CC BY
154
reviews
ПРОТЕОЛИЗ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Коротько Г. Ф.
ГБУЗ Краевая клиническая больница № 2,
Министерства здравоохранения Краснодарского края, Краснодар, Россия
РЕЗЮМЕ
Посредством протеолиза из экзогенных и эндогенных белков образуются сигнальные пептиды с прямым и опосредованным рилизингом гормонов действием. Протеолиз — основа процессинга прогор-монов. Ограниченный протеолиз образует гормоны из прогормонов, протеолиз лигандов исключает или снижает их стимулирующие и ингибирующие эффекты. Доказано наличие полипотентных проте-иназо-активируемых рецепторов, выполняющих регуляторную и модулирующую роль в норме и при патологии.
Ключевые слова: протеолиз; протеиназы; полипотентность протеиназ; регуляторные пептиды; протеиназо-активируемые рецепторы
SUMMARY
Signal enzymes with direct and indirect hormone releasing action are formed by means of proteolysis from exogenic and endogenic proteins. The proteolysis is the basis of hormone processing. The limited proteolysis forms hormones from pro-hormones, ligand proteolysis excludes or reduces their stimulated or inhibited effects. The existence of polipotent proteinaso-activated receptors with regulative and modulated role in norm and pathology was proved.
Keywords: proteolysis; proteinase; polypotency of proteinases; regulative peptides; proteinase-activated receptors
Протеолиз традиционно рассматривается как процесс гидролиза пищевых белков в желудочно-кишечном тракте. В результате деполимеризации они утрачивают видовую специальность и свойства антигенов, а образовавшиеся дипеп-тиды и аминокислоты приобретают способность транспортироваться в энтероциты и через них — в системный кровоток, затем они доставляются в ткани, где играют роль пластического материала макроорганизма. Протеазы выполняют жизненно важные функции в обеспечении катаболического обмена белков. Многоцелевой протеолиз происходит внутри- и внеклеточно.
Триптическая и ей подобная активность сери-новых протеиназ плазмы крови обеспечивается несколькими разного происхождения протеиназами. К их числу относят трипсиноген и трипсин, плаз-мин, тромбин, тромбокиназа, эластаза, калликреин и др. Они имеют в разной мере выраженную специфическую пептидазную активность. Сериновые протеиназы обратимо и необратимо связываются
несколькими ингибиторами. Данная сбалансированность нарушается при многих патологических состояниях в виде гипертрипсинемий, для которых характерны метаболические, структурные и регу-ляторные нарушения.
Протеолиз — непременный компонент процес-синга. Ограниченный протеолиз обеспечивает образование пептидных гормонов из их предшественников (прогормонов), возможно, участвует в трансформации изоформ пептидных гормонов с разным числом аминогрупп (например, гастринов), определяет полупериод существования гормонов, время их действия на органы- и клетки-эффекторы, переводит зимогены в активные ферменты, выступает непременным участником расщепления, деградации (метаболизации) активных форм гормонов и ферментов, активации и инактивации факторов имму-нозащиты, гемокоагуляции, антикоагуляции, тром-болизиса и анологичных процессов. Протеиназы выступают в роли стимуляторов большого числа вездесущих мембранных G-белок-зависимых
m
OJ
рецепторов. Рассмотрение этих вопросов,относящихся к системе пищеварения, составило предмет настоящей статьи.
Начнем с того, что продукты начального проте-олиза, образованные действием пепсинов на пищевые белки, являются лигандами G-клеток слизистой антральной части желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывая рилизинг ими гастринов. А данные пептиды состоят основными стимуляторами секреции HCl париетальными клетками, в меньшей мере — секреции пепсиногенов главными клетками желудочных желез [26]. Рилизинг холецистокинина I (ССК) — клетками дуоденальной слизистой происходит посредством нескольких механизмов, но значительную роль в них играют продукты неполного гидролиза пищевых белков (не белки и не аминокислоты) [4; 6; 18; 22]. Холецистокинин выступает основным паракринным, рефлекторным и гуморальным стимулятором панкреатических ацино-цитов, секретирующих комплекс гидролитических ферментов поджелудочной железы, в большей мере именно этот пептид стимулирует холекинез [4; 21]. Панкреатический экзосекрет и желчь обеспечивают полостное тонкокишечное пищеварение.
Ограниченный протеолиз — универсальная биохимическая специфическая реакция, продукт которой определяется видом субстрата и протеазы. Образование активных гормонов из прогормонов происходит в результате их ограниченного протео-лиза — отщепления под действием эндопептидазы от молекулы прогормона его пептидного фрагмента. В результате ограниченного протеолиза из зимоге-нов: пепсиногенов, трипсиногенов, химотрипсино-генов и других проферментов образуются активные гидролазы — пепсины, трипсины, химотрипсины и другие активные ферменты. В такой активации имеют место аутокаталитический процесс и гетерогенный протеиолиз [4]. Примером первого можно назвать самоактивацию в оптимальных условиях пепсиногенов и трипсиногенов, второго — активацию трипсином химотрипсиногенов, эластазы, фосфолипазы, карбоксипептидаз [4].
Образовавшиеся в результате ограниченного протеолиза зимогенов пептиды метаболизируют-ся, но они могут быть физиологически активными. Так, нами в свое время было показано, что синтетический пептид (Gly- (Asp) 4-Lis) — аналог такового, отщепляемого при активации трипси-ногена, обладает при интрадуоденальном введении свойством снижать ферментовыделительную деятельность поджелудочной железы [11]. Но это свойство возвратного торможения значительно менее выражено, чем у трипсиногена и трипсина при их интрадуоденальном введении, что доказано большим числом экспериментальных и клинических исследований [4; 19; 21]. Однако это справедливо связывается с действием активированных в двенадцатиперстной кишке зимогенов. Недавно нами показано, что трипсиноген (ацетил-трипси-ноген), не имеющий свойства активации, то есть
превращения в трипсин, при интрадуоденальном введении оказывает весьма слабое влияние (тормозное) или не оказывает его на секрецию поджелудочной железы [4]. Следовательно, ограниченный протеолиз панкреатических зимогенов обязателен в саморегуляции панкреатической секреции в естественных условиях. При этом роль дуоденального ингибитора секреции играют активированные про-теиназы и отщепленный от зимогена гексапептид, а сам зимоген таким свойством не обладает или оно выражено крайне незначительно.
В связи с приведенным примером активности гексапептида трипсиногена в регуляции панкреатической секреции (при установленной нами подобной неактивности тетрапептида аланина (как части молекулы названного гексапептида) [11] нас интересовал вопрос о панкреатропной активности пептидных фрагментов пепсиногена, получающихся при его аутолизе (как естественной модели его ферментной деградации). Было хромотографически получено несколько пептидных фракций, некоторые из которых тормозили или усиливали секрецию поджелудочной и желудочных aжелез в острых опытах на собаках [12]. К напоминанию этих экспериментальных сведений мы прибегли в связи с актуализацией функциональной (регуляторной) роли протеолиза и нанопептидов в научных и прикладных работах недавнего времени, включая создание лекарственных препаратов на основе коротких пептидов [17].
В реализации пептидергических эффектов, их специфичности и длительности, как оказалось, большое значение имеет свойство пептидов проникать в клетки, выполняя при этом роль трансмембранных носителей (ceel-penetraiting peptides-CPP) белков, нуклеиновых кислот и липосом. Механизмом транспорта пептидов и транспортируемых ими физиологически активных веществ через клеточную мембрану в цитоплазму является пи-ноцитоз. Пептиды с молекулярной массой до 3,5 кДа могут проникать через плазмолемму путем простой диффузии [17]. Доказаны транспорт коротких пептидов не только в цитоплазму, но и в ядро и ядрышко клеток, участие в регуляции экспрессии генов, объясняя высокую биологическую активность коротких пептидов и перспективность их применения как лекарственных препаратов [17]. Напомним, в 1955 году Нобелевская премия в области химии была присуждена Винсену дю Виньо за создание первого синтетического пептида окситодина. Это открыло серию работ по созданию коротких пептидов как лекарственных препаратов в России [17].
Роль протеолиза в регуляции функций проявляется в инактивации регуляторных пептидов, играющих роль стимуляторов или ингибиторов. Примером может служить возвратное торможение панкреатической секреции из полости двенадцатиперстной кишки. Согласно популярному представлению, оно происходит в результате гидролитической инактивации протеазами панкреатического
секрета пептидных стимуляторов секреции поджелудочной железы: дуоденальных холецистикинин-и секретин-рилизинг пептидов, монитор пептида и секреторного ингибитора трипсина панкреатического секрета [4]. Это возможно при оптимальных условиях протеолитического действия трипсина в полости двенадцатиперстной кишки [7]. Блокада и снижение триптической активности панкреатического секрета ее ингибитором, специфическими и неспецифическими субстратами будут восстанавливать возвратное торможение экзосекреции поджелудочной железы [4; 7].
Огромное число мембранных рецепторов, инициируемых гормонами и нейротрансмиттерами, относится к числу О-белок-зависимых. В их числе в шестидесятых годах прошлого столетия обнаружены активируемые протеиназами рецепторы (ПАР) [25; 28; 31]. Общими для данного типа рецепторов свойствами являются их мембранная локализация, связь с О-белками, наличие экстра-целлюлярного М-домена, от которого в результате необратимого протеолиза отщепляется дисталь-ный фрагмент, освобожденный от него пептидный конец домена играет роль гидрофильного лиганда, присоединяющегося к рецептору. Конформационно измененный (активированный) в результате этого рецептор действует на О-белок и через вторичные мессенджеры производит трансдукцию сигнала. Градуальность реакции посредством ПАР зависит от количества (активности) протеазы и лиган-да, числа активированных ПАР, которые синтезируются клеткой и контролируются лизосома-ми [23; 29; 30]. Концевые пептиды домена — лиганды
рецептора — различаются в зависимости от вида ПАР. Выделены четыре вида ПАР, обозначенные в зависимости от последовательности их клонирования (1991 - 1998 гг.) ПАР 1 - 4. Они содержатся и в органах системы пищеварения человека, где плотно расположены на апикальных и базолатеральных мембранах гландулоцитов, эпителиоцитов, лейомиоцитов, интрамуральных нейронов ганглиев (см. табл.).
Синтетические пептидные аналоги естественных лигандов ПАР активируют их без участия в процессе протеиназ. Они используются для индентификации путем иммуно-химического дифференцирования вида ПАР в биоптатах тканей подопытных животных и клиническом материале. Синтезированы и селективные ингибиторы ПАР, которым пророчат перспективу лечебных препаратов [23; 24; 29; 32]. Использование лигандов и ингибиторов позволяет выяснить молекулярные механизмы влияния ПАР на клеточном уровне. Так, показано, что активация или ингибиция ПАР реализуют эффекты в экспериментах in vitro и in vivo посредством дозозависимого рилизинга Са+2 [29]. Аналогично кальциевозависим механизм эффекта трипсина на ПАР2 [30]. Вместе с тем отмечена возможность видовых различий эффектов сериновых протеиназ и наличия у каждого вида ПАР нескольких подвидов, что объясняет сложность и различия накопленных экспериментальных данных [28]. Более того, ПАР
Л í
П (и >
Q си
m ш О
ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТЕИНАЗО-АКТИВИРУЕМЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ ЧЕЛОВЕКА [27]
ПАР1 ПАР2 ПАР3 ПАР4
Активирующие протеиназы Тромбин, трипсин, плазмин, катеп-син О, гранзим А, факторы Ха, VIIа, гингипсин Трипсин, триптаза, трипсин-2, трипсин IV, матриптаза, мембранная сериновая протеаза I, факторы Ха, VIIа, гипгипаин, акрозин, др. протеазы Тромбин, трипсин, фактор Ха Тромбин, трипсин, катепсин G, факторы Ха и VIIа, гингипаин, трипсин VI
Селективные пептидные агонисты SFLLRN SLIGKV, SLIGRL, LIGRLO TFRGAP GYPGKV
Локализация в желудочно-кишечном тракте Энтероциты, миэн-теральное нервное сплетение, фибро-бласты,гладкие мышцы, эндотелий, раковый эпителий толстой кишки, иммуноциты Энтероциты, миэн-теральное нервное сплетение, фибропласты, гладкие мышцы, эндотелий, раковый эпителий толстой кишки, панкреатические дуктулоциты и ацино-циты, иммуноциты Недифференцированные клетки желудка и тонкой кишки Энтероциты, под-слизистое нервное сплетение, энте-ральные нейроны, эндотелий, имму-ноциты
Известные эффекты в желудочно-кишечном тракте Апоптоз, секреция ионов, рилизинг Pg, пролиферация, сокращение и релаксация гладких мышц Секреция ионов, рили-зинг Pg и эйкозаноидов, нейропептидов, секреция амилазы, активация ионных каналов, висцеральная гиперсен-сетивность, моторика Моторная функция (сокращение продольных мышц)
LO
eg
OJ
локализованы и на клетках-продуцентах физиологически активных веществ и могут вызвать разнообразные опосредованные ими эффекты — через ПАР высвобождаются катехоламины, гистамин, ацетил-холин, простагландины, лейкотриены, нейропеп-тиды (опиаты, тахикинины и др.), пептидные гормоны (глюкагон, ангиотензин, кальцитонин и др.), глюкопротеины (тиреотропин, лютеинотропин).
Активация ПАР2 производится эндогенными и экзогенными протеиназами [28]. В связи с этим обратим внимание на возможность участия в данном процессе экзосекретированных в составе панкреатического секрета протеиназ при действии их на ПАР дуоденальной слизистой. Не менее актуальна возможность активации ПАР2 эндосекре-тированными ациноцитами и резорбированными из протоков поджелудочных зимогенными проте-иназами, активация которых производится обнаруженной в зоне ПАР пептидазой (типа энтеропеп-тидазы или энтерокиназы [16]). Резорбированный из тонкой кишки трипсин не полностью инактиви-руется его ингибиторами в циркулирующей крови [2]. Названные процессы нам представляются еще недостаточно исследованными, но с учетом экспериментальной феноменологии гипертрипси-немий достаточно реальными, во всяком случае заслуживающими внимания специалистов.
По итогам большого числа работ, обзор которых сделан нами недавно [7; 9], реализуемые в системе пищеварения эффекты через ПАР (в основном ПАР2) состоят [20; 25; 31; 32] в следующем: стимуляции секреции ферментов, электролитов и слизей, но торможении секреции HCl; стимуляции и торможении моторной активности гладких мышц, повышении местного кровотока посредством NO, увеличении проницаемости слизистой оболочки кишечника, инициации и усилении воспаления и боли, апоптоза, пролиферации. В целом проте-иназы выполняют сигнальную и модулирующую роли во многих физиологических процессах [23; 25; 28]. Существует мнение о задействованности ПАР во многих патологических процессах, в том числе гастроэнтерологической патологии. Однако материал такого плана получен главным образом на экспериментальных моделях патологии, ограничен доказательный клинический материал. Рассмотрение проблемы эндогенного и экзогенного протеолиза в таком плане вне задачи настоящего обзора представлено в нескольких недавних обзорах литературы [25; 28; 29; 31; 32].
Тонкая кишка человека и млекопитающих животных имеет высокую активность многофункциональных сериновых протеиназ. Их протеолиз направлен на уничтожение агрессивных компонентов содержимого кишечника, активацию и инактивацию энзимов, пептидных гормонов, роль барьера на пути нутриентов, они влияют на апоптоз эпи-телиоцитов, пролиферацию лимфоцитов, чрезвычайно важны в обеспечении кишечного иммунитета. Большое число протеаз содержится в тучных
клетках преимущественно в виде триптаз и химаз, имеющих соответственно трипсиноподобную и хи-мотрипсиноподобную специфичности. Триптаза активирует ПАР2 и посредством нейрогенных факторов стимулирует секрецию воды и электролитов эпителиоцитами тонкой кишки, ее моторную активность, влияет на проницаемость кишечного барьера. Подобную же многоплановую роль и механизмы влияния в реализации кишечной защиты выполняют химазы. Достаточно высокой про-теолитической активностью обладает катепсин G нейтрофилов, тучных клеток и моноцитов тонкокишечной слизистой. Общеизвестно уникально высокое количество в ней лимфоцитов, содержащих несколько протеиназ, включенных в реализацию защитных барьерных функций и контроль физиологических процессов — секреции, моторики, обновление эпителия, ремоделирование тканей. Обзор литературы о роли сериновых протеаз в иммунной защите тонкой кишки, в том числе с участием ПАР, произведен недавно [3].
Свою причастность к исследованию регуля-торной роли протеолиза в системе пищеварения мы видим в результатах экспериментального изучения эффектов гипо- и гиперпротеаземий на секреторную деятельность пищеварительных желез. Гиперпротеаземия вызывалась внутривенным введением пепсиногена или трипсиногена, лигирова-нием панкреатического протока, гипопротеаземия наблюдалась в результате последующей гипотрофии поджелудочной железы. Вызванная гипофер-ментемия снижала базальную и стимулированную желудочную секрецию [1; 4; 6], гиперферментемия повышала ее [4; 6; 7; 13; 14]. Введение трипсиногена приводило к желудочной гиперсекреции, наиболее выраженной по секреции пепсиногена [13; 14]. Гиперпепсиногенемия повышала базальную и пост-прандиальную секрецию панкреатических ферментов. В хронических опытах на фистульных собаках показано, что пепсиноген повышает секреторные эффекты низких доз секретина и панкреозими-на, но не меняет или снижает эффекты средних и высоких доз названных гормонов. Данные результаты свидетельствуют о модулирующей роли пепсиногена крови в стимуляции экзосекреции поджелудочной железы [4]. У больных с острым панкреатитом с характерной гиперферментеми-ей в крови повышена а-амилолитическая активность не только панкреатической, но и слюнной а-амилазы, это относится к ферментам ротовой жидкости [5]. Стимулированная пентагастрином желудочная секреция HCl и пепсиногена увеличена при созданной в экспериментах гипертрипсино-генемии [10]. Заметим, что примененные в опытах зимогены протеиназ пускового влияния на желудочную и поджелудочную секрецию не оказывают. Приведенные факты подтверждают модулирующую роль зимогенов крови в деятельности слюнных, желудочных и поджелудочных желез. Именно такую роль отводят ПАР в контроле деятельности
пищеварительного тракта зарубежные исследователи [25; 28; 30].
В заключение отметим, что основными свойствами сигнальных протеиназ в регуляции физиологического состояния системы пищеварения выступают: ограниченный протеолиз прогормонов, образование пептидов с регуляторными свойствами из экзогенных белков (например, образование ка-зоморфина), аутолиз гидролаз с образованием пептидов с регуляторными свойствами, стимуляция и ингибиция рилизинга гормонов, процессинг пре-и прогормонов, инактивация оганистов, прямые влияния на рецепторы. Некоторые из названных
механизмов представлены на заимствованном рисунке (см. цветную вклейку).
В 1977 году видный отечественный биохимик Л. А. Локшина [15] в обзоре литературы прогнозировала большую научную и прикладную перспективность исследования ре-гуляторной роли ограниченного протеолиза. Ее прогнозы не только оправдались, но и превзошли их, позволяя настоящее состояние проблемы «функционального протеолиза» отнести к научно-прикладному буму с близкими новыми экспериментальными и клиническими открытиями.
Л i
&çu >
Q си
m ш О
ЛИТЕРАТУРА
1. Благовидов, Д. Ф. Компенсаторные процессы после резекции поджелудочной железы в эксперименте / Д. Ф. Благовидов, Д. С. Сар-кисов. — М.: Медицина, 1976. — 156 с.
2. Веремеенко, К. Н. О механизмах лечебного действия системной энзимотерапии / К. Н. Веремеенко, В. Е. Досенко, А. И. Кизим,
A. И. Терзов // Врач. дело. — 2000. — № 2. — С. 3 - 11.
3. Замолодчикова, Т. С. Сериновые протеазы в иммунной защите тонкого кишечника / Т. С. Замолодчикова // Биохимия. — 2013. — Т. 78, № 3. — С. 293 - 302.
4. Коротько, Г. Ф. Секреция поджелудочной железы / Г. Ф. Короть-ко. — 2-е доп. изд. — Краснодар: Изд. КГМУ, 2005. — 312 с.
5. Коротько, Г. Ф. Секреция слюнных желез и элементы салива-диагностики / Г. Ф. Коротько. — М.: Академия Естествознания, 2006. — 192 с.
6. Коротько, Г. Ф. Желудочное пищеварение / Г. Ф. Коротько. — Краснодар: ОООБК. Группа Б, 2007. — 256 с.
7. Коротько, Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез / Г. Ф. Коротько. — Краснодар: ЭДВИ, 2011. — 144 с.
8. Коротько, Г. Ф. Сигнальная и модулирующая роль ферментов пищеварительных желез / Г. Ф. Коротько // РоС. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2011. — Т. 21, № 2. — С. 4 - 13.
9. Коротько, Г. Ф. Протеиназо-активируемые рецепторы системы пищеварения / Г. Ф. Коротько // Мед. вестн. Юга России. — 2012. — № 1. — С. 7 - 11.
10. Коротько, Г. Ф. Трипсиноген как модификатор пептидергических влияний на секрецию желудочных и поджелудочной желез / Г. Ф. Коротько, В. А. Алейник, А. Н. Курзанов, Ш. Хамракулов // РоС. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1996. — Т. 82, № 8 - 9. — С. 87 - 95.
11. Коротько, Г. Ф. Влияние тетрапептидамида (аналога энкефа-менов) на ферментовыделительную деятельность желудочных и поджелудочной желез / Г. Ф. Коротько, Э. А. Веприцкая, В. А. Виноградов // Мед. журн. Узб. — 1985. — № 1. — С. 7 - 11.
12. Коротько, Г. Ф. Продукты гидролиза пепсиногена как регуляторы секреторной деятельности пищеварительных желез / Г. Ф. Коротько, Л. М. Саидбаева // Физиол. журн. СССР. — 1982. — Т. 68, № 4. — С. 463 - 468.
13. Коротько, Г. Ф. Влияние трипсиногена на секреторную деятельность желудочных желез / Г. Ф. Коротько, В. Г. Сухотерин // Физиол. журн. СССР. — 1977. — Т. 63, № 12. — С. 1697 - 1703.
14. Коротько, Г. Ф. Стимулирующее влияние трипсиногена на ферментовыделительную деятельность желез желудка / Г. Ф. Коротько,
B. Г. Сухотерин // Физиол. журн. СССР. — 1979. — Т. 64, № 3. —
C. 449 - 455.
15. Локшина, Л. А. Реакции ограниченного протеолиза и их регуля-торное значение / Л. А. Локшина // Успехи биол. химии. — 1977. — Т. 18. — С. 162 - 184.
16. Лукашенко, П. В. Экпресиия активируемого протеиназой ре-цептора-2 (ПАР-2), синтез трипсина и энтерокиназы клеточными линиями нейробластомы под влиянием вируса цитомегалии / П. В. Лукашенко, И. И. Саванович, В. Н. Калюнов // Мед. журн. — 2006. — № 3. Бел. гоС. мед. университет [электронный ресурс].
17. Хавинсон, В. Х. Механизмы биологической активности коротких пептидов: проникновение в клетку и эпигенетическая регуляция
экспрессии генов / В. Х. Хавинсон, А. Ю. Соловьев, С. И. Тар-новская, Н. С. Линькова // Успехи соврем. биол. — 2013. — Т. 133, № 3. — С. 310 - 216.
18. Bernard, C. Peptones stimulate intestinal cholecystokinin gene transcription via cyclic adenosine monophosphate response element — binding factors / C. Bernard, A. Sutter, C., Vinson C. Ratineau et. el. // Endocrinology. — 2001. — Vol. 142,
№ 2. — P. 721 - 729.
19. Case, R. M. Pancreatic Exocrine Secretion: Mechanisms and Control. The Pancreas (Eds. H. G. Beger et al.) / R. M. Case // Blackwell Science. — 1998. — Vol. 1. — P. 63 - 100.
20. Cenac, N. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome / N. Cenac, Ch. N. Andrews, M. Holzhausen, K. Chapman et al. // J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117, № 3. — P. 636 - 647.
21. Chang, E. B. Gastrointestinal, hepatobiliary, and nutritional physiology / E. B. Chang, M. D. Sitrin, D. D. Black. — Philadelphia — New York: Lippincott — Raven, 1996. — 288 p.
22. Cordier-Bussat, M. Peptones stimulate cholecystokinin secretion and gene transcription in the intestinal cell line STC-1 / M. Cordier-Bussat, C. Bernard, S. Haouche // Endocrinol. Diabetes Obes. — 2010. — Vol. 17, № 1. — P. 63 - 68.
23. Cottrell, G. S. Roles of proteolysis in regutation of GPCR function. Reviw / G. S. Cottrell // Brit. J. Pharmac. — 2013. — Vol. 168. — P. 576 - 590.
24. Kanke, T. Novel antagonists for proteinase-activated receptor 2: inhibition of cellular and vascular responses in vitro and in vivo / T. Kanke, M. Kabeya, S. Kubo, S. Kondo et al. // Brit. J. Pharmac. — 2009. — Vol. 158. — P. 361 - 371.
25. Kawabata, A. Gastrointestinal roles for proteinase-activated receptors in health and disease. Review / A. Kawabata, M. Matsunami, F. Sekigu-
chi // Br. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 153. — P. 230 - 240.
26. Modlin, I. M. Acid related diseases. Biology and treatment / I. M. Mod-lin, J. Sachs. — Schnetztor-Verlag GmbH В-Konstanz, 1998. — 368 p.
27. Ossovskaya, V S. Protease-activated receptors: Contribution to physiology and disease / V. S. Ossovskaya, N. W. Bunnett // Physiol. Rev. — 2004. — Vol. 84. — P. 579 - 621.
28. Ramachandran, R. Proteinases and signalling: pathophysiological and therapeutic implications via PARs and more / R. Ramachandran, M. D. Hollenberg // Br. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 153. — P. 263 - 282.
29. Soh, U. J. K. Signal transduction by protease-activated receptors / U. J. K. Soh, M. R. Dores, B. Chen, J. A. Trejo // Br. J. Pharmacol. — 2010. — Vol. 160. — P. 191 - 203.
30. Suen, J. Y. Modulating puman proteinase activated receptor 2 with a novel antagonist (GB 88) and agonist (GB 110) / J. Y. Suen, G. D. Barry, R. J. Lohman, M. A. Halili, A. Y. Cjtterell, G. T. Le, D. P. Fairlie // Br. J. Pha-mocol. — 2012. — Vol. 165. — P. 1413 - 1423.
31. Vergnolle, N. Review article: proteinase-activated receptors novel signals for gastrointestinal pathophysiology / N. Vergnolle // Al. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 257 - 266.
32. Vergnolle, N. Clinical relevance of proteinase activated receptors (pars) in the gut / / N. Vergnolle // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 867 - 874.
eg
ИЛЛЮСТРАЦИИ К СТАТЬЕ
ПРОТЕОЛИЗ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
А Рилизинг сигнальной Р Активация ПАР 2
молекулы (фактора ущра
гормон артрипсин
некроза опухоли, прогормона),
протеаза ТМРа
прого[}мон В Активация сигнальной
молекулы ангиотензина А№ I
АЫв II
протеаза
С Инактивация агониста эндопептидазой
субстанция Р
0 фрагменты
Й-
неактивный ПАР 2
активный ПАР 2
Е Разрушение ПАР кате ■ псином 6
ькатепсин Б
неактивный ПАР
разрушенный ПАР
Механизмы трансдукции сигнала протеиназами путем влияния на лиганды (А, В, С) и рецепторы (О, Е) ( [27], с дополнением)
протеаза
