Производные спиртов и аминов, содержащих циклопропановый и циклоацетальный фрагмент Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК-547.424

Е. А. Яковенко (асп.), Ю. И. Булатова (магистрант), С. М. Миракян (инж.), В. Ф. Валиев (асп.), Ю. Г. Борисова (асп.), Н. Н. Михайлова (к.х.н., доц.), Г. З. Раскильдина (к.х.н., доц.)

ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРТОВ И АМИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЦИКЛОПРОПАНОВЫЙ И ЦИКЛОАЦЕТАЛЬНЫЙ

ФРАГМЕНТ

Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра общей и аналитической химии 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347)2420854, e-mail: [email protected]

E. A. Yakovenko, Yu. I. Bulatova, S. M. Mirakyan, V. F. Valiev, Yu. G. Borisova, N. N. Mikhailova, G. Z. Raskil'dina

DERIVATIVES OF ALCOHOLS AND AMINES CONTAINING CYCLOPROPANE AND CYCLIC ACETAL FRAGMENT

Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062 Ufa, Russia; ph. (347)2420854, e-mail: [email protected]

Осуществлен синтез уретанов, М,Ы'-дизаме-щенных производных мочевины, амидов бензойной и и-толуолсульфоновой кислот, содержащих циклопропановый и циклоацетальный фрагменты. Найдено, что Ы-фенилизоцианат неселективно реагирует со смесью формалей глицерина с образованием изомерных продуктов. Показано, что с большей селективностью протекает ацилирование смеси диоксан-диоксо-лановых спиртов хлорангидридом бензойной кислоты. Изучены реакции изоцианата, хлоран-гидрида и п-толуолсульфохлорида со вторичными аминами, содержащими циклоацетальный и гел-дихлорциклопропановый фрагменты.

Ключевые слова: Ы-алкилирование; О-ацили-рование; амиды; дизамещенные мочевины; гем-дихлорциклопропановый фрагмент; фенилизо-цианат; циклоацетальный фрагмент.

The synthesis of urethanes, N,N'-disubstituted urea derivatives, amides of benzoic and p-toluenesulfonic acids containing cyclopropane and cycloacetalic fragments. It was found that N-phenyl isocyanate reacts non-selectively with a mixture of glycerol formals with formation of isomeric products. It is shown that more selective acylation proceeds in case of dioxane-dioxolane alcohols with benzoic acid chloride. The reactions of isocyanate, acid chloride and p-toluenesulfonyl chloride with secondary amines containing cycloacetalic and ^em-dichlorocyclopropyl fragments were examined.

Key words: O-acylation; N-alkylation; amides; cycloacetalic fragment; disubstituted ureas; gem-dichlorocyclopropyl fragment; isocyanate.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ проекта №16-3300474 по конкурсу мол_а (Мой первый грант), а также в рамках государственного задания при финансовой поддержке со стороны Минобрнауки России в рамках базовой части.

Известно, что конденсация глицерина с формальдегидом приводит к смеси пяти- и ше-стизвенных циклических ацеталей 1 2. С кето-нами глицерин образует только соответствующие 2,2-дизамещенные-1,4-диоксоланы 3. Ана-

Дата поступления 02.10.16

This work was supported by RFBR project №16-33-00474 the competition mol_a (My first grant), and as part of the base part of the state tasks of the Ministry of Education and Science of Russia.

логично с карбонильными соединениями реагирует 1,2,4-бутантриол

Соединения с карбаматной группой обладают ярко выраженной биологической и фармакологической активностью, что обусловливает их эффективное использование для получения препаратов для медицинской и сельско-

хозяйственной промышленности , в частности, соединения, содержащие 1,3-диоксацик-лановые фрагменты, являются ценным субстратом для получения антибиотиков 6' 7. С этой целью нами разработаны новые методы синтеза производных мочевины, амидов бензойной и п-толуолсульфоновой кислот и урета-нов, содержащих циклопропановый и цикло-ацетальный фрагменты.

Мы нашли, что К-фенилизоцианат 2 неселективно реагирует со смесью формалей глицерина 2а,б и в продуктах реакции присутствуют оба изомерных уретана 3а,б.

2а

а"' а"

U

Соотношение продуктов 3а:3б совпадает с таковым для спиртов 2а:2б и составляет 2:3. В изученных условиях изопропилиденовые производные глицерина 4а и 1,2,4-бутантриола 4б количественно переходят в соответствующие уретаны 5а,б.

г<

' v°

сиз ch3 4а,б

(CH2)nCH2°H

° II

(CH2)nCH2°CNHPh

О °

СНз CH3 5а,б

п = 0 (4а, 5а); 1 (4б, 5б)

С большей селективностью протекает аци-лирование смеси формалей 2а,б хлорангидри-дом бензойной кислоты 6. В продуктах реакции соответствующих бензоатов содержится в три раза больше диоксоланового производного 7б, чем диоксанового 7а.

а

ЧС1

___,,0

2а

2б

О II

С—О

_ °

7б

Мы использовали изоцианат 1, хлоран-гидрид 6 и п-толуолсульфохлорид 8 для получения соответствующих производных вторичных аминов 10—12а,б, в том числе содержа-

щих циклоацетальный 9а и гел-дихлорциклоп-роиановый 96 фрагменты.

О

С

9а,б

H-R

С

N—С—N—R Н | Ph

10а,б

° II

Чч п—^N-R

^ ' I

Ph

С 8

11а,б

СН3-

° II

S—N—R II I О Ph

R = О

Y-0

(9а, 10а, 11а, 12а);

12а,б

(9б, 10б, 11б, 12б)

Уретаны 3a,b и 5a,b были использованы для защиты нефтехимического оборудования от электрохимической коррозии в слабокислой

8 9

и высокоминерализованных средах ' .

Установлено, что эти соединения в диапазоне концентраций 5-10-2—10-1г/л способны на 60—80 % замедлять потерю массы образцов конструкционной стали. Кроме того, ряд синтезированных соединений представляет интерес в качестве потенциальных регуляторов роста растений 10.

Экспериментальная часть

Исходные соединения 2а,6, 4а,6, 6, 9а,6

получены по описанным ранее методикам 1,3,4,11

Методом ГЖХ проводили исследование на приборе «Chrom-5» (длина колонки 1.2 м, неподвижная фаза — силикон SE-30 (5%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм), рабочая температура 50- 300 °С), газ-носитель — гелий. Масс-спектры получали на хромато-масс-спектрометре высокого разрешения Thermo Finnigan MAT 95 XP при ионизирующем напряжении 70 эВ (температура ионизирующей камеры 250 оС, температура прямого ввода 50-270 оС, скорость нагрева 10 оС/мин).

Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker AM-300 с рабочей частотой 300.13 МГц (1Н) и 75.47 МГц (13С), в CDCl3.

ТСХ-анализ проводили на хроматографи-ческих пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-А фирмы ЗАО «Сорбполимер» (г. Краснодар). Пятна веществ проявляли парами иода и водным раствором перманганата калия. Препаративное разделение осуществляли с помощью

1

6

О

II

О

О

ОН

"=С=О

а а

+

О

ОН

2

О

О

О

1

ОН

+

ОН

О

6

колоночной хроматографии на силикагеле mesh 5-40, 40-100, 100-400 фирмы «Lancaster».

Общая методика N-алкилирования фени-лизоционата аминами и спиртами.

Смесь 0.05 моль амина 9а или 9б, или спирта 2а,б или 4а,б в 15 мл гексана добавляли 0.025 моль (3 г) фенилизоционата (1) в 5 мл гексана. Затем нагревали при перемешивании до 35 °С. По окончании реакции (контроль по ТСХ) смесь охлаждали до комнатной температуры, выпавшие кристаллы отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывали водой, отделяли от гексана, сушили на воздухе и пе-рекристаллизовывали из изопропанола.

Изомерная смесь 1,3-диоксолан-4-илметилфенилкарбомата (3а) и 1,3-диоксан-5-илфенилкарбомата (3б). Тпл.=161-162 оС. Выход 80%. Соотношение 2:3. Спектр ЯМР JH, 8, м. д. (J, Гц): 4.83 д (2Н, СП/)), 4.014.18 м (4Н, 2 СН20), 5.02 c (1Н, СПО) 7.4-7.6 м (5П, Ph), 8.1 с (1H, NH). Спектр ЯМР *Н, 8, м. д. (J, Гц): 4.95 с (2Н, СП/)), 3.75-3.85 м(1П, СНСН2 3J=5.2 3J=5.3) 4.01-4.18 м (4Н, 2 СН20), 4.35-4.50 д ( 2Н, СП2СП 2J=5.2), 7.4-7.6 м (5П, Ph), 8.1 с (1H, NH). ЯМР 13С, 8С, м.д.: 64.56 (СП2О), 66.13 (СНСН2), 67.02 (СНСН2), 73.51 (СНСН2), 93.15 (С8), 94.73 (СН2), 122.89-133.6 (Ph-), 152.96(С=0) ЯМР 13С, 8С, м.д.: 64.56 (СН2О), 66.13 (СНСН2), 67.02 (СНСН2), 68.37 (СНСН2), 94.73 (СП2О), 122.89-134.76 ( Ph-), 152.96 (С=0)

(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-карбамат (4а). Тпл.=164-165 оС. Выход 80%. Соотношение E:Z =1:3. Спектр ЯМР *Н, 8, м. д. (J, Гц): E-изомер: 1.23-1.28 с, (6П, СП/С СП3С), 3.32-3.60 д (2П, СП2СП, 2J= 5.8 J= 4.6), 3.15 c (2П, СНСП2), 3,9-41 д (1Н, СН2СП, 2J= 7.8), 7.18-7.63 м (5Н, Ph), 8.61 с (1H, NH). Z-изомер: 1.26-1.32 c (6П, СП3С, СП/С), 3.674.02 д (2Н,СП2СП, 2J= 5.8 J 4.6), 4.15 с (2П, СИСП2), 4.27 д (1П, СП2СП, 2J= 7.8), 7.18-7.63 м (5П, Ph), 9.69 с (1П, N^. ЯМР 13С, 8С, м.д.: E: 27.36 (СП3С), 28.58 (СП3С),64.98 (СП2СП), 68.14(СП2СП), 76.06 (СПСП2), 110.86 (ССП3), 120.90 (2П, Ph), 124.97(СП), 130.93 (2П, Ph), 141.90(ШП), 155.52 (С=О) Z: 27.36 (СП3С), 28.74 СП3С), 66.98 (СП2СП), 68.67 (СП2СП), 79.12 (СПСП2), 111.31 (ССП3), 120.90 (2П, Ph), 124.97( СП), 131.05(2П, Ph), 142.50(С^П), 156.12 (С=О). Масс-спектр m/e Z: (7ош, %): 251 М+ (12), 236/25, 193/5, 137/24, 119/56, 101/32, 91/23, 77/18, 57/57, 43/100, 41/45. Масс-спектр m/e Е: (IomH, %): 251 М+ (12),

236/25, 193/5, 137/24, 119/60, 101/35, 91/20, 77/12, 57/50, 43/100, 41/25.

2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил-фенилкарбамат (5а). Выход 80%, маслянистая жидкость. Спектр ЯМР *Н, 8, м. д. (/, Гц): 1.26 с (3Н, СН3), 1.32 с (3Н, СН3), 1.63 дд (2Н, СН2СН 2/=6.4, О=13), 3.51 м (2Н, СН2СН), 4.08 м (1Н,СН), 4.50 д (2Н, СН20 О=5.0), 7.107.53 (5Н, РЬ), 9.62 с (1Н, \Н). ЯМР 13С, 8С, м.д.: 25.68 (СН3), 25.77 (СН3), 32.76 (СН2), 57.71 (СН), 68.67 (СН2), 72.74 (С), 109.1 (СН), 118.2- 139.17 (РЬ), 153.47 (С=0).

^бензил-^(1,3-диоксолан-4-илметил)-N'-фенилyретан (10а). Выход 60%. Спектр ЯМР *Н, 8, м. д. (/, Гц): 3.41 с (2Н, СН2СН), 3.51 дд (2Н, СН2СН), 4.25 с (1Н, СНСН2), 4.61 с (2Н, СН2СН), 4.75 с (2Н, СН2СН), 7.10-7.90 м (10Н, РЬ-), 8.5 с (1Н, \Н). ЯМР 13С, 8С, м.д.: 39.90 (СН2СН), 50.66 (СН2СН), 67.27 (СН2СН), 75.06 (СНСН2), 94.53 (СН20), 120.36 (СН=С=СН), 122.40 (СН), 127.39-128.89 (8Н, РЬ), 138.88 (ССН2), 140.65 (СН\), 155.93 (С=0).

N-бензил-N-[(2,2 -дихлорциклопропил]-метил)-N'-фенилyретан (10б)

Выход 80%. Тпл. = 163-164 оС. Спектр ЯМР *Н, 8, м. д. О, Гц): 1.30 т (2Н, СН2СН), 1.70 д д (2Н, СНСН2, О=10.7, О=7.4), 2.0 м (2Н, СНСН2), 4.70 кв (2Н, СН2СН, О=16), 7.00-7.50 м (10Н, РЬ-), 8.5 с (1Н, \Н). ЯМР 13С, 8С, м.д.: 25.37 (СН2СН), 29.50 (СН2СН), 47.11 (СН2СН), 50.09 (\С112), 120.62-140.52 (РЬ), 155.86 (С=0).Масс-спектр т/е, (1отн, %): 228/230/232(18/12/4), 194/196 (4/1), 146 /26, 132 /16, 120 /20, 104/8, 91/100, 77/4, 65/13, 51/5, 41/3.

Методика О-ацилирования спиртов хло-рангидридом бензойной кислоты.

Смесь 0.03 моль спирта 2а,б или амина 10а, 0.03 моль сухого пиридина и 0.03 моль хлорангидрида бензойной кислоты слабо нагревали до 30 оС в течение 1 ч. Выделившееся масло при охлаждении и растирании закри-сталлизовывалось в течение суток. Затем реакционную смесь выливали в смесь из 15 г льда и 30 мл 1Н НС1 и перемешивали до образования суспензии. Сырой продукт отфильтровывали, промывали ледяной водой и перекристаллизо-вывали из изопропанола.

Смесь 1,3-диоксан-5-илбензоата (7а) и 1,3-диоксолан-4-ил-метилбензоата (7б). Выход 80%. Соотношение 1:3. Спектр ЯМР 1Н, 8, м. д. (О, Гц): 4.15 м (4Н, 2 СН20), 4.95 д (2Н, СН20), 5.00 м (1Н, СН СН2), 7.40-8.20 (5Н,

Ph-). Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 3.72 м (2Н, СНСН2), 4.45 м (1Н, СНСН2), 4.90 д (1Н, СНСН2), 5.15 м (2Н, СН20), 7.40-8.20 (5Н, Ph-). ЯМР 13C, Sc, м.д. : 60.23 (СНСН2), 67.03 (СН20), 95.10 (СН20), 127.66-133.54 (Ph-), 166.43 (С=0).ЯМР 13C, Sc, м.д.: 63.54 (СНСН2), 71.77 (СН20), 76.34 (СНСН2), 94.51 (СН20), 122.66-132.54 (Ph-), 165.21 (С=0).

N-6eH3Hë-N-(i, 3-диоксолан-4-илметил ) -бен-замид (iia). Выход 80%. Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 3.37 кв (2Н, CH2CH), 3.62 с (2Н, CH2CH), 4.50 с (1Н, СНСН2), 4.75 кв (2Н, CH2CH), 4.99 д (2Н, СН20), 7.20-8.12 (10Н, Ph-). ЯМР 13C, Sc, м.д.: 46.31 (CH2CH), 54.02 (ÇR2CH), 67.72 (СН^Щ 75.08 (ÇRCH2), 95.01 (С10), 126.95-136.63 (Ph- ), (149.04 (С=0).

Методика N-алкилирования пара-толуол-сульфохлорида аминами.

К смеси 0.02 моля бензиламина 9а,б и 0.02 моля сухого пиридина при охлаждении до 0 оС и перемешивании прибавляли 0.01 моль Пй^й-толуолсульфохлорида. Смесь нагревали до 35 оС при постоянном перемешивании в течение 1 ч и оставляли на ночь. Далее промывали ледяной водой до нейтральной реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывали водой, отделяли, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из изопропанола.

^бензил-^(1,3-диоксолан-4-илметил)-метил-4-метилбензенсульфонат (12а). Выход 65%. Тпл.=175-176 °С. Спектр ЯМР 1Н, S, м. д. (J, Гц): 2.40 с (3Н, CH3CH), 3.15 дд (1Н, CH2CH, 2J=6.5 3J=14.8 ), 3.30 дд (1Н, CH2CH, 2J=6.6 3J=14.8) 3.50 дд (1Н, CH2CH2, 2J=5.7 3J=14.8 ), 3.70 дд (1Н, CH2CH2, 2J=5.6 3J=14. ,8 ), 3.97 т (2Н, CH2CH), 4.43-4.49 д (1Н, CHCH2, 3J=14.8 3J=6.6), 4.78 с (2Н, CH2O), 7.20-7.80 (м, 10H, Ph-). ЯМР 13C, м.д.: 21.50 (СН3С), 48.94 (СН2СН), 53.15 (CH2C), 67.76 (CH2CH), 74.90 (CHCH2), 95.30 (CH2O), 127.23 (CHO), 127.94-129.78 (10 H, Ph), 136.08 (CHCH2), 143.56 (CS), 149.75 (CCH3). Масс-спектр m/e, (IomH, %): 347 M+ (1), 192 /50 , 155 /10, 92 /80, 73 /70, 69 /5. ^бензил-^[(2,2-дихлорциклопропил)метил]-4-метилбензенсульфонат (12б). Выкод 70%. Тпл. = 170-172 °С. Спектр ЯМР *Н, S, м. д. (J, Гц) : 1.45 д (2Н, ÇH2CH, J=10), 1.60-1.95 м (1Н, ÇH2CH), 2.30 с (31 l,CI l-Çl I), 3.15 кв (1Н, CHCH2 2J=16), 4.20 дд (2Н, cH2CH), 4.50 дд (2Н, CH2CH), 7.10-7.80 м (10H, Ph-). ЯМР 13C, м.д.: 21.20 (С l-CI 12), 25.60 (ÇHCH2), 28.97 (CH2CH), 47.93 (CH2CH), 51.56 (CH2N), 61.11 (CCI), 127.42 (CH=CH), 128.51 (CH=C=CH), 128.89 (CH=C=CH), 129.41 (CH=C=CH), 130.44 (CH=C=CH), 136.36 (CCH2), 137.28 (CS), 143.93 (CCH3).

Литература

Раскильдина Г.З., Валиев В.Ф., Султанова P.M., Злотский С.С. Получение, строение и превращения циклических формалей глицерина // Известия Академии наук. Серия химическая.- 2015.- Вып. 9.- С.2095-2100. Богомазова А. А., Михайлова H.H., Злотский С.С. Современная химия циклических ацета-лей. Получение. Реакции. Свойства.- Saarbrucken, Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2012.- 87 c.

Валиев В.Ф., Раскильдина Г.З., Мудрик Т.П., Богомазова А.А., Злотский С.С. Синтез полифункциональных вицинальных гликолей // Баш. хим. ж.- 2014.- Т.21, №3.- С. 25-27 . Раскильдина Г.З., Валиев В.Ф., Султанова P.M., Злотский С. С. Селективная функциона-лизация первичной гидроксильной группы в триолах // ЖПХ.- 2015.- Т.88, вып. 10.-С.1414-1419.

Gauthier J.Y. The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.-2008.- Vol.18.- P.923-928.

Malin D.H. Enhanced antiopiate activity in pep-tidomimetics of FMRFamide containing Z-2,3-methanomethionine // Peptides.- 1993.-Vol.14.- P.47-51.

References

Raskildina G.Z., Valiev V.F., Sultanova R.M., Zlotsky S.S. [Synthesis, structure, and transformations of cyclic glycerol formals]. Russian Chemical Bulletin, 2015, vol.65, no.9, pp. 20952099.

Bogomazova A. A., Mikhailova N.N., Zlotskii S.S. [Modern chemistry of cyclic acetals. Getting. Reaction. Properties]. Saarbrucken, Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2012, 87 p.

Valiev V.F., Raskildina G.Z., Mudrik T.P., Bogomazova A. A., Zlotskii S.S. Sintez polifunktsional'nykh vitsinal'nykh glikolei [Synthesis of Polyfunctional Vicinal Glycoles]. Bashkirskii Khimicheskii Zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2014, Vol.21, no.3, pp.25-27.

Raskildina G.Z., Valiev V.F., Sultanova R.M., Zlotskii S.S. Selektivnaya funktsionalizatsiya pervichnoy gidroksil'noi gruppy v triolakh [Selective functionalization of the primary hydroxyl group in triols]. Zhurnal prikladnoi khimii [Russian Journal of Applied Chemistry], 2015, vol.88, no.10, pp.1414-1419.

Gauthier J.Y. [The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K]. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol.18, pp.923-928.

2

7. Malin D.H. Enhanced antiopiate activity and enzyme resistance in peptidomimetics of FMRFamide containing // Peptides.— 1993.— Vol.14.- P.731-734.

8. Бестужева В. В., Налимова Н.К., Целинский И. В. Полиуретановые связующие для конденсированных энергоемких систем // ЖПХ.-2001.- Т.74, вып.9.- С.1505-1507.

9. Райт П., Камминг А . Полиуретановые эластомеры.- М.: Химия, 1972.- 460 с.

10. Шавшукова С.Ю., Швецов С.В., Злотский С. С. Современные промышленные гербициды. Получение и применение.- Уфа: ООО «Монография», 2011.- 64 с.

11. Валиев В.Ф., Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Синтез третичных аминов, сожержащих гем-дихлорциклопропановый и циклоацетальный фрагменты // ЖПХ.- 2016.- Т.89, вып.5.-С.53-57.

6. [Enhanced antiopiate activity in peptidomimetics of FMRFamide containing Z-2,3-methanomethio-nine]. Peptides, 1993, vol.14. pp.47-51.

7. Malin D.H. [Enhanced antiopiate activity and enzyme resistance in peptidomimetics of FMRF amide containing]. Peptides, 1993, vol.14, pp.731-734.

8. Bestuzheva V.V., Nalimova N. K., Tselinsky I. V. Poliuretanovyye svyazuyushchiye dlya kondensirovannykh energoyemkikh sistem [Polyurethane binders for condensed energy-intensive systems]. Zhurnal prikladnoi khimii [Russian Journal of Applied Chemistry], 2001, vol.74, no.9, pp.1505-1507.

9. Wright P., Cumming A. [Polyurethane elastomers]. Moscow, Khimiya Publ., 1972, 460 p. (In Russian).

10. Shavshukova S.Y., Shvetsov S.V., S.S. Zlotskii. Sovremennye promyshlennye gerbitsidy. Poluchenie i primenenie [Modern industrial herbicides. The preparation and use]. Ufa, LLC «Monographiya» Publ., 2011, 64 p.

11. Valiev V.F., Raskildina G.Z., Zlotsky S.S. Sintez tretichnykh aminov, sozherzhashchikh gem-dikhlortsiklopropanovyi i tsikloatsetal'nyi fragmenty [Synthesis of tertiary amines containing gem-dichlorocyclopropyl and cycloacetal fragments] Zhurnal prikladnoi khimii [Russian Journal of Applied Chemistry], 2016, vol.89, no.5, pp.53-57.