CC BY
84
Y
Производные сульфонилмочевины. Полвека в лечении СД 2 типа
А.В. Зилов
Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Сахарный диабет (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающих в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов (ВОЗ, 1999). На сегодняшний день заболеваемость СД катастрофически растёт во всех без исключения странах мира, приобрела масштабы всемирной эпидемии. В 2000 г. в мире насчитывалось более 160 млн больных, к 2010 г. их количество составит более 215 млн человек, и тенденция к увеличению числа больных будет продолжать сохраняться. В РФ на 2006 г. зарегистрировано более 3 млн больных СД, из них СД 2 типа болеют более 2,5 млн человек [1].
СД 2 типа (СД-2) представляет собой заболевание, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину (ИР), так и нарушение его секреции. Дополняющие гипергликемию при СД-2 гипертриглицеридемия и повышение свободных жирных кислот являются прямым следствием недостаточного инсулинового ответа на приём пищи и, в свою очередь, оказывают угнетающее действие на секрецию инсулина. Особенностью течения СД-2 является прогрессирующее снижение функциональной активности р-клеток в виде десинхро-низации инсулинового ответа с повышением глюкозы плазмы и уменьшении секреции инсулина в целом. Ставшее «классическим» исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показало, что уже к клиническому дебюту заболевания секреция инсулина у больных снижена в среднем на 50 %. Дальнейшее естественное течение СД-2 приводит к прогрессивному снижению секреторных запасов продуцирующих инсулин клеток (примерно 5-6 % в год) и усугублению количественного и качественного действия инсулина. Изменения метаболизма, связанные с по-стпрандиальной гликемией, являются самостоятельным фактором развития макроангиопатии и ИБС, а существенные перепады гликемии усугубляют развитие «классических» диабетических микрососудистых нарушений и нейропатии. Вот почему, помимо борьбы с факторами, предрасполагающими к развитию заболевания (питание, ожирение и инсулинорезистентность), при манифестном или уже длящемся СД-2, препараты, усиливающие секрецию инсулина, приобретают одну из ведущих ролей в достижении компенсации углеводного обмена.
Хорошо известно, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД-2. Так, уменьшение уровня гликирован-ного гемоглобина (HbA1c) только на 1 % приводит к снижению общей смертности на 21 %, патологии сердечно-сосудистой системы - на 14-16 %, на 37 % - все нарушения микроциркуляции. Дополнитель-
ное снижение на 42 % и 63 % риска смерти наблюдается при снижении HbA1c на 2 % и 3 % соответственно. Закончившееся к 2000 г. крупномасштабное исследование DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, гликемия плазмы после еды 11 моль/л (10,0 ммоль/л в цельной венозной крови) увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в два и более раза вне зависимости от уровня гликемии натощак. Таким образом, на сегодняшний день нормализация гликемии как за счёт устранения ИР, так и за счёт восстановления адекватной секреции инсулина является ключом в решении проблемы профилактики развития осложнений СД. Не случайно, критерии компенсации СД включают в себя значения гликемии как натощак, так и на пике поступления глюкозы, полученной с пищей (через два часа после еды). Помимо этих значений, важную роль играет определение гликированных белков, в частности HbA1c. В 1999 г. European Diabetes Policy Group предложила следующие критерии компенсации СД-2: гликемия натощак не более 5,5 ммоль/л, через два часа после еды - не более 7,5 ммоль/л, HbA1c - не более 6,5 %. В настоящее время эти критерии приняты Международной федерацией диабета (IDF), определены и в Российской национальной программе «Сахарный диабет» (табл. 1).
Для достижения поставленных терапевтических задач, особенно с течением длительности СД-2, нормализующие секрецию инсулина препараты становятся ведущими в лечении СД-2. Вот почему среди множества классов лекарственных препаратов, использующихся в лечении СД-2, производные сульфонилмочевины уже в более 50 лет являются одними из ведущих препаратов, широко используемых диабетологами, эндокринологами и терапевтами.
Аффинность к рецепторам и фармакокинетические свойства
Механизм действия ПСМ основан на взаимодействии со специфическими белками-рецепторами АТФ-зависимых К+-каналов на поверхности Р-клеток. В результате связывания ПСМ с рецептором происходит закрытие АТФ-зависимых К+-ка-налов, прекращается трансмембранный ток ионов К+, деполяризует мембраны клеток. Последнее приводит к открытию потенциалзависимых Са2+-каналов р-клетки ПЖ, значительному увеличению поступления ионов Са2+ в клетку. Быстрое увеличение концентрации Са2+ приводит к транслокации секреторных гранул, дегрануляции инсулина и его экзоцитоз [2].
Вопрос о наличии у ПСМ экстрапанкреатических эффектов остаётся открытым для большинства препаратов. Попытки ранжировать представителей класса по степени селективности в отношении рецептора СМ и поиск связанных с этим клинических исходов в большинстве случаев выглядят неубедительно либо за счёт смещённых выборок, либо за счёт просчётов дизайна исследования. Вот почему до сих пор в крупнейших руководствах по эндокринологии в отношении данной группы разбираются прежде всего дозировки, кратность приёма и пути выведения препаратов, уделяется внимание аффинности лекарственной формы к рецеп-
Таблица 1. Терапевтические цели по гликемии при СД-2 (ФЦП «Сахарный диабет»)
Показатели Компен- Субкомпен- Декомпен-
углеводного обмена сация сация сация
Гликогемоглобин (HbAic), % « 6,5 6,5-7,4 > 7,5
Гликемия (плазма), ммоль/л:
• натощак < 6,0 > 6,0 > 7,0
• через 2 часа < 7,7 > 7,5 > 9,0
о о
OJ
J
го
.сх
т
Таблица 2. Характеристика ПСМ
Международное непатентованное название Торговое название в РФ Стартовая доза, мг Суточная доза, мг Кратность приёма, раз/сут
Гликлазид Диабетон, Глиорал 40 80-320 1-2
Диабетон МВ 30 30-120 1
Гликвидон Глюренорм 15 30-120 1-3
Глипизид Глибенез 2,5-5,0 5-40 1-2
Глибенез-ретард 5,0-10,0 5-40 1
Глимепирид Амарил, Глемаз 1,0 1-6 (8) 1
Глибенкламид Манинил 5 5,0 5-15 (20) 1-2
Манинил 1,75; 3,5 1,75-3,5 1,75-14 1-3
о о
OJ
го
.сх
тору СМ [3]. Так, исходя из имеющихся данных наибольшей активностью к рецептору обладает глибенкламид, что позволяет добиваться клинического эффекта меньшей дозировкой и уменьшать соответственно побочные эффекты и нежелательные клинические взаимодействия. До середины 1990-х гг. у глибенкламида имелось одно нежелательное свойство - несколько нефизиологический профиль действия. В частности, время наступления эффекта (Ctei) от 40-й до 60-й минуты с момента приёма препарата, что требовало его введения за 30-40 минут до еды. Достижение максимальной концентрации (Cm«) отмечалось на втором-третьем часу, что при периоде полувыведения в 10 часов увеличивало риск гипогликемических состояний между приёмами пищи. Однако имеющиеся недостатки в «классической» эталонной форме глибенкламида 5 мг удалось преодолеть с середины 1990-х гг. появлением так называемых микронизи-рованных форм препарата.
Микронизация (сверхтонкое измельчение) -особая форма дробления на сверхмалые частицы для обеспечения наилучшей способности к проникновению. Размер частиц колеблется от 0,5 до 10 микрон. Более полному растворению микрони-зированного глибенкламида в составе Манинила способствует наличие особого носителя метил-гидроксиэтилцеллюлозы. Эта добавка индифферентна для организма, зато позволяет существенно ускорить всасывание глибенкламида. Концентрация препарата в плазме крови возрастает в 3-5 раз, а содержание глюкозы снижается более эффективно, что дает возможность уменьшить содержание лекарственного вещества в единице лекарственной формы по сравнению с немикрони-зированной формой.
Так, эквивалентная 5 мг новая микронизирован-ная дозировка препарата в 3,5 мг, имея несколько меньший - 6-7 часов - период выведения, достигает терапевтической концентрации уже через 15-30 минут, уменьшая время приёма до 10-15 минут до еды. Другая дозировка препарата - 1,75 мг - позволяет варьировать приём препарата от двух до трёх раз в сутки в зависимости от интервалов и состава пищи, что делает режим приёма обоих форм более гибким и физиологичным при СД 2 типа.
Как уже отмечалось выше, прямая стимуляция препаратами данной группы эндогенной секреции инсулина является важнейшей в нормализации гликемии у большинства больных СД 2 типа. Значение препаратов данной группы велико, поскольку постпрандиальная гипергликемия - не только фактор атерогенеза или дислипидемии. За счёт феномена глюкозотоксичности, как уже отмечалось выше, постпрандиальная гипергликемия самостоятельно усугубляет нарушения секреции инсулина.
Производные сульфонилмочевины успешно применяются в лечении подавляющего большинства больных СД-2 уже более 50 лет. В настоящее время применяются препараты второй генерации. Существующие особенности химической структуры этих препаратов обуславливают их большее сродство к рецепторам на мембране р-клеток (в среднем в 2-5 раз). Это приводит к увеличению сахаросни-жающего эффекта при употреблении меньших доз препарата [4]. Важно отметить, что ПСМ практически не вызывают побочных эффектов, противопоказания к их назначению минимальны. Основные лекарственные формы современных ПСМ представлены в табл. 2. В лечении СД-2 по основным свойствам препараты ПСМ можно разделить:
• на обладающие длительным действием - гли-мепирид, гликлазид МВ и глибенкламид;
• возможностью применения при развернутых стадиях ХПН - гликвидон, глимепирид, глик-лазид;
• максимальным гипогликемизирующим эффектом в максимальной суточной дозе - глибенкламид.
Показания к назначению ПСМ
Естественное течение СД-2 приводит к прогрессивному нарушению секреции инсулина. у большинства больных уже год-два спустя с начала заболевания диетотерапия и физические нагрузки не в состоянии поддерживать нормогликемию. Это ведёт в свою очередь к появлению и прогрессиро-ванию неврологических, микро- и макрососудис-тых нарушений. Для профилактики и приостановления развития осложнений СД-2 в настоящее время используется комплексная интенсивная стратегия лечения. Наряду с диетой и расширением
Информация о препарате
МАНИНИЛ® 1,75, МАНИНИЛ® 3,5 (Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп, Германия)
Глибенкламид Таблетки 1,75 мг; 3,5 мг
ХАРАКТЕРИСТИКА
Производное сульфонилмочевины II поколения. Микронизированный Манинил®- высокотехнологичная, измельчённая особым образом форма глибенкламида, обеспечивающая оптимальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Гипогликемическое. Обладает панкреатическим и экстрапанкреатическим эффектами. Панкреатическая активность проявляется в стимуляции выработки инсулина р-клетками поджелудочной железы, экстрапанкреатическая - в увеличении чувствительности инсулиновых
рецепторов тканей-мишеней (за счет стимуляции тирозинкиназы) к инсулину, подавлении глюконеогенеза и гликогенолиза в печени.
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.
Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Способ применения и дозы, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
физических нагрузок к терапии СД 2 типа активно добавляются фармакологические методы.
ПСМ являются препаратами выбора при СД-2 с нормальным или избыточным весом при HbAic выше 6,5 % или гликемией натощак от 6-7 ммоль/л вне зависимости от предшествующих видов лечения [1, 5].
Современные ПСМ обладают различной особенностью стимулировать секрецию инсулина, что следует учитывать при назначении препаратов у конкретных больных. Так, при длительно текущем СД-2 с выраженными нарушениями секреторного ответа предпочтения следует отдавать тем препаратам, которые стимулируют ß-клетки в большей степени (глибенкламид, глипизид, средние и большие дозы глимепирида). Наоборот, в дебюте заболевания начинать лечение следует с препаратов, в меньшей степени стимулирующих секрецию инсулина и обладающих меньшим риском гипогликемий, - гликлазида, глимепирида или малых микронизированных доз глибенкламида.
Прогрессивное течение СД-2, усугубление имеющихся нарушений функции ß-клеток ПЖ приводит к усилению фармакологического воздействия при диабете. При невозможности достижения нормальных показателей гликемии на фоне монотерапии, в частности глибенкламидом (Манинилом), данную терапию уместно сочетать с метформином (у больных с избыточным весом) или с инсулина-ми пролонгированного действия: НПХ-инсулином, базальными аналогами (гларгин, детемир). Такая терапия будет являться достаточно физиологичной и эффективной в поддержании нормальных параметров углеводного обмена [7, 8].
Противопоказания к применению ПСМ
ПСМ противопоказаны при СД 1 типа, СД после панкреатэктомии, при острой декомпенсации углеводного обмена (диабетический кетоацидоз, гиперосмолярность, лактатацидоз), при тяжёлой почечной или печёночной недостаточности, заболеваниях крови, беременности и лактации, индивидуальной непереносимости [1]. Глибенкламид (Манинил), как и другие ПСМ, не следует комбинировать с другими секретогенами - гликлазидом, гликвидоном, глипизидом, глимепиридом, репаг-линидом, натеглитинидом, так как у этих препаратов одинаковый механизм действия, и в их комбинации просто нет смысла.
Заключение
СД 2 типа - комплексное заболевание, сопровождающееся как нарушением секреции, так и действием инсулина. Прогрессивное поражение островкового аппарата ß-клеток приводит к усилению роли фармакотерапии в компенсации углеводного обмена при длительно текущем СД-2. Увеличение длительности течения диабета снижает эффективность монотерапии заболевания, требует оптимальных комбинаций, воздействующих на все звенья патогенеза гипергликемии. Длительность течения СД-2 однозначно коррелирует с прогрессирующим снижением инсулинового ответа на приём пищи, усугубляя другие проявления МС. Перспективы использования глибенкламида по-прежнему определяются совокупностью его положительных свойств, среди которых стоит выделить следующие:
• широкий терапевтический эффект на нормализацию гликемии после еды в течение суток;
• высокую безопасность в виде низкой частоты гипогликемий при пропусках приёма пищи у микронизированной формы, особенно 1,75 мг;
• дополнительным удобством приёма глибенкламида при СД-2 является вариабельность до-
Y
зирования его форм, позволяющая использовать препарат применительно к образу жизни и питания пациента;
• доказанный длительный и стабильный саха-роснижающий эффект как в виде монотерапии, так и в комбинациях с метформином, глитазо-нами и инсулином.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003.
2. DragerE. Clinical profile of glimepiride (Rewiew) // Diabetes Research &
Clinical Practice, 1995; Suppl.:S139-146.
3. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S. Williams textbook of Endocrinology. 10-th edition. Sauders press, 2003.
4. Raptis S. et al. Comparative effects of glimepiride and glibenclamide on blood glucose, C-peptide and insulin concentration in the fasting and postprandialstate in normal men // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes., 1999, Vol. 107. № 6. P. 350-355.
5. International Diabetes Federation "Global guideline for type 2 diabetes". www.idf.org
6. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for initiation and adjustment of therapy // Diabetologia, 2006; № 49. P. 1711-21.
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Всероссийское научное общество кардиологов Ассоциация кардиологов стран СНГ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава
РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ И КОНГРЕСС КАРДИОЛОГОВ СТРАН СНГ 9-11 октября 2007 г., Москва
Информационное письмо
Уважаемые коллеги!
Приглашаем вас принять участие в объединённом Российском национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ, который состоится 9-11 октября 2007 г. в Москве, в новом здании Президиума Российской академии наук (Ленинский проспект, 32А, проезд: ст. метро «Ленинский проспект»).
Тематика Конгресса
• Фундаментальные исследования в кардиологии
• Новые медицинские технологии в кардиологии
• Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний
• Интервенционная кардиология
• Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний
• Проблемы реабилитации кардиологических больных
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
• Совершенствование организации кардиологической службы
Научная программа Конгресса включает лекции, пленарные доклады, научные и сателлитные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей.
Регистрация
Для предварительной регистрации необходимо выслать в адрес оргкомитета заполненную регистрационную форму, а также подтверждение оплаты организационного взноса. Организационный взнос (не включает стоимость опубликования тезисов) до 1 сентября 2007 г. - 1200 руб., с 1 сентября 2007 г. - 1400 руб. Опубликование тезисов (одна работа) - 300 руб. (Сумма не включает стоимость сборника тезисов.)
Адрес Оргкомитета
101990, Москва, Петроверигский пер., 10, ФГу «ГНИЦ ПМ Росздрава» Оргкомитет Конгресса кардиологов Ответственный секретарь Кукушкин Сергей Кузьмич Контактный тел./факс: (495) 624 45 93
E-mail: skukushkin@gnicpm.iu (заявки на участие в выставке и сателлитном симпозиуме) emanoshkina@gnicpm.iu (тезисы докладов, конкурсные работы и регистрационные формы)
Официальный сайт: http://www.caidiosite.iu (информация по Конгрессу)
