и мышечно-скелетные боли

Антидепрессанты второго поколения Мапротилин, Пароксетин

Антиконвульсанты Баклофен (агонист ГАМК-рецепторов); Вальпроат натрия, Карбамазепин (200-800 мг/день внутрь в несколько приемов); Клоназепам, Тебантин, Фенитон Хроническая боль, особенно пароксизмальная и «стреляющая» боль

Антиспастические средства Кариспродол, Метакарбамол, Орфенадрин, Хлороксон, Циклобензаприн Мышечно-скелетные боли

Бензодиазепины Алпрозолам, Диазепам (Седуксен), Мидазолам Невротическая боль, обусловленная опухолью

Бисфосфанаты Памидронат (Аредиа; 90 мг в/в один раз в месяц) Боли в костях

Кортикостероиды Дексаметазон (4-16 мг/день внутрь в 2-4 приема); Преднизолон (60-80 мг/день внутрь в 2-4 приема); Компрессия спинного мозга, спинномозговая грыжа, боли при метастазах в костях и невропатические боли

Продолжение табл. 3

Группа Препараты Показания

Локальные анестететики Лидокаин (2-5 мг/кг в/в 30- минутная инфузия); Обкалывание триггерных зон локальными анестетиками Невропатические боли, резистентные к антиконвульсантам и опиоидам

Местные кремы и или мази Капсаицин (0,075 % крем, местно 4 раза в день) Нанесение на кожу истощает запасы пептидергических нейромедиаторов в первичных ноцицептивных афферентах

Нейролептики Галоперидол, Клозапин, Метотримепразин, Перфеназин, Пимозид, Тиоридазин, Флуфеназин, Хлорпротиксен Нейролептическое, антипсихотическое, седативное и противорвотное действие

Наркозные средства Кетамин (0,1-0,5 мг/кг/час в/в или п/к), при необходимости инфузию повторяют. Невропатическая боль ослаблялась также при приеме Кетамина внутрь (см. антагонисты 1Ч-метил-0-аспартатных рецепторов) Невропатические боли

Препараты, подавляющие симпатическую эфферентацию Гуанетидин, Празозин, Пропранол, Феноксибензамин Болевые синдромы, связанные с феноменом центральной сентизации и сентизации ноциорецепторов

Психостимуляторы Декстромфетамин, Метилфенидат

Средства, влияющие на нейромышечную передачу Баклофен (начальная доза -5 мг 3 раза в день, дозу повышают каждые 3 дня до максимальной суточной — 60-75 мг) Вторая линия терапии при нейропатических болях в комбинации с антиконвульсантами, спинальные спастические боли

Фенотиазины Метотримепразин (10-15 мг в/м каждые 6 ч) Снижение дозы опиоидов у толерантных к опиоидам больных и при индуцированном опиоидами илеусе

при строго ограниченной боли в анальной и периа-нальной области у больных раком прямой кишки. При диффузной боли в мягких тканях применяют ступенчатую противоболевую терапию неопиоидными и опи-оидными анальгетиками по рекомендации ВОЗ.

Устранение боли у онкологических больных по системе ВОЗ

По схеме ВОЗ комплексное лечение опухолевых болей должно учитывать три основные элемента: 1) оценку боли;2) принятие соответствующей стратегии лечения; 3) обеспечение непрерывности лечения. Деление обезболивающих средств, согласно методу [24] легло в основу трехступенчатой анальге-тической лестницы ВОЗ:

При слабой боли эффективными препаратами выбора являются ненаркотические анальгетики: 1) анальгетики-антипиретики: Парацетамол (Эффе-ралган, Панадол), Анальгин, Максиган, Спазган, Се-дальгин; 2) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): Аспирин, Индометацин, Диклофе-нак, Ибупрофен, Кеторолак. НПВС ингибируют цик-лооксигеназу 1-го или 2-го типа, что подавляет синтез медиаторов воспаления. НПВС вызывают раздражение и изъязвление желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в этом отношении менее опасен синтетический аналог простагландина Е1 Мизопростол, комбинируемый с Н2-гистаминоблокаторами, ингибиторами протонной помпы и гастропротекторами. Также менее опасны ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа (Миелоксикам, Целекококсиб, Рофекоксиб).

При умеренной боли — комбинация слабых опи-оидов и ненаркотических анальгетиков. Слабые опи-оиды: 1) агонисты: Кодеин, Дигидроксикодеин (DHC — ретардированная форма), Трамадол, Тра-мундин (ретардированная форма), 2) агонисты-антагонисты: Просидол.

При сильной боли — наркотические анальгетики: 1) агонисты: Морфин, мсТ-континус (ретардированная форма), Омнопон, Промедол, Дюрагезик (Фентанил), 2) частичные агонисты: Бупренорфин, 3) агонисты-антагонисты: Фортрал, Морадол, 4) антагонисты: Налоксон.

Проблема при терапии опиоидами — запоры и зависимость. В редких случаях при затруднениях глотания пероральные опиоиды заменяются трансдер-мальной аппликацией Фентанила, сублингвальным введением Бубренорфина, реже п/к длительной ин-фузией опиоидов, требующей специальной техники или апликацией опиоидов в спинномозговой канал.

При пульсирующей головной боли, обусловленной сдавлением внутренней сонной артерии у больных опухолями головы и шеи, временное, но воспроизводимое облегчение оказывал Суматриптан (50 мг внутрь) — агонист серотониновых рецепторов типа 1D, локализующихся в сосудах головы и вызывающих вазоконст-рикцию [12], — в дозе 6 мг п/к. Суматриптан обусловил драматическое исчезновение головной боли у больной макроаденомой гипофиза, распространявшейся на правый кавернозный синус [19].

Метадон при ректальном введении сохраняет анальгетическое действие не менее 10 ч, биодоступность при ректальном введении — 0,76; при оральном— 0,86; Т — 1,4 и 2,6 ч соответственно [9].

’ ’ макс. ’ ’ L J

Преодоление боли требует дифференцированного подхода [21]. При метастазах в позвоночник нередко возникает напряжение мышц в воротниковой или иной зоне. Перенапряжение вызывает боль, не купируемую обычными обезболивающими, но снимаемую мышечными релаксантами (Мидокалм) и транквилизаторами (Седуксен, Реланиум). Ноцептивная боль, связанная с прямым воздействием опухоли (давлением), воспалением или повреждением, требует обычных анальгетиков, и если они не помогают, опиатов.

Невропатическая боль возникает при повреждении самой нервной ткани. При невропатической боли, связанной со сдавлением нервных стволов, используются котикостероиды в сочетании с другими анальгетиками. Традиционные обезболивающие средства (наркотические и ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты) при невропатической боли мало эффективны, они лишь временно уменьшают болевые ощущения [17]. Патогенетическим действием, ус-

таняющим чрезмерную возбудимость при невропатической боли, обладают антиконвульсанты, к которым относится Тебантин. Доза Тебантина при невропатической боли устанавливается индивидуально путем титрования (см. табл. 2).

При костной боли (метастазы, вторичные переломы) — паллиативная ЛТ, блокаторы синтеза простагландинов, бисфосфонаты. Неноцептивные боли (в их формировании велика роль психотических реакций — «болит везде») — Галоперидол [2]. Важную роль в лечении болевого синдрома играют адъювантные анальгетики — так обозначают лекарственные средства, для которых анальгетиче-ский эффект не является основным (см. табл. 3).

При лечении болевого синдрома у онкологических больных важно использовать наряду с медикаментозным лечением и альтернативные методы, например, путем блокировки боли непосредственно в рецепторах. Это достигается стимуляцией секреции опиатов-эндорфинов электронейрофизиологически-ми методами. Можно использовать и психотерапевтические методы, позволяющие снять напряжение у больного, улучшить его самочувствие, используя метод обратной связи и гипноз.

Таким образом, на основании литературных данных можно сделать заключение, что у онкологических больных любая боль может поддаваться эффективному медикаментозному и альтернативному лечению даже в поздней и терминальной стадии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гнездилов А.В. Психогенные реакции у онкологических больных: Метод. рек. — Л., 1983. — 34 с.

2. Гнездилов А.В. Тактика лечения больного в хосписе // Гедеон Рихтер в СНГ. — 2001. — № 5. — С. 58-60.

3. Дионесов С.М. Боль и ее влияние на организм человека и животного. — М.: Гос. изд-во мед. литер., 1963. — 359 с.

4. Шмидт Р. Ноцицепция и боль. Физиология человека. — М.: Мир, 1996. — C. 222-234.

5. Звартау Э.Э., Медведев И.О. Современные направления фармакотерапии хронических болевых синдромов // Гедеон Рихтер в СНГ. — 2001. — № 1 (5). — С. 53-57.

6. Лечение болевого синдрома в онкологии / Под ред. И.П. Шлапака и Е. Яроша. — Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. — 160 с.

7. Adamietz A., Beck D., Gralow I., et al. Leitlinien zur Tumorschmerztherapie // Tumordiagn. und Ther. — 1999. — Bd. 20. — S. 105.

8. Bonica J.J. The management of pain. — Philadelphia-London, 1990 — Vol. 1. — 541 p.

9. Dale O., Sheffels P., Kharasch E.D. Bioavailabilities of rectal and oral methadone in healthy subjects // Brit. J. Clin.Pharmacol. — 2004. — Vol. 58, N 2. — P. 156-162.

10. Foley K.M. // New England J. Med. — 1985. — Vol. 313. — P. 85.

11. Grebe W. Aktuelle medikamen^se Therapie von Tumorschmerzen // Praxis Erfolg. —2005. — Bd. 1-2. —

S. 8-10.

12. Manfredi P.L., Shenoy S., Payne R. Sumatriptan for headache caused by head and neck cancer // Headache. — 2000. — Vol. 40, N 9. — P. 758-760.

13. Paume P. Opioid pharmacotherapy. // In: Principles and practice of palliative care and supportive oncology. / Ed. Berger A.M., Portenoy R.K., Weissman D.E. — Philadelphia et al. — 2002. — P. 69-83.

14. Portenoy R.K. Adjuvant analgesis in pain management // Oxford textbook of palliative medicine. — Oxford, 1995. — P. 187-203.

15. Portenoy R.K., Hagen A.A. Breathrough pain, definition, prevalence and characteristic // Pain. — 1990. — Vol. 41. — P. 273.

16. Portenoy R.K., Kanner R., Foley K.M. Pain syndromes with cancer. — Philadelphia: WB Saunders, 1996. — P. 191-215.

17. Portenoy R.K. Pain management in the older cancer patient // Oncology. — 1992. — (Suppl. 6). — P. 86-98.

18. Sanders C. The management of terminal illness / Hospital Medicine Publications. — London, 1967.

19. Shah A.K., Frej W. Dramatic headache relief after sumatriptan in patient with pituitary macroadenoma // Headache. — 1999. — Vol. 39, N 6. — P. 443-445.

20. Strumpf M. Krebsschmerz // Arzneimitteltherapie. — 2001. — Bd. 19, N 4. — S. 123-132.

21. Tascer R. The problem of deafferentation pain of the patient with cancer // J. Palliative Care. — 1987. —

2 (2). — P. 8-12.

22. Twycross R.C., Fairfield S. Pain in far advanced cancer // Pain. — 1982 — Vol. 14. — P. 303-310.

23. Twycross R.C., Lack S.A. Symptom control in advanced cancer // Pain Relief. — Pitman, London, 1982.

24. Wall P.D., Melzak R. (Eds). Textbook of Pain. 2 nd td. Edinburg, 1990. World Health Organization. Cancer Pain Relief. — Word Organization, Geneva, 1986.

Vershinina S.F.1, Stukov A.N.2 Antipainful Therapy in Oncologic Clinic // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2007 — Vol. 7, N 1. — P. 1471-1477.

1 Federal State Institution The Central Research Institute of Roentgenology and Radiology of the Russian Public Health; Saint-Petersburg, Russia; 2 State Institution of Science the N.N. Petrov Research Institute of Oncology; Saint-Petersburg, Russia.

Summary: In this report there are considered manifestations of painful syndrome of the patient with cancer, their description is given and possible variants of pain elimination are descripted.

Key words: pain; antipainful therapy; the patient with cancer

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)