CC BY
51
ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ПОДКОЖНЫЙ НОДУЛЕЗ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
УДК 616-039.53
3.1.18 — внутренние болезни
Поступила 15.12.2022
E.M. Яшина1, М.Ю. Родина2
''ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород;
2ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
Описан необычный случай прогрессирующего ревматоидного нодулеза у 65-летней женщины с множественными подкожными узелками на кистях, подошвенной стороне стоп, которые вызывали боль при ходьбе. Нодулез начался на фоне применения метотрексата и обострился при лечении лефлуномидом. Поскольку верификация подкожных узлов при ревматоидном артрите может быть сложной, дифференциальную диагностику следует проводить с учетом активности заболевания, используемых лекарственных препаратов и результатов обследования.
Ключевые слова: ревматоидный артрит; ревматоидные узлы; метотрексат; лефлуномид; подкожный нодулез.
ACCELERATED SUBCUTANEOUS NODULOSIS IN PATIENT WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
E.M. Yashina1, M.Y. Rodina2
''National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod, Nizhni Novgorod;
2Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
We describe an unusual, case of accelerated rheumatoid noduLosis in a 65-year-oLd female patient presenting multiple subcutaneous nodules on the hands and soles of the feet caused pain while walking. NoduLosis started against the background of the use of methotrexate and aggravated during the treatment with leflunomide. Because verification of subcutaneous nodules in rheumatoid arthritis can be difficult, differential diagnosis should be made based on disease activity, drugs used, and examination findings.
Key words: rheumatoid arthritis; rheumatoid nodules; methotrexate; leflunomide; accelerated subcutaneous nodules.
Основу клинических проявлений ревматоидного артрита (РА) составляет поражение суставов, однако зачастую большую роль играют внесуставные проявления. Они же в той или иной степени определяют прогноз и тяжесть заболевания.
В формировании внесуставных проявлений участвуют различные механизмы. В первую очередь это системные проявления РА, обусловленные аутоиммунным системным воспалением. Такие пациенты, как правило, имеют более высокий уровень ревматоидного фактора (РФ), антиядерных антител и антител к цитруллинированным белкам, генетическую предрасположенность. В патогенезе системных проявлений РА большое значение имеют васкулит и связанные с ним микроциркуляторные нарушения, а также повреждение тканей сенсибилизированными лимфоцитами и иммунными комплексами [1].
К наиболее распространенным органонеспецифич-ным системным проявлениям РА относятся ревматоидные узелки (РУ). Они встречаются примерно у 20% больных с серопозитивным РА и ассоциированы с худшим прогнозом, более высокой активностью заболевания и прогрессированием деструктивных изменений в суставах [2].
РУ обычно появляются через 3-5 лет от начала заболевания. Наиболее часто локализуются под кожей, преимущественно в области локтевых суставов (наружная поверхность локтевого отростка). Реже их можно обнаружить на пальцах (по ходу сухожилий или над разгибательными поверхностями суставов) или на волосистой части головы в области затылка, в районе ахилловых сухожилий или крестца. В настоящее время исследования четко не указывают на конкретную причину появления РУ и почему именно они развиваются у одних пациентов, а не у других. Учитывая, что РУ обычно образуются на разгибательных суставах, это может быть результатом многократного давления на пораженные суставы. У пациентов, прикованных к постели, РУ иногда наблюдаются на тыльной стороне локтей, ног, бедер и крестца. Есть даже сообщения о случаях появления этих узелков на задней поверхности волосистой части головы. Все это точки давления у лежачих пациентов и, возможно, причина образования РУ. Некоторые пациенты сообщают об уменьшении размера узелков или их исчезновении с течением времени.
Довольно редко, но встречаются РУ во внутренних органах. Образования, формирующиеся в легких, часто бессимптомны и выявляются случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки. У некоторых больных они могут вскрываться в просвет бронха или в плевральную полость. Вскрытие узла в просвет бронха сопровождается кровохарканьем, а если узел вскрывается в плевральную полость, то возникает пневмоторакс [3]. Очень редко РУ обнаруживаются в миокарде, перикарде и на кла-
панах, также достаточно редкая локализация РУ в сетчатке, на голосовых связках, в желчном пузыре [4]. Для уточнения характера образования во внутренних органах чаще всего требуется гистологическое исследование.
Подкожные РУ можно достаточно надежно идентифицировать при осмотре больного. Как правило, образования достаточно плотные, безболезненные, не сопровождаются изменениями кожи над ними, нет спаянности с подлежащими тканями. В большинстве случаев локализация узлов, их размер, пальпатор-ные данные, другие особенности клиники у пациента, а именно характеристика суставного синдрома, лабораторные и инструментальные исследования, позволяют поставить диагноз, не прибегая к биопсии образований.
Однако на практике встречаются и не совсем типичные случаи, при которых окончательный результат понятен только по результатам гистологического исследования. Так, в зарубежных источниках описаны случаи обнаружения в биоптате узла отложения кристаллов холестерина, в том числе у пациента с достоверным ревматоидным артритом [5]. В 2013 г. Е.В. Лопарева с соавт. описали клинический случай пациентки с дислипидемией и суставным синдромом, который изначально трактовали как РА. Однако в результате комплексного, в том числе гистологического, обследования был поставлен диагноз гиперлипопротеинемического артрита в сочетании с гиперлипидемией II типа и распространенным атеросклерозом артерий. Подкожные узлы при этом верифицированы как множественный фиброзный нодулез мягких тканей, возникший, по-видимому, вследствие реакции на отложение холестерина [6].
Довольно часто диагностические сложности могут возникать при определении генеза подкожных узлов у пациентов, которым проводится дифференциальная диагностика между подагрой и РА. В некоторых случаях множественное поражение суставов с вовлечением мелких суставов кистей наблюдается даже в течение первого года подагры, симулируя РА. При хроническом течении подагры в процесс также нередко вовлекаются мелкие суставы кистей, особенно у женщин, а артрит приобретает полиартикулярное течение [7]. Причем если при РА узлы обычно возникают уже при наличии суставного синдрома, то тофусы довольно часто образуются у пациентов и без поражения суставов. Наличие у больных ревматическими заболеваниями, в том числе РА, нарушения обмена мочевой кислоты — не редкость. При этом считается, что сочетание двух болезней — РА и подагры — казуистика, так как ревматоидная синовиальная жидкость ингибирует кристаллообразование [8]. В то же время высокий уровень гиперурикемии может оказать иммуносупрессивное влияние на ревматоидный
92 МА № 1 (74) 2023
Е.М. Яшина, М.Ю. Родина
процесс, РФ у этих пациентов обычно снижен. Однако в литературе описано около 40 случаев сочетания РА и подагры, где основанием для постановки диагнозов стало выявление диагностических признаков обоих заболеваний: кристаллов моноу-рата натрия и РУ.
Представляем описание клинического наблюдения пациентки с РА и гиперурикемией в сочетании с множественными подкожными узлами, что явилось предметом размышления над диагнозом и выбором тактики лечения.
Больная К., 65 лет, наблюдается около 20 лет по поводу серопозитивного РА. В дебюте типичный симметричный артрит мелких суставов стоп и кистей, сопровождающийся продолжительной утренней скованностью, в связи с чем диагноз сомнений не вызывал и была начата терапия метотрекса-том 10 мг внутримышечно, в последующем 15 мг в неделю. На фоне лечения довольно быстро достигнута ремиссия — не было болей в суставах, утренней скованности, потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВС). Обращалась в ревматологический центр раз в год с нерезким сезонным обострением, который купировали внутрисуставным введением дипроспана и использованием НПВП.
При плановом осмотре через 8 лет впервые было отмечено появление подкожных узлов в области локтевых суставов (расценены как РУ). Тогда же впервые выявлен повышенный уровень мочевой кислоты, до 504 ммоль/л, по УЗИ почек — единичные конкременты с обеих сторон, в связи с чем к лечению добавлен аллопуринол 100 мг в день. Через 2 года случилось обострение суставного синдрома — синовит правого коленного
Ревматоидные узлы на кистях
сустава, умеренной лабораторной активности (СРБ 96 мг/л, СОЭ 28 мм/ч). При осмотре обрати -ли на себя внимание новые узелки на разгиба-тельной поверхности II, III пальцев правой кисти, в области правой пятки. Была госпитализирована в стационар. В анализах РФ 768 ЕД/л, в синовиальной жидкости РФ 384 ЕД/л, кристаллы не обнаружены. В стационаре выполнено физиолечение, локальное введение бетаметазона в правый коленный сустав. В терапии оставлен метотре-ксат 15 мг в неделю. В последующем несколько лет у ревматолога не наблюдалась. В 2017 г. обратилась в ревмоцентр с рецидивом синовита правого коленного сустава, воспалением лучеза-пястных суставов. При осмотре отмечено увеличение количества подкожных узлов на верхних и нижних конечностях. Узлы располагались над разгибательной поверхностью суставов кистей, локтевых суставов, увеличилось их количество на стопах. В анализах СРБ 96 мг/л, анти/МСУ 452, СОЭ 54 мм/ч, РФ 384 ЕД/л, мочевая кислота 320 мкмоль/л. Введен бетаметазон в правый коленный сустав, продолжена терапия метотрек-сатом 15 мг в неделю, к лечению добавлен лефлу-номид (арава 20 мг в день). На фоне комбинированной базисной терапии достигнуто значительное улучшение со стороны суставов — не рецидивируют синовиты, снизилась лабораторная активность. В последующем переведена на монотерапию аравой, метотрексат отменен.
В течение 5 лет до настоящего времени пациентка продолжает прием аравы 20 мг в день, алло-пуринола 100 мг в день. Боли в суставах отсутствуют, синовитов, утренней скованности нет, НПВС не использует, СОЭ и СРБ в пределах нормы. Кроме этого, не прогрессирует рентгенологическая картина — отмечаются кистовидные просветления в лучезапястных суставах, единичные эрозии, что соответствует II ст. РА.
При этом на первый план выходит множественный подкожный нодулез. Продолжают увеличиваться количество и размеры РУ на верхних и нижних конечностях — подошвы стоп, седалищные бугры, разгибательная поверхность суставов кистей (см. рисунок). Локализация РУ в данном случае уже не только является косметическим дефектом, но и серьезно отражается на качестве жизни пациентки — затруднены ходьба, подбор обуви, пациентка не может сидеть.
С целью уточнения генеза узлов выполнена их биопсия. Гистологически выявлена зрелая соединительная ткань с наличием очагов фибриноидно-го некроза, окруженных демаркационной воспалительной линией из лимфоцитов и гистиоцитов. Последние местами расположены в виде частокола. Встречаются многоядерные клетки. Заключение: ревматоидный узел.
Таким образом, гистологическое исследование подтверждает наличие множественных РУ у пациентки с достоверным РА и гиперурикемией в анамнезе. При обследовании (компьютерная томография легких, эхокардиография) признаков РУ во внутренних органах не выявлено.
Обычно даже при явной клинике РА подкожные РУ не требуют какой-либо специфической терапии. Активное лечение бывает необходимо, когда узелки значительно нарушают функцию органа или когда происходит ущемление нерва, отмечается ограничение движений в суставе из-за РУ, имеются признаки язвенного дефекта, инфицирования РУ. По данным литературы, для уменьшения размера узелков могут быть использованы медленно действующие болезнь-модифицирующие лекарственные средства (DMARD), а также другие противовоспалительные препараты, такие как колхицин, ги-дроксихлорохин или D-пеницилламин; могут быть выполнены локальные инъекции глюкокортикосте-роидов и хирургическое удаление. При этом нередки случаи, когда после лечения или удаления РУ они снова появлялись.
В данном клиническом случае имеют место стабилизация суставного синдрома и отсутствие лабораторной активности на фоне приема лефлуноми-да, но при этом количество узлов постоянно увеличивается и нарушает качество жизни пациентки, функцию стопы. Следует отметить, что клинический опыт и данные литературы указывают на то, что использование базисных противовоспалительных препаратов первой линии — метотрексата и лефлу-номида — может способствовать росту РУ [9, 10]. Возможный механизм образования РУ на фоне ме-тотрексата заключается в том, что во внесуставной ткани препарат может увеличивать высвобождение аденозина из инфильтрирующих моноцитов, и этот секретируемый аденозин способен усиливать образование узелков путем лигирования рецепторов аденозина А1 на макрофагах у восприимчивых пациентов [11, 12].
Кроме этого, в 1988 г. Куре и соавт. были описаны 24 случая доброкачественного варианта течения РА, который характеризовался наличием подкожных РУ с рецидивирующими болями в суставах, но без выраженного синовита. Тогда же был введен термин «ревматоидный нодулез» и предложено четыре критерия для постановки диагноза: 1) множественные подкожные РУ, подтвержденные биопсией, 2) повторяющиеся симптомы со стороны суставов с минимальными клиническими проявлениями и/или рентгенологическими изменениями, 3) доброкачественное клиническое течение и 4) отсутствие или умеренные системные проявления РА [13, 14].
Описанный клинический случай удовлетворяет
всем 4 критериям и может рассматриваться как ревматоидный нодулез. При этом также не исключено, что росту РУ способствовало применение сначала метотрексата, а затем лефлуномида. Данный вывод послужил поводом к размышлению над сменой базисной терапии и возможным подключением биологических препаратов.
До сих пор не было опубликовано обзорных статей о возможном воздействии генно-инженерных биологических препаратов на РУ, однако в литературе встречается несколько сообщений о случаях, предполагающих, что такие узлы могут развиться во время лечения анти-ФНО а, в первую очередь адалиму-мабом, инфликсимабом или этанерцептом [15, 16].
Attila Kovacs с соавт. в 2014 г. описала клинический случай появления увеличенных подвздошных лимфатических узлов и множественных РУ в легких, что подтверждено гистологически, на фоне 6-месячного лечения голимумабом [17]. После уточнения характера образований в легких пациент был переведен на тоцилизумаб, и уже через месяц лечения этим препаратом отмечался регресс РУ с формированием на этом месте участков фиброза. Подобный эффект тоцилизумаба в отношении РУ в легких описан М. Andres и соавт. в 2012 г. [18]. Однако в 2018 г. описана серия случаев образования подкожных РУ у пациентов с РА в процессе лечения тем же препаратом [19].
Длительные когортные исследования пациентов с РА в округе Олмстед, штат Миннесота, показывают, что общая частота РУ оставалась неизменной в период с 1985-1994 по 1995-2007 гг., несмотря на внедрение генно-инженерной биологической терапии [20]. При этом многочисленные данные свидетельствуют, что РУ регрессируют при лечении сульфаса-лазином, тоцилизумабом или ритуксимабом.
Таким образом, в литературе нет четких рекомендаций по ведению пациентов с прогрессирующим ревматоидным нодулезом. Все авторы сходятся во мнении в необходимости отмены той терапии, на фоне которой отмечен подобный феномен.
Опираясь на данные литературы, в том числе зарубежный опыт, решено перевести пациентку на ингибитор интерлейкина-6 олокизумаб 64 мг. Препарат вводится подкожно 1 раз в месяц. Выполнено три инъекции олокизумаба, переносимость препарата удовлетворительная. Со стороны суставов — без динамики: отсутствуют боли в суставах и синовиты, нет утренней скованности и лабораторной активности процесса. Количество РУ пока в прежнем объеме.
Описанный клинический случай отражает диагностические сложности в трактовке генеза подкожных узловых образований у пациентов с ревматическими заболеваниями. Предложены возможные пути их преодоления. Намечен путь решения вопроса, что еще требует дальнейшего наблюдения и оценки полученного результата.
94 МА № 1 (74) 2023
E.M. Яшина, М.Ю. Родина
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Бестаев Д.В., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Системные проявления ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология 2013; 51(1): 76-80. Bestaev D.V., Karateev D.E., Nasonov E.L. Systemic manifestations of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2013; 51(1): 76-80.
2. Cabling M.G. Cutaneous manifestations of rheumatoid arthritis. J Dermatol Nurses Assoc 2020; 12(5): 216-222, https://doi.org/ 10.1097/JDN.0000000000000558.
3. Koslow M., Young J.R., Yi E.S., Baqir M., Decker P.A., Johnson G.B., Ryu J.H. Rheumatoid pulmonary nodules: clinical and imaging features compared with malignancy. Eur Radiol 2019; 29(4): 1684-1692, https://doi.org/10.1007/s00330-018-5755-x.
4. Rozin A., Yigla M., Guralnik L., Keidar Z., Vlodavsky E., Rozen-baum M., Nahir A.M., Balbir-Gurman A. Rheumatoid lung nodulo-sis and osteopathy associated with leflunomide therapy. Clin Rheumatol 2006; 25(3): 384-388, https://doi.org/10.1007/s10067-005-0024-1.
5. Kelley J.T. 3rd., Agudelo C. Subcutaneous tophaceous nodule formation due to deposition of cholesterol crystals. J Rheumatol 2002; 29(8): 1798-1799.
6. Лопарева Е.В., Раденска-Лоповок С.Г., Сигидин Я.А. Необычный вариант множественного подкожного нодулеза в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология 2013; 51(1): 68-70. Lopareva E.V., Radenska-Lopovok S.G., Si-gidin Y.A. Unusual variant of multiple subcutaneous nodules in rheumatology practice. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2013; 51(1): 68-70.
7. Владимиров С.А., Елисеев М.С., Раденска-Лоповок С.Г., Бар-скова В.Г. Дифференциальная диагностика ревматоидного артрита и подагры. Современная ревматология 2008; 2(4): 39-41, https://doi.org/10.14412/1996-7012-2008-505. Vladimirov S.A., Eli-seev M.S., Radenska-Lopovok S.G., Barskova V.G. Differentsial'naya diagnostika revmatoidnogo artrita i podagry. Sovremennaya rev-matologiya 2008; 2(4): 39-41, https://doi.org/10.14412/1996-7012-2008-505.
8. Baker D.L., Stroup J.S., Gilstrap C.A. Tophaceous gout in a patient with rheumatoid arthritis. J Am Osteopath Assoc 2007; 107(12): 554-556.
9. Ünal Enginar A., Nur H., Gilgil E., Kacar C. Accelerated nodulosis in a patient with rheumatoid arthritis. Arch Rheumatol 2019; 34(2): 225-228.
10. Rajamurugan P.S.A., Rajendran C.P., Rukmangatharajan S., Rajeswari S., Ravichandran R. Leflunomide-induced nodulosis in a case of rheumatoid arthritis. APLAR J Rheumatol 2007; 10: 246247, https://doi.org/10.1111/j.1479-8077.2007.00297.x.
11. Merrill J.T., Shen C., Schreibman D., Coffey D., Zakharenko O., Fisher R., Lahita R.G., Salmon J., Cronstein B.N. Adenosine A1 receptor promotion of multinucleated giant cell formation by human monocytes: a mechanism for methotrexate-induced nodulosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40(7): 1308 1315.
12. Nakamura T., Higashi S., Tomoda K., Tsukano M., lyama K. Cu-
taneous nodules in patients with rheumatoid arthritis: a case report and review of literatures. Clin Rheumatol 2011; 30(5): 719-722, https://doi.org/10.1007/s10067-010-1602-4.
13. Gomez M.T., Polo A.M., Romero A.M., Gutierrez J.V., Garcia G.M. Rheumatoid nodulosis: report of two cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17(6): 695-698, https://doi.org/10.1046/ j.1468-3083.2003.00705.x.
14. Lee S., Yoo K.H., Lee K., Kim I.Y., Kwon H.J., Cha H.-S., Hwang J. Rheumatoid nodulosis with recurrent nodules: a case report. Korean J Med 2015; 88: 241-245, https://doi.org/10.3904/ kjm.2015.88.2.241.
15. Kekow J., Welte T., Kellner U., Pap T. Development of rheumatoid nodules during anti-tumor necrosis factor alpha therapy with etanercept. Arthritis Rheum 2002; 46(3): 843-844, https://doi. org/10.1002/art.10096.
16. Toussirot E., Berthelot J.M., Pertuiset E., Bouvard B., Gaud-in P., Wendling D., le Noach J., Lohse A., Lecuyer E., Cri L. Pulmonary nodulosis and aseptic granulomatous lung disease occurring in patients with rheumatoid arthritis receiving tumor necrosis factor-alpha-blocking agent: a case series. J Rheumatol 2009; 36(11): 2421-2427, https://doi.org/10.3899/jrheum.090030.
17. Kovacs A., Baksay B., Cserenyecz A., Molnar K., Takacs M., Sze-kanecz Z. Occurrence of pulmonary rheumatoid nodules following biological therapies. Clin Rheumatol 2015; 34(9): 1639-1642, https://doi.org/10.1007/s10067-014-2789-6.
18. Andres M., Vela P., Romera C. Marked improvement of lung rheumatoid nodules after treatment with tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2012; 51(6): 1132-1134, https://doi.org/10.1093/rheu-matology/ker455.
19. Talotta R., Atzeni F., Batticciotto A., Ditto M.C., Gerardi M.C., Sarzi-Puttini P. Accelerated subcutaneous nodulosis in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: a case series. J Med Case Rep 2018; 12(1): 154, https://doi.org/10.1186/s13256-018-1687-y.
20. Myasoedova E., Crowson C.S., Turesson C., Gabriel S.E., Mat-teson E.L. Incidence of extraarticular rheumatoid arthritis in Olmsted County, Minnesota, in 1995-2007 versus 1985-1994: a population - based study. J Rheumatol 2011; 38(6): 983-989, https://doi. org/10.3899/jrheum.101133.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Е.М. Яшина, к.м.н., доцент кафедры клинической медицины Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород; М.Ю. Родина, ассистент кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород.
Для контактов: Яшина Елена Михайловна, е-mail: [email protected]
