CC BY
44УДК 6 16.992:576.852.22
ПРОШЛОЕ И НАСТОЯЩЕЕ CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS (SANFELICE) VUILLEMIN (1901) КАК ОБЪЕКТА ИЗУЧЕНИЯ И ПОТЕНЦИАЛЬНО ГРОЗНОГО ПАТОГЕНА ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
Елинов Н.П., Босак И.А.
НИИ мед. микологии им. П.Н. Кашкина, ГОУ ДПО СПбМАПО, Санкт-Петербург, Россия
© БЛИНОВ Н.П., Босак И.А., 2 0 0 6
Cryptococcus neoformans - повсеместно распространённый микроорганизм (убиквист - от лат. ubique - везде). Его изолируют из различных естественных ниш в обоих полушариях Земного Шара. К настоящему времени, более чем за вековую историю, были изучены его различные биологические особенности, включая и экологические. Однако некоторые проблемы и задачи, непосредственно связанные с криптококком, остаются пока до конца не разрешёнными. О них сказано ниже - по тексту настоящей статьи.
Ключевые слова: анаморфа, аскоспоры, ассоциации, базиди-оспоры, варианты, генотипы С. neoformans, серотипы, телеомор-фы, типы спаривания, экология.
THE PAST AND THE PRESENT OF CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS (SANFELICE)
VUILLEMIN (1901) AS THE STUDY'S OBJECT AND POTENTIALLY THREATENING PATHOGEN FOR A MAN
Yelinov N.P., Bosakl.A.
Kashkin Research Institute of Medical Mycology, SEI APE SPbMAPE, Saint Petersburg, Russia
© Yelinov N.P., Bosak T.A., 2 0 0 6
Cryptococcus neoformans is an ubiquitous microorganism widespread everywhere (ubiquist -from Latin ubique - everywhere). It is
isolated from several natural niches of both the Eastern and the Western hemispheres of the Globe. Many biological peculiarities (including the ecological ones) of C. neoformans have been investigated to the present time (more than for 100 years); it has been told in this paper about.
Key words: anamorpha, ascospores, associations, basidiospores, C. neoformans, ecology, genotypes, mating types, serotypes, teleomorphes, variants.
Итальянец Ф. Санфеличе [1] и немецкий патолог
О. Буссе [2] в 1894 г. описали криптококк и крипто-коккоз соответственно. Первый выделил капсулиро-ванный дрожжевой гриб из забродившего персикового сока и назвал его Saccharomyces cerevisiae; второй наблюдал круглые до овальных «корпускулы» в саркомоподобном поражении большеберцовой кости у женщины в возрасте 31 года. Пациентка умерла от диссеминированного заболевания.
Другой немецкий врач А. Бушке, курировавший вышеупомянутую пациентку полагал, что этиологическим агентом её болезни был Coccidium (споровик из Sporozoa в отделе простейших животных организмов - Protozoa), и об этом он сообщил в 1895 г. [3]. Санфеличе в том же 1895 г. доказал патогенность полученной им из персикового сока S. cerevisiae при заражении лабораторных животных.
В 1901 г. П. Вийемен перенёс гриб Буссе и гриб Санфеличе в род Cryptococcus и придал им видовые эпитеты С. neoformans и С. hominis соответственно, так как они не сбраживали углеводы — источники углерода и не образовывали аскоспор [4]. Вийемен не знал, что родовое название Cryptococcus было установлено ранее Ф. Кютцингом в 1833 г. [5] для С. mollis, оказавшимся смесью не менее трёх организмов (из групп водорослей, плесеней и дрожжей), поэтому видовое название mollis отпало само собой.
Л. Фротингем в 1902 г. впервые описал заболевание лёгких у лошади в США [6], при котором возбудителем был организм, подобный найденному Буссе и Бушке у пациентки в Германии; вместе с описанием Санфеличе дрожжевого изолята у вола [7] стало ясно, что это один и тот же гриб, способный вызывать заболевание и у людей, и у животных.
В 1905 г. фон Д. Хансеман впервые описал «грибковый туберкулёз» с наличием дрожжей в «желатиновых кистах, или цистах» [8], а первый случай истинно криптококкового менингита у женщины, пос-тмортально, описал М. Ферзе [9] в 1914 г.
В 1916 г. в монографии о медицинских исследованиях Рокфеллеровского института Дж. Л. Стоддарт и Е.К. Катлер сообщили о том, что ещё в 1905 г. они наблюдали два новых случая менингита и назвали возбудитель как Torula histolytica, ошибочно признав капсулу патогена в качестве результата гистолитичес-кого эффекта в ткани пострадавшего макроорганизма [10]. К сожалению, ошибочное название заболевания «торулёз» устойчиво поддерживалось многими научно-практическими медицинскими специалистами до 50-х годов прошлого столетия.
В последующие годы, благодаря исследованиям Р. Бенгем [11], Е.Е. Эванса [12], РА. Фогела [13],
Д.Е. Уилсонаидр. [14], было доказано, что все подвергнутые изучению изоляты Cryptococcus, Saccharomyces и Torula представляли собой С. hominis с двумя вариантами, впоследствии, по серологическим реакциям, доведенных до четырёх серотипов - A,B,C,D.
В 1950 г. Бенгем предложила заменить название «торулёз» на «криптококкоз» и название возбудителя С. neoformans оставить как «потеп conservandum» [15], что и было принято Номенклатурной Комиссией МБК.
В 1954 г. Л.Е. Циммерман и X. Раппапорт привлекли внимание специалистов к частой связи крип-тококкоза с опухолевыми нарушениями лимфатической системы [16].
В течение 1950-х годов Ч.У. Эммонс обнаружил один из самых значимых источников С. neoformans в окружении человека - это голуби и их экскременты [17]. Он впервые изолировал С. neoformans из почвы, взятой в Вирджинии (США) в 1951 г. и, как оказалось, вирулентные изоляты видов были обычными и обильными в голубиных гнёздах и в голубином помёте [18]. С этого времени стали публиковать материалы о таких находках С. neoformans в почве, загрязнённой птичьим помётом [19]. В подобных работах важным оказался тест на наличие уреазы у С. neoformans, обнаруженный впервые у данного вида Х.П.Р. Зеелигером [20]. Но только в начале текущего века приступили к более глубокому изучению роли уреазы и её оценки как фактора вирулентности у патогенных криптококков [21]. Примечательно, что криптококки - сапробы также образуют уреазу, и это не может не обратить на себя внимание пытливого исследователя и не задаться вопросом - а правомерно ли считать данный фермент фактором вирулентности?
Значимым стало предложение Ф. Штайба [22] использовать агаризованную среду с экстрактом семян Guizotia abissinica (среда Штайба) для изолирования и идентификации С. neoformans по коричневому цвету его колоний на данной среде (образование пигмента меланина под каталитическим действием фермента лакказы).
Несмотря на определённые успехи с оценкой роли криптококка в патологии представителей из царства Animalia и началом формирования представления о его космополитности (убиквотности), оставался большой и важный пробел в познании С. neoformans
- не был известен полный жизненный цикл данного микромицета. Поэтому неудивительно, что криптококки длительное время относили к несовершенным грибам, и отводимое ему «Прокрустово ложе» в классификационных схемах (включая таковую, предложенную одним из нас в начале 60-х гг. XX в. [23]) далеко не соответствовало действительности. Лишь подключение генетика К.Дж. Квон-Чунг обеспечило квалифицированное разрешение данной проблемы. В середине 70-х годов она обнаружила два спаривающихся типа у С. neoformans - это МАТа и МЛТа, встречающихся в природе (МАТ= MAting Туре), и
когда они спариваются (или их спаривают в лаборатории) [24], то возникает базилиомицетовая телео-морфа, то есть половая форма (или фаза), отнесенная Квон-Чунг к новому роду Ейойа$1Же11а, и типы а и а в изолированном состоянии представляют собою бесполые формы (фазы), или анаморфы [25].
Таким образом, открытие гетероталлизма [26] помогло и обеспечило проведение классических генетических исследований с С. neoformans. Все последующие эксперименты в подобном направлении либо подтвердили данные Квон-Чунг, или в чем-то дополнили их. Тем не менее, стало чётко определённым и резонным отнесение С neoformans к базидиомицето-вым гоибам - Basidiomvcetes а не к Deuteromvcetes и neKAscomycetes.
Определённость с жизненным циклом криптококка, в свою очередь, стала проблемой исследования патогенеза в клинике и эксперименте. До настоящего времени она не разрешена до конца. О путях и способах её решения мы скажем несколько ниже в контексте данной статьи.
Примечательная особенность патогенных диморфных грибов (к ним относят и криптококки) состоит в проявлении разных качеств, зависящих от их мор-фо-генетического состояния - телеоморфного или анаморфного. В половой форме, или в телофазе гриб непатогенен: напротив, в бесполой сЬооме, или в анафазе он патогенен и может вызвать заболевание. С учётом того (Ьакта что базилиомипетовые гпибы в своём жизненном цикле большее время находятся в дикариотическом состоянии [271 то очевидно что в гаплоидном состоянии криптококк может находиться во внешней среде например в экскрементах птиц гГе не исключенГспаоиГание а и «Сов кТеток с
лойГзатемотпавшие „их г л о Х А н и Т и и А
количества экзополисахаридов, или экзогликанов. К тому же и в помете птиц, и в организме человека содержатся субстраты, которые могут выполнять роль питательных ингредиентов для С. neoformans. Такой путь развития представляется наиболее реальным для патогенных криптококков [28].
Установлено, что основным патогеном С. neoformans является а тип клеток, тогда как а форма клеток существует в природных условиях и весьма редко индуцирует криптококкоз [29]. Видимо, у первой больше выражен и обеспечен соответствующими факторами агрессии и/или патогенности арсенал необходимых структур (преимущественно - ферментов).
МАТа - клетки, благодаря гаплоидному размножению в среде, обеднённой питательными ингредиентами, и при экспозиции с феромоном спаривания типа а, также стремятся к бесполой репродукции. До недавнего времени предполагали, что изоляты С. neoformans var. grubii от пациентов и из внешней
среды якобы неразличимы между собой. Но, как установили в экспериментах in vivo Т. Митчел, А. Лит-винцева, И. Йоргенсен [30], клинические изоляты оказались высоковирулентными, тогда как «дикие» (из внешней среды) - мало или совсем не вирулентными. В другой работе [31] показано, что «дикие» а штаммы того же варианта не способны проникать через гемато-энцефалический барьер, но мутант по рецептору феромона а штамма накапливался в мозге в течение коинфекции с «диким» типом а штаммов. Из этого следовало, что чувствительность к феромону ингибирует а-клеточную диссеминацию в ЦНС в течение коинфекции а- и а- типов клеток клинических и «диких» штаммов С. neoformans.
Годы 80-е прошлого столетия стали знаменательными по росту числа случаев криптококкоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД людей; примерно через 10 лет на регистрируемый криптококкоз приходилось уже от 3 до 6% ВИЧ - СПИД-пациентов в Европейских странах и 7-8% — в США. В итоге сформировалось понятие о СПИД-ассоциированном криптококкозе, с которым не всё благополучно в нашей стране до сих пор.
По данным многих авторов, криптококковые се-ротипы неравномерно выявляются в различных регионах мира. Так, для Европейских стран более типичны варианты grubii и neoformans, серотипы А и D соответственно, для США - вариант grubii и, дополнительно для Калифорнии - вариант gattii, серотипы В и С (заметим, что серотип В в 4,5 раза по частоте превышает серотип С в Австралии, в странах ЮгоВосточной Азии, на Гавайских островах, в регионах тропической Африки, в Мексике; причинная зависимость здесь не совсем раскрыта). Для Японии характерен, в основном, вариант grubii серотип А - на него приходилось 95% соответствующих пациентов.
При сравнении всех известных вариантов С. neoformans вариант gattii менее распространён по миру, чем другие варианты.
К началу 90-х гг. XX в. уже были выявлены 4 основных фактора вирулентности у С. neoformans: рост при 37 °С, фенолоксидаза, тип спаривания и капсульный полисахарид [24]. Однако ещё в 1970 г. была высказана гипотеза об общебиологической защитной роли полисахаридов, в том числе - криптококковых [32]. Достаточно назвать Cryptococcus humicolus, образующий такой же по структуре экзогликан, как и С. neoformans, однако первый является сапробом, а второй - патогеном. Следовательно, вирулентность криптококкового полисахарида не является основной и, если она как-то проявляется в патогенезе заболевания, то лишь опосредованно [33].
У С. neoformans имеется 3 типа гиф, 2 из которых с пряжками, а третий - их не имеет, но он образует МРа - феромон (МРа = Mating Protein а- феромон); кроме того, в клетках первого типа содержится по 2 ядра, у второго типа - по одному тёмному ядру
- возможно, это у природного а-типа. Особенности филаментации зависят от трёх групп факторов, обус-
ловленных плазмидой р VEW с массой 12 кЬ [34, 35]. Высушенные инфицирующие базидиоспоры или ана-морфные клетки, как правило, имеют размеры менее 2 мкм в диаметре и тогда проникают в альвеолы, а затем - в паренхиму лёгких [35].
Придание капсуле криптококка защитной роли в разных условиях его существования привлекло внимание исследователей к изучению её строения и функций [36-38], используя разнообразные физико-химические и биологические методы; при этом установлено, что у С. neoformans имеется два глика-новых компонента - мажорный (90%) и минорный (7%). Первый - глюкуроноксиломаннан и второй
- галактоксиломаннан (точнее — ксиломанногалак-тан - согласно требований 1БРАС по номенклатуре полимерных гетерогликанов). Разрешение их окончательных структур достигнуто благодаря использованию техники ЯМР
Кси1
И
4
а а а
-+ЗМан1 -лЗМан1 -лЗМан1 -
2 2 2 РТ РТ РТ
Кси1 ГлюК1 Кси1
Г люкуроноксиломаннан
Р
Кси1л3Ман1
3
Р
3 1 Ia
4 1 IP
3 а а а
-> 6Гал1 -> 6Гал1л 6Гал1 ->
Ман1 1 а
3
Ман1
|а
4
Гал1
IP
3
6Гал1
Ксиломанногалактан-----------
Из культуральной жидкости после роста С. neoformans и выделения мажорной и минорной фракций была изолирована ещё одна минорная фракция (3%) - маннопротеин. Тем не менее, остаётся много неясного в механизмах биосинтеза названных полимеров и в их функциональной активности в различных условиях. Несомненно одно, что капсула выполняет общебиологическую защитную роль, прежде всего, для криптококка.
Как было сказано ранее, среди штаммов С. neoformans были обозначены 4 серотипа: А, В, С и Б [11-14]. Пятый серотип (АБ) был предложен Д.Е. Уилсоном, Дж.Е. Беннеттом и Дж.У Бэйли [14], поскольку некоторые штаммы С. neofor•mans проявляли свойства обоих серотипов - и А, и Б. Серотипы несколько отличаются друг от друга по структуре вне-
а
а
клеточных полисахаридов. В тоже время по молекулярным различиям в боковых цепочках мажорного экзогликана преимущественно определяют сероти-пы криптококков, у которых боковые цепочки более вариабельны, нежели в ксиломанногалактане.
Капсула криптококков обеспечивает им противостояние обезвоживанию во внешней среде, а также растворению некоторых питательных веществ, и, кроме того, проявляет иные характеристики, полезные для клеток (адгезивность, детоксикационные свойства и др.).
В 1970 г. был описан новый вариант криптококка -С. neoformans УЖ. gattii [39]. Он был атипичен по мор -фологии клеток в мозге мышей. Однако из-за скудного описания его в мозговой ткани, вариант не привлёк широкого внимания. В 1990 г. Д. Эллис и Е.Дж. Пфейффер [40] обнаружили природный источник этого варианта, изолировав штаммы его серотипа В с эвкалипта в Австралии - Eucalyptus calmadulensis (дерево речной красной камеди), а год спустя - в Сан-Франциско (США) [41]; vw. gattii иногда ассоциируют с другими растениями, например, с миндалём. Усилиями различных профессионалов, выполнивших многоплановые исследования, было установлено:
1. Вид С. neoformans имеет три варианта - var neoformans (анаморфа, С. neoformans var. neoformans, серотип D), var. grubii (анаморфа, С. neoformans var. grubii, серотип А) и van gattii (анаморфа, С. neoformans vw. gattii, серотипы В и С).
2. Телеоморфа у С. neoformans (Sanfelice) Vuillemin var. neoformans 1901 известна как Filobasidiella neoformans Kwong-Chung var. neoformans 1975.
3. Телеоморфа у С. neoformans (Sanfelice) Vuillemin var. gattii Vanbreuseghem et Takashio у De Vroey et Gattii, 1989 [42] известна как Filobasidiella neoformans var. bacillispora Kwon- Chung, 1982.
4. Некоторые исследователи выделяют в последние годы С. neoformans var. gattii в самостоятельный вид - Cryptococcus gattii [43].
5. В настоящее время известны молекулярные типы всех вариантов С. neoformans - var. neoformans серотипов D и A (VNIV и VNI, VNII - соответственно), а также для var. gattii серотипов В и С (VGI -VGIV) [44].
Экскременты голубей вида Columbia livia являются важным источником криптококка в природных условиях, а какова ситуация с другими видами голубей в различных регионах мира? - материалы крайне недостаточны.
В 2005 г. были опубликованы данные о геноме патогенного С. neoformans [44], полученные многочисленной группой учёных из разных стран, трудившихся по согласованному проекту над расшифровкой генома у двух штаммов криптококка серотипа D (JEC21 и В-3501А). Оба штамма близко родственны и относятся к а-типу спаривания.
Авторы определили последовательность примерно двадцатимегабазного генома (20 Mb), содержащего порядка 6500 интрон-обогащённых структур -
ных генов и обильно включённых в транскриптом («транскриптомное изобилие»). Они полагают, что геном, обогащенный транспозонами, может сказаться на стабильности кариотипа и на фенотипической вариабельности.
Штамм С. neoformans ^С21, без повторов ри-босомальной РНК (рДНК), на которые приходится примерно 5% генома, включает геномную последовательность в 19 МЬ, объединяющую 14 хромосом (от 762 кЬ до 2,3 МЬ); штамм В-3501А С. neoformans содержит геномную последовательность в 18,5 МЬ, состоящую из 14 связанных ансамблей («упаковок»). В отличие от генома SuccHuvovyiyccs cerevisiae, геном Г neoformam не имеет полного геномного удвоения или дупликации Однако хромосомная транслокация и точно сегментарная (~ 60 кЬ) дупликация имеется у штамма ^С21
Проведенная авторами работа привносит заметный вклад в молекулярно-биологическую характеристику патогенного криптококка серотипа Б и, как полагают сами участники проекта, полученные ими
данные «..создадут базу для объяснения молекуляр-
нойосновывирулентностиуэтогопатогенаиобнару-жения различия в стратегиях вирулентности между С neoformans и другими патогенными грибами» Можно только пожелать успехов всем членам труппы на избранном пути исследования С. neoformans.
С учётом вышесказанного правомерен вопрос
- является ли паразитизм обязательным условием существования С. neoformans в природе, или он может быть микобионтом - сапробом и, параллельно, микобионтом - патогеном? Известны и другие виды криптококков, не индуцирующих патологических процессов у человека и животных даже вариант gattii может быть обнаружен в составе нормобиоты у здоровых коал Очевидно что-то мы не учитываем в особенностях биологических характеристик криптококков «удачно обеспечивающих им такое двойное существование».
Очень важно изучить: ассоциативные взаимоотношения криптококов с другими микроорганизмами во внешней среде и с микробиотой у пациентов (особенно - при первичном инфицировании дыхательных путей); оценить диапазон значений рН в разных условиях обитания (или пребывания) криптококов; до конца исследовать механизмы проникновения кпиптококков в иИС и пасшисЬповать механизмы формирования цист с раскрытием роли при этом карбогидраз микро- и макроорганизма- как долго могут сохраняться криптококки - сапробы и патогены жизнеспособными в разных средах (естественных и Гкусственньгх) более полныГсГининг «Ьеоментов
макроорганизма), известно что у птиц температура тела находится на уровне 41,5 - 43,3 С, могут ли
они заболевать криптококкоз ом (когда, какие виды птиц и при каких условиях)?; криптококки обладают общим отрицательным электрическим зарядом, но каков его вклад в «поведенческие» характеристики
патогена? - далеко не изучен; имеется ряд других проблем, задач и вопросов, ответ на которые насущно необходимы в целях управления данными микроорганизмами в соответствующих обстоятельствах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sanfelice Е Contribute alia morfologia е biologia del blastomiceti che si sviluppano nei succhi di alcuni frutti // Ann. Igien.-1894,- Vol. 4,- P. 463-495.
2. Busse O. Uber parasitare zellenschlusse und ihre zuchtung // Zentralbl. Bakteriol- 1894,- Vol. 16,- P. 175-180.
3. Buschke A. Uber eine durch coccidian fervorgerufene krankheit des menschen // Dtsch. Med. Wochenschr.- 1895,- Vol. 21.- P. 14.
4. Vuillemin P. Les blastomycetes pathogenes // Rev.Gen. Sci. Pures AppL- 1901,- Vol. 12,- P. 732-751.
5. KutzingE Systematische Zusammenstellung der niedern Algen-gattungen und Arten.Linneae.- 1833,- Vol. 8,- P. 365.
6. Erothingham L. A tumor-like lesion in the lung of a horse caused by a blastomyces (torula) // J. Med. Res. - 1902,- Vol. 3,- P. 31-43.
7. Sanfelice F. Sull'azione patogena dei blastomyceti // Ann. Igien. Univ. Roma- 1895,- Vol. 5,- P. 232-262.
8. Eon D. Hansemann. Uber eine bisher nicht beobachtete Gehinder Krankung durch Hefe// Verh. Dtsch. Ges. Pathol- 1905,-Vol. 9,- P.21-24.
9. Verse M. Uber einen Fall von generalisierter Blastomykose beim menschen // Verh. Dtsch. Pathol. Ges.-1914.- Vol. 17,- P. 275-278.
10. Stoddard JE and CulterE.C. Torula infection in Man. Rockefeller Institute for Medical Research Monograph.- 1916,- №6,-P. 1-98.
11. Benham R.W. Cryptococci, their identification by morphology and serology // J. Infect. Dis.- 1935,- Vol. 57,- P. 255-274.
12. Evans EE. The Antigenic composition of Cryptococcus neoformans. I. A serologic classification by means of the capsular agglutinations // J. Immuvol- 1950,- Vol. 64,- P. 423-430. II. Evans EE. and Kessel JE Serologic studies with the capsular polysaccharide//J. Immunol-1951,-Vol. 67,-P. 109-114.
13. Vogel R.A. The indirect fluorescent antibody test for the defection of antibody in human cryptococcal disease // J. Infect. Dis.-1066.-Vol. 116,- P. 573-580.
14. Wilson D.E., Bennett JE. and Bailey J. W. Serologic grouping of Cryptococcus neoformans II Proc.Soc. Exp. Biol. Med.-1968,- Vol. 126,- P. 820-823.
15. Benham R.W. Cryptococcosis and blastomycosis // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1950,- Vol. 50,- P. 1299-1314.
16. Zimmerman EE. and Rappaport H. Occurrence of cryptococcosis in patients with malignant disease of reticuloendothelial system // Am. J. Clin. Pathol- 1954,- Vol. 24,- P. 1050-1072.
17. Emmons C. WSaprophytic sources of Cryptococcus neoformans associated with the pigeon (Columbia livia) // Am. J.Hyg.-1955,- Vol. 62,- P. 227-232.
18. Emmons C. W. Isolation of Cryptococcus neoformans from soil // J.Bacteriol-1951.- Vol. 62,- P. 685-690.
19. Liftman M. and Zimmerman EE. Cryptococcus. New York, Grune and Stratton, 1956.
20. Seeliger H.P.R. Use of a urease test for the screening and identification of cryptococci // J. Bacterid- 1956,- Vol. 72,- P. 127-131.
21. Cox G.M., Mukherjee, Cole G.E, et al. Urease as a Virulence Factor in Experimental cryptoccocosis // Infection and Immunity.- 2000,- Vol. 68, №2,- P. 443-448.
22. Staib E Cryptococcus neoformans und Guizotia abyssinica (Syn G. oleifera) Farbreaktion fur Cryptococcus neoformans II Z. Hyg. - 1962.0 Vol. 148,- P. 466-475.
23. Блинов Н.П. Патогенные дрожжеподобные организмы,- М.: «Медицина», 1964,- С. 89-120.
24. ЕилеваЕ.А. Ферментативные и патогенные свойства криптококков - изолятов от больных и сапробионтов: Дисс... канд. биол.наук,- СПб, 2003.
25. Kwon-ChungK.J. A new genus, Filobasidiella, the perfect state of Cryptococcus neoformans //Mycologia.- 1975,- Vol. 67,- P. 1197-1200.
26. Блинов Н.П. Краткий микологический словарь (для врачей и биологов)// Intern. Clinic and Hospital MEDEM, 2004,-
C. 33.
27. Блинов Н.П. Общие закономерности строения и развития микробов-продуцентов биологически активных веществ,- Л.: «Медицина». Лен. отд., 1977,- 288 с.
28. Блинов Н.П Лекции по лабораторной микологии. НИИ медицинской микологии им.П.Н.Кашкина, 1994.
29. Kwon-Chung/., Bennett JE. Medical Mycology- USA, 1992,- P. 430-431.
30. Mitchell E, LitvintsevaA., Jorgensen I. Environmental isolates of Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotype a) are not lethal for mice. The 16th Congress ISHAM Paris, France 25-26 June, 2006. Abstract Book. P-0024, 2006.
31. Nielsen 1С, Heitman. Pheromone sensing inhibits Cryptococcus neoformans cell dissemination the central nervous system during coinfection. Ibidem. 0-0043, 2006.
32. Блинов Н.П. Химия микробных полисахаридов,- М.: «Высшая школа», 1984,- 256 с.
33. Васильева НВ. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза: Дисс... докт. биол.наук,- СПб., 2005.
34. Wickes В.Е, Edman U. and Edman J.C. The Cryptococcus neoformans STE 12 gene: a putative Saccharomyces cerevisiae STE 12 homologue that is mating type specific / /Mol. Microbiol- 1997,- Vol. 26,- P. 951-960.
35. Wickes B.L., Mayorga ME., Edman U. and Edman J.C. Dimorphism and haploid fruiting in Cryptococcus neoformans:
association with the a-mating type // Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 1996,- Vol.93.- P. 7327-7331.
36. Rodrigues M.L., Alviano C.S. and Eravassos ER. Pathogenicity of Cryptococcus neoformans: virulence factors and
immunological mechanism // Microbies. Infect.- 1999,- Vol. 1,- P. 293-301.
37. Bose I., Reese A./., Ory J.J. et al. A Yeast under cover: the Capsule of Cryptococcus neoformans II Eucaryotic Cell. Aug.-2003,- Vol. 2, №4,- P. 655-663.
38. VasilyevaNV., YelinovN.R, Thileva Ye.A. Are Fungal Glycanes Aggressive Factors or the Protective Structures Organisms?// Trends in Medical Mycology. Monduzzi Editore Internat. Proceedings Division. Proceedings of 9th Congress of the European Confederation of Medical Mycology. 7th Trends in Invasive Fungal Infection. Amsterdam, The Netherlands, Sept. 28-Oct.l, 2003,-P. 37-41.
39. Vanbreuseghem R. and Takashio M. An atypical strain of Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Vuillemin.- 1894. II. Cryptococcus neoformans var. gattii var. nov. Ann. Soc. Belg. Med. Trop.- 1970,- Vol. 50,- P. 695-702.
40. Ellis D. and Pfeiffer T.J. Natural habitat of Cryptococcus neoformans var. gattii II J. Clin. Microbiol-1990.- Vol. 28,- P. 16421644.
41. Pfeiffer T. and Ellis D. Environmental isolation of Cryptococcus neoformans var. gattii from California // J/Inf. Dis.- 1991,-Vol. 163,- P. 929-930.
42. De Vroey C. and Gatti F. Cryptococcus neoformans var. gattii Vanbreuseghem and Takashio, 1970 // Mycoses.- 1989,- Vol.
32,- P. 675.
43. Meyer W. Molecular characterization of Cryptococcus neoformans species complex. 6th International conference on Cryptococcus and Cryptococcosis. S6.1. Boston Usa, 2005.
44. Loftus B.J., FungE., Roncaglia P. etal. (total 54 persons). The Genome of the Basidiomycetous Yeast and Human Pathogen
Cryptococcus neoformans II Science.- 2005,- Vol. 307,- P. 1321-1324.
Поступила в редакцию журнала 28.12.06 Рецензент: Г.А.Бабенко
