CC BY
120DOI: 10.26442/2075-1753_19.7.35-40
Простат-специфический антиген как маркер заболеваний предстательной железы и мишень для лекарственных препаратов (обзор литературы)
H.Д.Ахвледиани^, С.Н.Алленов, И.П.Матюхов
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Простат-специфический антиген (ПСА) не только является параметром диагностики заболеваний предстательной железы (ПЖ), но и предоставляет возможность влияния на течение таких заболеваний, как доброкачественная гиперплазия ПЖ и синдром хронической тазовой боли при регулировании его активности. Функция ПСА в организме не ограничена его основной биологической ролью - снижением коагуляционных свойств спермы, ПСА вовлечен в различные каскады реакций, в том числе патологические. Препарат Афалаза, содержащий аффинно очищенные антитела к ПСА и эндотелиальной NO-синтазе в релиз-активной форме, модулирует активность ПСА и эндотелиальной NO-синтазы, оказывая антипро-лиферативное, противоотечное, противовоспалительное и эндотелиопротективное действие, обеспечивая улучшение показателей уродинамики и качества жизни у пациентов с доброкачественной гиперплазией ПЖ и синдромом хронической тазовой боли.
Ключевые слова: простат-специфический антиген, Афалаза, аффинно очищенные антитела к простат-сцецифическому антигену в релиз-активной форме, аффинно очищенные антитела к эндотелиальной NO-синтазе в релиз-активной форме.
Для цитирования: Ахвледиани Н.Д., Алленов С.Н., Матюхов И.П. Простат-специфический антиген как маркер заболеваний предстательной железы и мишень для лекарственных препаратов (обзор литературы). Consilium Medicum. 2017; 19 (7): 35-40. DOI: 10.26442/2075-1753_19.7.35-40
Review
Prostate-specific antigen as a marker for prostate diseases and a target for drug therapy (literature review)
N.D.Akhvlediani^, S.N.Allenov, I.P.Matyukhov
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
Abstract
Prostate-specific antigen (PSA) not only is the factor of prostate diseases diagnosis but regulation of its activity also influences the state of such diseases as benign prostatic hypertrophy (BPH) and chronic pelvic pain syndrome (CPPS). Functions of PSA are not limited by its key biological role - decrease in the semen rheological properties, PSA is involved in various cascade reactions including pathological ones. The medication Afalaza containing affinity purified antibodies to PSA and endothelial NO-synthase (eNOS) in released-active forms modulates PSA and eNOS activity providing antiproliferative, anti-inflammatory and en-dothelium-protective effects that result in the improvement of urodynamic parameters and increase of life quality of patients with BPH and CPPS. Key words: prostate-specific antigen, Afalaza, affinity purified antibodies to prostate-specific antigen in released-active forms, affinity purified antibodies to endothelial NO-synthase in released-active forms.
For citation: Akhvlediani N.D., Allenov S.N., Matyukhov I.P. Prostate-specific antigen as a marker for prostate diseases and a target for drug therapy (literature review). Consilium Medicum. 2017; 19 (7): 35-40. DOI: 10.26442/2075-1753_19.7.35-40
Заболевания предстательной железы (ПЖ) являются наиболее распространенными заболеваниями у мужчин, причем с возрастом риск их развития существенно увеличивается [1]. У мужчин пожилого возраста широкое распространение получила доброкачественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ) - заболевание, которое диагностируется уже у мужчин старше 40 лет и прогрессирует с возрастом. Так, в возрасте старше 60 лет им страдают 50% мужчин, в возрастной группе старше 80 лет данное заболевание развивается практически у каждого мужчины [2, 3]. При постановке диагноза ДГПЖ прибегают к использованию современных методов исследования с минимальной инва-зивностью и высокой точностью. Одним из таких исследований является определение уровня простат-специфиче-ского антигена (ПСА) в сыворотке крови. Данный показатель рассматривается в качестве наиболее ценного маркера, повышение которого отмечается при аденоме, раке ПЖ [4] и простатите [5].
ПСА является гликопротеидом с молекулярной массой 28,4 кДа [6], состоящим из 237 аминокислотных остатков
[7] и содержащим 5 внутримолекулярных дисульфидных связей и боковую ^спиральную углеводную цепь. По биохимическим свойствам ПСА является сериновой протеа-зой [8] и относится к семейству калликреинов, имеющих в составе 12 трипсиноподобных и 3 хемотрипсиноподроб-ных сериновых протеаз [9, 10]. ПСА также известен как калликреин-пептидаза 3-го типа. Семейство генов, кодирующих калликреиноподобные сериновые протеазы, включает 15 структурно гомологичных генов, локализованных на хромосоме 19q13.4. Калликреины синтезируются преимущественно в тканях, имеющих экзокринную функцию, к которым относится в том числе и эндотелий. Причем они секретируются в виде предшественника пре-калликреина, который при активации подвергается про-теолитическому отщеплению ^концевой группы по арги-ниновому или лизиновому аминокислотному остатку [11].
ПСА синтезируется прежде всего железистым эпителием ацинусов и протоков ПЖ, откуда через протоки поступает в семенную жидкость [12], где его концентрация составляет около 0,5-2 г/л [13]. В физиологических условиях
Рис. 1. Молекулярная структура препроПСА, проПСА и ПСА [26].
Последовательность аминокислот
-22
-7 1 1Ж2
I
237
ПрепроПСА (неактивная форма)
-7 1
237
ПроПСА (неактивная форма)
237
ПСА (активная форма)
базальная мембрана эпителиальных клеток ПЖ, выполняя барьерную функцию, препятствует проникновению ПСА в кровяное русло [14], поэтому в норме в сыворотке крови ПСА содержится в концентрации менее 4 нг/мл [15]. Необходимо отметить, что уровень ПСА может различаться в зависимости от расы и этнической принадлежности, возраста, индекса массы тела. Так, у лиц негроидной расы уровень ПСА характеризуется более высокими значениями и высокой изменчивостью, чем у лиц с белым цветом кожи [16], что может отражаться на более высоком распространении ДГПЖ в данной группе. На фоне ожирения отмечается снижение уровня ПСА, что, по всей видимости, обусловлено влиянием эстрогенов [17]. При этом не показано, что повышение индекса массы тела, уровня холестерина, триглицеридов, сахара в крови натощак оказывает влияние на уровень ПСА в сыворотке крови [18].
В условиях патологии наблюдается повреждение мембран клеток, ПСА в значительных количествах поступает в
системный кровоток и его концентрация в сыворотке крови значительно увеличивается [19]. Причем ПСА может повышаться вследствие разрушения железистого эпителия и деструкции базальных клеток, что наблюдается при воспалении. Отмечено, что острое и хроническое активное воспаление вызывает повышение уровня общего ПСА, а неактивный воспалительный процесс в ПЖ не приводит к увеличению данного параметра в сыворотке крови. Также уровень ПСА может возрастать при повреждении базаль-ных клеток, которое сопровождается разрушением базаль-ной мембраны, что отмечается при раке ПЖ, или в случае механического давления гиперплазированной ткани на неизмененную ткань ПЖ, что характерно для ДГПЖ, сочетания ДГПЖ с раком ПЖ или воспалительным процессом [20, 21].
Диагностическое значение может иметь уровень ПСА не только в сыворотке крови, но и в моче. Но на данный момент нет единой точки зрения о пороговых значениях концентрации общего ПСА в моче здоровых мужчин и мужчин, страдающих заболеваниями ПЖ. Несмотря на то что концентрация общего ПСА в моче при ДГПЖ, раке и других заболеваниях ПЖ значимо не различается, отмечено, что при ДГПЖ она несколько выше, чем при прочих заболеваниях. Принимая во внимание различие в сывороточном ПСА при раке ПЖ и ДГПЖ, в качестве диагностического параметра возможно использование соотношения сывороточного ПСА к мочевому [22].
ПСА синтезируется из препроПСА, состоящего из 261 аминокислоты, от которого отщепляется цепочка из 17 аминокислот и образуется проПСА, состоящий из 244 аминокислот, из которого под действием гландулярно-го калликреина ^Ю), обладающего высокой гомологией с ПСА и более высокой трипсиноподобной активностью, образуется активная форма ПСА, состоящая из 237 амино-
Рис. 2. Молекулярные формы ПСА [29].
^13.4
^К3
Свободный Связанный ПСА: ПСА
ПСА-АХТ
ПСА-АгМ {
Кровь
Свободные формы ПСА: иПСА (-5, -7)проПСА (-4)проПСА (-2)проПСА ЬПСА
Связанный ПСА
кислот [23] (рис. 1). hK2 имеет пять межцепочных дисуль-фидных мостиков, один олигосахарид, сцепленный с аспа-рагином. Образование ПСА из проПСА происходит в норме при разрыве связи между аргинином в позиции 7 и изо-лейцином в позиции 8, при этом изолейцин становится конечной аминокислотой активного белка. Активация ПСА также может происходить под действием и других членов калликреинового семейства, например калликреинов hK15 и hK4. ПСА и hK2 поступают в высокой концентрации в простатическую жидкость, оттуда в семенную жидкость и в более низкой концентрации в кровь. В простатической жидкости обнаруживаются следующие формы ПСА: активная форма ПСА, benign ПСА (ЬПСА) и ПСА в комплексе с протеином белка С.
В крови ПСА может находиться в свободной форме или в связанном состоянии. Активная форма ПСА взаимодействует с ингибитором протеаз антихимотрипсином (АХТ) и в меньшей степени с а2-макроглобулином (А2М). Необходимо отметить, что А2М не инактивирует ПСА, хотя и блокирует его каталитический центр, препятствуя тем самым связыванию субстрата [24]. Комплекс ПСА-АХТ является самой реактивной формой ПСА в сыворотке крови, и на него приходится 60-90% всего связанного ПСА, комплекс ПСА-А2М не определяется в сыворотке крови вследствие стерического экранирования эпитопов и составляет порядка 10-20% [25].
Фракция свободного ПСА в сыворотке крови представлена ферментативно неактивными молекулами, не способными связывать ингибиторы, и состоит из упомянутых проПСА, ЬПСА и интактных форм ПСА (иПСА); рис. 2. Необходимо упомянуть, что и в сыворотке крови, и в простатических тканях могут содержаться разные формы проПСА - укороченные (truncated), содержащие от 1 до 5 аминокислот в концевом белке вместо 7. Причем (-7) и (-5) формы активируются hK2 и могут быть определены при иммуноферментном анализе, в то время как (-4) и (-2) проПСА-формы не активируются hK2 и, соответственно, демонстрируют отличные биохимические свойства [26].
Формы свободного ПСА имеют диагностическое значение при заболеваниях ПЖ. Например, проПСА в большей степени концентрируется в тканях периферической зоны ПЖ и в большей степени обусловливает развитие рака ПЖ. ЬПСА и иПСА определяются прежде всего в переходной ткани ПЖ и коррелируют с развитием ДГПЖ [27, 28].
Регуляция продукции ПСА осуществляется прежде всего за счет андрогенов. При этом гормон связывается со специфическим рецептором, вызывает его диссоциацию и перенос активной части в ядро, где наблюдаются взаимодействие указанного комплекса с элементами, распознающими рецептор к андрогенам, и активация генов-мишений. Хорошо изученным геном-мишенью является ген, кодирующий белок ПСА, - KLK3. Близкое к нему расположение генов KLK2 и KLK4 в сочетании с их первичной экспрессией в ПЖ подтверждает наличие в дополнение к андроген-зависимым элементам общих простат-специфических ре-гуляторных факторов [30].
Кроме того, имеются данные, что глюкокортикоиды и прогестины регулируют экспрессию генов ПСА. Эстроген сам по себе не оказывает влияния на выработку ПСА, но может подавлять этот процесс, индуцированный андроге-нами. Эти данные подтверждаются рядом исследований. Так, доказано, что в регуляторной области гена ПСА расположены три нуклеотидные последовательности - андро-ген-респонсивные элементы ARE (androgen response elements), обладающие сродством к комплексу AR-лиганд, которые отвечают за гормонзависимую транскрипцию гена ПСА, и в присутствии гормона запускается выработка ПСА [31]. Но к настоящему моменту имеются данные, говорящие об отсутствии прямой зависимости между уровнем стероидных гормонов и ПСА [32].
АФАЛАЗА
Лечение начальных
проявлений аденомы простаты
За полной информацией обратитесь к инструкции по применению
129272, Москва, ул. Трифоновская, д.47, стр. 1. Тел./факс: +7495 276 1571
ЛСР-006227/10
Биологическая роль ПСА в семенной жидкости состоит в расщеплении за счет своей протеолитической активности гельформирующих белков семиногелина и фибронек-тина, что приводит к улучшению коагуляционных свойств спермы и обеспечивает большую подвижность сперматозоидов [33, 34]. Ферментативно активный ПСА протеоли-тически расщепляет прежде всего тирозил- и глутаминил-пептидные связи, в результате чего образуются многочисленные растворимые фрагменты семиногелина-1 и 2 [35].
Помимо ПСА в спермальной жидкости также находятся и другие сериновые протеиназы, принадлежащие семейству калликреинов, а именно 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 13, 14, которые оказывают влияние на разжижение эякулята. hK2, обладающий самой большой степенью гомологии с ПСА по аминокислотной последовательности, в семенной жидкости выполняет сходные функции, но, в отличие от ПСА, обладает меньшей активностью.
Помимо основной функции у ПСА выявлено также несколько других видов активности. Антиген может оказывать влияние на процессы опухолевого роста и метастази-рования. В частности, показано, что ПСА может отщеплять IGF-связывающий белок-3 и белок-4 от инсулинопо-добного фактора роста (IGF), приводя, таким образом, к освобождению IGF в свободной биологически активной форме [36]. Расщепление фибронектина и ламинина (адгезивных белков, связывающих различные составные компоненты межклеточного матрикса) может приводить также к стимулированию развития опухоли ПЖ [37]. Снижение содержания ионов цинка на ранней стадии заболевания может приводить к повышению активности калли-креинов, что также стимулирует развитие опухоли [38]. Необходимо отметить, что в физиологических условиях калликреины активируются в ПЖ, но под действием ионов Zn2+ наблюдается их обратимое аллостерическое ингибирование. После эякуляции калликреины подвергаются обратной активации за счет связывания семиноге-лина ионами Zn2+. Таким образом, ионы Zn2+ могут быть рассмотрены в качестве важного модулятора физиологической активности ПСА [39, 40], поскольку обладают способностью ингибировать активность ПСА. Кроме того, ПСА способен активировать трансформирующий фактор роста b [41] и регулировать биологическую активность белка, связывающего паратиреоидный гормон [42]. ПСА может проявлять антиангиогенную активность путем ин-гибирования пролиферации эндотелиальных клеток, регулируемой фактором роста фибробластов 2 и эндотелиаль-ным фактором роста [43]. Под действием ПСА происходит расщепление Lys-плазминогена до биологически активных ангиостатиноподобных фрагментов [44], которые подавляют пролиферацию и формирование сосудистых структур и эндотелия пупочной вены [45]. Данные, полученные при изучении зависимости плотности сосудов при раке ПЖ от экспрессии ПСА, подтверждают данное наблюдение. Показано, что при низкой плотности микрососудов наблюдается высокая экспрессия ПСА. Принимая во внимание прочие эффекты ПСА, это говорит о прямом тормозящем эффекте ПСА образования новых сосудов [46].
Необходимо отметить, что наличие у ПСА различных функций указывает на тот факт, что данный белок помимо клеток ПЖ может секретироваться и другими клетками. Это объясняет значительное количество ложноположи-тельных результатов анализа при использовании ПСА в качестве теста скрининга патологий ПЖ. ПСА в малых количествах был обнаружен в эндометрии, ткани молочной железы, женском молоке, в секреторных эпителиальных клетках трахеи, щитовидной железы, слюнных желез, тощей и подвздошной кишки, придатке яичка, семенных пузырьках и уретре, в клетках Лейдига, поджелудочной железе, экзокринных железах и эпидермисе и т.д. [47-49]. Наличие ПСА в тканях молочной железы и грудном моло-
ке подчеркивает его клиническое значение при раке молочной железы. Показано, что повышение уровня ПСА в крови у пациенток с данной патологией коррелирует с лучшим прогнозом. Данный эффект ПСА очевидно обусловлен способностью ПСА ингибировать ответ эндоте-лиальных клеток на фактор роста фибробластов 2 и на фактор роста сосудистого эндотелия. В ряде исследований было показано наличие у ПСА значительной ингибирую-щей ангиогенез активности при разных онкологических заболеваниях (рак молочной железы, рак легких и матки). Полученные данные позволяют рассматривать ПСА в качестве эндогенного антиангиогенного белка [50]. Необходимо отметить, что в непростатических тканях ПСА, как правило, присутствует в свободной форме [49].
ПСА в качестве маркера при диагностике урологических заболеваний используется уже давно и является показательным параметром. Остается открытым вопрос - возможно ли, влияя на ПСА, лечить основные урологические заболевания? Рассматривая данную проблему, необходимо сказать, что несмотря на наличие на сегодняшний день большого числа лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний ПЖ, каждое из них имеет ряд ограничений в применении [51, 52]. Для лечения ДГПЖ на сегодняшний день используют прежде всего ингибиторы 5а-редуктазы и блокаторы а-адренорецепторов. Особое внимание уделяется при этом комбинированному приему препаратов, что позволяет воздействовать на разные патогенетические механизмы развития данного заболевания и достигать лучшего клинического эффекта.
Перспективным подходом в лечении заболеваний ПЖ и единственным, механизм действия которого затрагивает регулирование активности ПСА, является использование комплексного препарата Афалаза, содержащего аффинно очищенные антитела (АТ) к ПСА и эндотелиальной N0-синтазе (eN0S) в релиз-активной форме. Препарат Афала-за оказывает за счет входящего в него компонента АТ к ПСА модулирующее влияние на биологическую активность эндогенного ПСА; при этом отмечается антипроли-феративный, противоотечный и противовоспалительный эффект препарата. АТ к eN0S регулируют активность eN0S, под действием которой образуется оксид азота, нарушение продукции которого приводит к развитию эндо-телиальной дисфункции, являющейся общим патологическим звеном таких заболеваний, как сахарный диабет, метаболический синдром, атеросклероз, кардиоваскулярная патология. Совместное применение компонентов в составе комплексного препарата Афалаза сопровождается си-нергетическим эффектом: АТ к eN0S за счет эндотелио-протективного действия и улучшения васкуляризации усиливают эффекты АТ к ПСА.
В клинической практике доказана эффективность компонента препарата АТ к ПСА в лечении ДГПЖ 1-11 стадии [53-55] и простатита [56]. У пациентов отмечалось улучшение показателей уродинамики и качества жизни. Препарат уменьшал проницаемость капилляров и сосудистый стаз, снижал отечность и воспалительный процесс в ПЖ, устранял компрессию шейки мочевого пузыря и мочевы-водящего канала и тем самым улучшал показатели уроди-намики. Также был отмечен анальгетический эффект препарата при лечении хронического простатита [56]. Необходимо отметить, что на фоне приема компонента препарата АТ к ПСА отмечается увеличение концентрации ионов Zn2+ в ПЖ, что не только приводит к уменьшению воспаления, но и благотворно сказывается на функционировании органа в целом.
Комплексное применение АТ к ПСА и АТ к eN0S не только приводит к уменьшению дизурических расстройств, но и оказывает положительное влияние на эректильную функцию, способствуя тем самым улучшению качества жизни пациентов с ДГПЖ и эректильной дисфункцией
[57, 58]. Кроме того, на фоне приема комбинации отмечается влияние на кровоток ПЖ, что способствует восстановлению трофической функции в органе [59]. Эффективность совместного приема АТ к ПСА и АТ к eNOS также показана в лечении синдрома хронической тазовой боли (СХТБ), показано воздействие компонентов препарата и на основные патогенетические механизмы развития и рецидивирующего течения СХТБ, и на основные синдромы заболевания, снижающие качество жизни пациентов [60].
Анализ источников литературы показал, что роль ПСА не ограничивается в организме его основной биологической функцией, а именно поддержанием агрегатного состояния спермы. ПСА вовлечен в ряд различных каскадов реакций, в том числе патологических, и может рассматриваться в качестве одной из мишеней препаратов для лечения основных урологических заболеваний у мужчин. Комплексный препарат Афалаза, регулирующий биологическую активность эндогенного ПСА и eNOS, оказывающий антипролиферативный, противоотечный, противовоспалительный и эндотелиопротективный эффект, является перспективным препаратом для лечения основных урологических заболеваний. Эффективность препарата в лечении ДГПЖ и СХТБ подтверждена результатами клинических исследований, кроме того, Афалаза характеризуется высоким профилем безопасности и может применяться пациентами с разными сопутствующими заболеваниями.
Литература/References
1. Nickel JC. The overlapping lower urinary tract symptoms of benign prostatic hyperplasia and prostatitis. Curr Opin Urol 2006; 16 (1): 5-10.
2. Roehrborn CG, McConnell JD. Etiology, pathophysiology, epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughn EB Jr et al., editors. Campbell's urology. 8. Vol. 38. Philadelphia: WB Saunders Co, 2002; p. 1297-330.
3. Lepor H. Pathophysiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2004; 6: 3-S10.
4. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Дифференциальная диагностика рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Рус. мед. журн. 2014; 17: 1298. / Pushkar' D.Iu., Rasner P.I. Differentsial'naia diagnostika raka i dobrokachestvennoi giper-plazii predstatel'noi zhelezy. Rus. med. zhurn. 2014; 17: 1298. [in Russian]
5. Ayyildiz SN, Ayyildiz A. PSA, PSA derivatives, proPSA and prostate health index in the diagnosis of prostate cancer. Turk J Urol 2014; 40 (2): 82-8.
6. Belanger A, van Halbeek H, Graves HC et al. Molecular mass and carbohydrate structure of prostate specific antigen: studies for establishment of an International PSA standard. Prostate 1995; 27: 187-97.
7. Lundwall A, Lilja H. Molecular cloning of human prostate specific antigen cDNA. FEBS Lett 1987; 214: 317-22.
8. Watt KW, Lee PJ, M'Timkulu T et al. Human prostate specific antigen: structural and functional similarity with serine proteases. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 3166-70.
9. Regiman PH, Vlietstra RJ, Suurmeijer L et al. Characterization of the human kallikrein locus. Genomics 1992; 14: 6-11.
10. Borgono CA, Diamandis EP. The emerging roles of human tissue kallikreins in cancer. Nat Rev Cancer 2004; 4 (11): 876-90.
11. Klokk TI, Xi Z, Saatcioglu F. Human tissue kallikrein - a family with many surprises. Turk J Biochem 2006; 31 (2): 69-71.
12. Zhang W-M, Leinonen J, Kalkkinen N et al. Purification and characterization of different molecular forms of prostate specific antigen in human seminal fluid. Clin Chem 1995; 41: 1567-73.
13. Wang MC, Papsidero LC, Kuriyama M et al. Prostate antigen: a new potential marker for prostatic cancer. Prostate 1981; 2: 89-96.
14. Brawer MK, Rennels MA, Nagle RB et al. Serum prostate specific antigen and prostate pathology in men having a simple prostatectomy. Am J Clin Pathol 1989; 92: 760-4.
15. Лоран О.Б. Диагностика и дифференциальная диагностика доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. НАЛопаткина. М., 1999; с. 56-69. / Loran O.B. Diagnostika i differentsial'naya diagnostika dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy. V kn.: Dobrokachestvennaya giperplaziya predstatel'noy zhelezy. Pod red. N.A.Lopat-kina. M., 1999; s. 56-69. [in Russian]
16. Morgan TO, Jacobsen SJ, McCarthy WF et al. Age-specific reference ranges for prostate-specific antigen in black men. N Engl J Med 1996; 335: 304-10.
17. Baillargeon J, Pollock BH, Kristal AR et al. The association of body mass index and prostate-specific antigen in a population-based study. Cancer 2005; 103: 1092-5.
18. Arab D, Ardestani Zadeh A, Mirmohammadkhani M et al. Prostate-specific antigen rising in Iranian men in correlation with body mass index, fasting blood sugar and blood lipid profile. J Nephropathol 2016; 5 (4): 134-8.
19. Lilja H, Abrahamsson PA. Three predominant proteins secreted by the human prostate gland. Prostate 1988; 12: 29-38.
20. Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS et al. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995; 154 (2 Pt. 1): 407-13.
21. Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery -what we have learned and where we are going. J Urol 1999; 162 (2): 293-306.
22. Irani J, Millet C, Levillain P et al. Serum-to-urinary prostate-specific antigen ratio: a potential means of distinguishing benign prostatic hyperplasia from prostate cancer. Eur Urol 1996; 29 (4): 407-12.
23. Christensson A, Laurell CB, Lilja H. Enzymatic activity of prostate specific antigen and its reaction with extracellular protease inhibitors. Eur J Biochem 1990; 194: 755-63.
24. Björk T, Ljungberg B, Piironen T et al. Rapid exponential elimination of free prostate-specific antigen contrasts the slow, capacity-limited elimination of PSA complexed to alpha 1 -antichymotrypsin from serum. Urology 1998; 51: 57-62.
25. Mikolajczyk SD, Millar LS, Wang TJ et al. "BPSA", a specific molecular form of free prostate-specific antigen, is found predominantly in the transition zone of patients with nodular benign prostatic hyperplasia. Urology 2000; 55: 41-5.
26. Peyromaure M, Fulla Y, Debre B, Dinh-Xuan AT. Pro PSA: a "pro cancer" form of PSA? Medical Hypotheses 2005; 64: 92-5.
27. Filella X, Gimenez N. Evaluation of [-2] proPSA and prostate health index (phi) for the detection of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2013;51:729-39.
28. Li TS, Beling CG. Isolation and characterization of two specific antigens of human seminal plasma. Fertil Steril 1973; 24: 134-44.
29. Filella X, Foj L. Prostate Cancer Detection and Prognosis: From Prostate Specific Antigen (PSA) to Exosomal Biomarkers. Int J Mol Sci 2016; 17 (11): 1784.
30. Nelson PS, Gan L, Ferguson C et al. Molecular cloning and characterization of prostase, an androgen-regulated serine protease with prostate-restricted expression. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3114-9.
31. Cleutjens KBJM, van Eekelen CCEM, Van der Korput HAGM et al. Two androgen response regions cooperate in steroid hormone regulated activity of the prostate-specific antigen promoter. J Biol Chem 1996; 271: 6379-88.
32. Boyle P, Koechlin A, Bota M et al. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate specific antigen (PSA): a meta-analysis. BJU Int 2016.
33. Lilja H, Oldbring J, Rannevik G, Laurell C-B. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen. J Clin Invest 1987; 80: 281-5.
34. Cohen P, Graves HCB, Peehl DM et al. Prostate-specific antigen (PSA) is an insulin-like growth factor binding protein-3 protease found in seminal plasma. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:401-7.
35. Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. J Clin Invest 1985; 76: 1899-903.
36. Webber MM, Waghray A, Bello D. Prostate-specific antigen, a serine protease, facilitates human prostate cancer cell invasion. Clin Cancer Res 1995; 1: 1089-94.
37. Michael IP, Pampalakis G, Mikolajczyk SD et al. Human tissue kallikrein 5 is a member of a proteolytic cascade pathway involved in seminal clot liquefaction and potentially in prostate cancer progression. J Biol Chem 2006; 281: 12743-50.
38. Jonsson M, Lundwall A, Linse S et al. Truncated semenogelin I binds zinc and is cleaved by prostate-specific antigen. J Androl 2006; 27: 542-7.
39. Malm J, Hellman J, Hogg P et al. Enzymatic action of prostate-specific antigen (PSA or KLK3): substrate specificity and regulation by Zn2+, a tight-binding inhibitor. Prostate 2000;45:132-9.
40. Killian CS, Corral DA, Kawinski E et al. Mitogenic response of osteoblast cells to prostate-specific antigen suggests an activation of latent TGF-ß and a proteolytic modulation of cell adhesion receptor. Biochem Biophys Res Commun 1993; 192: 940-7.
41. Cramer SD, Chen Z, Peehl DM. Prostate specific antigen cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH-like domain: inactivation of PTHrP-stimulated cAMP accumulation in mouse osteo-blasts. J Urol 1996; 156: 526-31.
42. FortierAH, Nelson BJ, Grella DK et al. Antiangiogenic activity of prostate-specific antigen. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1635-40.
43. Pretlow TG, Pretlow TP, Yang B et al. Tissue concentrations of prostate-specific antigen in Prostatic carcinoma and benign prostatic hyperplasia. Int J Cancer 1991; 49: 645-9.
44. Waheed A, Van Etten RL. The biosynthesis of prostate-specific antigen in non prostatic cell lines. Clin Biochem 2001; 34 (8): 617-21.
45. Heidtmann HH, Nettelbeck DM, Mingels A et al. Generation of angiostatinlike fragments from plasminogen by prostate-specific antigen. Br J Cancer 1999; 81 (8): 1269-73.
46. Papadopoulos I, Sivridis E, Giatromanolaki A et al. Tumor angiogenesis is associated with MUC1 overexpression and loss of prostate-specific antigen expression in prostate cancer. Clin Cancer Res 2001; 7 (6): 1533-8.
47. Olsson AY, Bjartell A, Lilja H et al. Expression of prostate-specific antigen (PSA) and human glandular kallikrein 2 (hK2) in ileum and other extraprostatic tissues. Int J Cancer 2005; 113 (2): 290-7.
48. Filella X, Molina R, Alcover J et al. Detection of nonprostatic PSA in serum and nonserum samples from women. Int J Cancer 1996; 68 (4): 424-7.
49. Diamandis P, Yu H. Nonprostatic sources of prostate-specific antigen. Urol Clin North Am 1997; 24 (2): 275-82.
50. Fortier AH, Nelson BJ, Grella DK et al. Antiangiogenic Activity of Prostate-Specific Antigen. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1635-40.
51. Сивков А.В. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А.Лопаткина. М., 1999; с. 91-116. / Sivkov A.V. Medikamentoznaya tera-piya dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy. V kn.: Dobrokachestven-naya giperplaziya predstatel'noy zhelezy. Pod red. N.A.Lopatkina. M., 1999; s. 91-116. [in Russian]
52. Nickel JC. Treatment of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Int J Antimicrob Agents 2008; 31 (Suppl. 1): 112-6.
53. Ушакова Г.В., Пасхина О.Е. Комплексные гомеопатические средства в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2005; с. 267-8. / Ushakova G.V., Paskhina O.E. Kompleksnye gomeopaticheskie sredstva v lechenii dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy. Tezisy dokladov XII Rossiyskogo natsional'nogo kongressa "Chelovek i lekarstvo". M., 2005; s. 267-8. [in Russian]
54. Юрмазов З.А., Сергеева С.А., Савельева К.В. и др. Новые методологии в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Сборник научных трудов «Актуальные вопросы детской и взрослой урологии». Томск, 2006; с. 252-3. / Iurmazov Z.A., Sergeeva S.A., Savel'eva K.V. i dr. Novye metodologii v lechenii dobro-kachestvennoi giperplazii predstatel'noi zhelezy. V kn.: Sbornik nauchnykh trudov "Aktu-al'nye voprosy detskoi i vzrosloi urologii". Tomsk, 2006; s. 252-3. [in Russian]
55. Савельева К.В., Качанова М.В., Дугина Ю.Л. и др. Новые возможности лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Signatura. 2007; с. 81-6. / Savel'eva K.V., Kachanova M.V., Dugina Iu.L. i dr. Novye vozmozhnosti
lekarstvennoi terapii dobrokachestvennoi giperplazii predstatel'noi zhelezy. Signatura. 2007; s. 81-6. [in Russian]
56. Кульчавеня Е.В. Эффективность афалы в комплексном лечении больных хроническим простатитом. Врачебное сословие. 2007; 5: 20-3. / Kul'chavenia E.V. Effektiv-nost' afaly v kompleksnom lechenii bol'nykh khronicheskim prostatitom. Vrachebnoe so-slovie. 2007; 5: 20-3. [in Russian]
57. Усупбаев А.Ч., Хакимходжаев З.Ш., Евсюков В.Н. Современные взгляды на лечение, профилактику и повышение качества жизни больных с хроническим простатитом: методические рекомендации. Бишкек, 2012. / Usupbaev A.Ch., Khakimkhodzha-ev Z.Sh., Evsyukov V.N. Sovremennye vzglyady na lechenie, profilaktiku i povyshenie kachestva zhizni bol'nykh s khronicheskim prostatitom: metodicheskie rekomendatsii. Bishkek, 2012. [in Russian]
58. Цыбденов А.Г. Клиническая эффективность препаратов «Афала» и «Импаза» в лечении гиперплазии предстательной железы в сочетании с эректильной дисфункцией. Вестн. Бурятского государственного университета. 2009;12:129-30./ Tsybde-nov A.G. Klinicheskaia effektivnost' preparatov "Afala" i "Impaza" v lechenii giperplazii predstatel'noi zhelezy v sochetanii s erektil'noi disfunktsiei. Vestn. Buriatskogo gosudarst-vennogo universiteta. 2009; 12: 129-30. [in Russian]
59. Яковец Я.В., Неймарк А.И., Яковец Е.А. Возможности и показания к проведению комплексной терапии в лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП), осложненной эректильной дисфункцией. Х Региональная научно-практическая конференция урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний». Барнаул, 2011; с. 182-4. / Yakovets Ya.V., Neymark A.I., Yakovets E.A. Vozmozhnosti i pokazaniya k provedeniyu kompleksnoy terapii v lechenii bol'nykh dobrokachestvennoy giperplaziey prostaty (DGP), oslozhnennoy erektil'noy disfunktsiey. Kh Regional'naya nauchno-prakticheskaya konferentsiya urologov Zapadnoy Sibiri "Aktual'nye voprosy diagnostiki i lecheniya urologicheskikh zabolevaniy". Barnaul, 2011; s. 182-4. [in Russian]
60. Усупбаев А.Ч., Хакимходжаев З.Ш. Эффективность комбинированного применения препаратов «Импаза» и «Афала» как противорецидивного лечения у пациентов с синдромом хронической тазовой боли. Х Региональная научно-практическая конференция урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний». Барнаул, 2011; с. 276-8. / Usupbaev A.Ch., Khakimkhodzhaev Z.Sh. Effektivnost' kombinirovannogo primeneniya preparatov "Impaza" i "Afala" kak protivoretsidivnogo lecheniya u patsientov s sindromom khronicheskoy ta-zovoy boli. Kh Regional'naya nauchno-prakticheskaya konferentsiya urologov Zapadnoy Sibiri "Aktual'nye voprosy diagnostiki i lecheniya urologicheskikh zabolevaniy". Barnaul, 2011; s. 276-8. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ахвледиани Ника Джумберович - д-р мед. наук, зав. отд. андрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, проф. каф. урологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: [email protected]
Алленов Сергей Николаевич - канд. мед. наук, зав. лечебно-диагностическим отд-нием Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Матюхов Игорь Павлович - канд. мед. наук, врач-уролог лечебно-диагностического отд-ния Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
