CC BY
155
Патология кровообращения и кардиохирургия (2015) Т. 19, № 1, С. 104-109
случаи
из клинической практики
Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса: электрокардиостимуляция как первичная профилактика внезапной сердечной смерти
С.А. Миронович, А.Г. Шестак, Д.Г. Подоляк, Е.В. Заклязьминская, С.Л. Дземешкевич
ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Российская Федерация
УДК 616-08 ВАК 14.01.25
Поступила в редколлегию 20 октября 2014 г.
Постоянная эндокардиальная электрокардиостимуляция - единственный эффективный метод лечения брадиаритмических форм нарушений ритма и проводимости сердца, а также профилактики наиболее серьезного осложнения данного заболевания: внезапной сердечной смерти. Мы представляем описание семьи с мышечной дистрофией Эмери - Дрейфуса (МДЭД) и прогрессирующими нарушениями проводимости сердца. Приведены результаты клинического обследования семьи, результаты хирургического лечения. В семье выявлен новый редкий генетический вариант с.513+45Т>С в гене LMNA, потенциально нарушающий сплайсинг мРНК. Точная этиологическая диагностика брадиаритмий, своевременное обследование членов семьи и определение оптимальных сроков имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС) требуют комплексного подхода и учета клинических, электрофизиологических и генетических факторов.
Ключевые слова Электрокардиостимуляция • Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса • Брадисистолия
• ДНК-диагностика • LMNA • Ламинопатии
Введение
Постоянная эндокардиальная электрокардиостимуляция (ЭКС) является эффективным и наиболее используемым методом лечения гемодинамически значимых брадисисто-лических форм нарушений ритма и проводимости [1]. В последнее время все больше внимания уделяется наследственным нарушениям ритма и проводимости сердца, которые сопровождают или являются основным проявлением первичных ка-налопатий и наследственных нервно-мышечных заболеваний.
Несмотря на часто доминирующую неврологическую симптоматику, основную угрозу для жизни таких больных несут не диагностированные своевременно и неэффективно леченые нарушения ритма сердца, а также хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Основные причины внезапной сердечной смерти (ВСС) у этой группы пациентов - полная поперечная блокада (ППБ), желудочковые нарушения ритма сердца, фибрилляция предсердий (ФП) и, как осложнение, тромбоэмболические эпизоды. Частой формой нервно-мы-
шечных заболеваний с сопутствующим поражением проводящей системы сердца и миокарда является прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери - Дрейфуса (МДЭД).
МДЭД характеризуется триадой основных клинических симптомов [2]: 1) развитие сгибательных контрактур локтевых, голеностопных суставов, шейного отдела позвоночника;
2) медленно прогрессирующая атрофия и мышечная слабость плечеперонеальной локализации с постепенным вовлечением в патологический процесс мышц плечевого пояса и таза;
3) нарушения ритма и проводимости сердца, развитие дила-тационной кардиомиопатии (ДКМП). Степень выраженности симптомов может сильно варьировать даже у членов одной семьи, а поражение сердца часто наиболее клинически значимое проявление заболевания.
В работе мы представляем результаты обследования и лечения членов семьи с прогрессирующими нарушениями ритма и проводимости сердца и новым генетическим вариантом в гене LMNA.
Для корреспонденции: Миронович Сергей Александрович, ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», 119991, Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., 2. Email: cardiomagnyl@rambler.ru; тел.: +7 (916) 281-54-51
Цель: изучение клинического полиморфизма проявлений МДЭД и обсуждение тактики лечения и динамического наблюдения.
Материал и методы
Клиническое обследование пациента и членов его семьи включало в себя: сбор жалоб, анамнеза, общий и биохимический анализы крови с определением уровня общей креа-тинфосфокиназы (КФК), развернутую коагулограмму, клинический анализ мочи, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ, рентгенографическое исследование органов грудной клетки.
Генетическое обследование включало прямое секвени-рование по Сенгеру кодирующих и прилежащих интронных последовательностей генов LMNA, DES, CAV3 и FHL1 в образцах ДНК больных и их родственников, оценку встречаемости выявленных генетических вариантов в образцах ДНК здоровых добровольцев, биоинформатический анализ выявленных мутаций.
Клиническое наблюдение
В отделение хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» обратился мужчина 40 лет с жалобами на прогрессирующее снижение толерантности к физическим нагрузкам, нарастающую мышечную слабость.
Из анамнеза пробанда: в течение всей жизни отмечает бессимптомное снижение частоты пульса до 40-50 уд/мин, с подросткового возраста беспокоит постепенно нарастающая мышечная слабость в ногах, в тазовом и плечевом поясах, быстро устает при ходьбе, избегает длительных физических нагрузок, никогда не мог бегать.
С 2005 г. пациента стало беспокоить чувство нехватки воздуха в закрытых помещениях, нарастающее снижение толерантности к физическим нагрузкам. В 2011 г. после перенесенного стресса впервые возник пресинкопальный эпизод. Со слов больного, при обследовании диагностирован острый инфаркт миокарда, проводилось медикаментозное лечение с положительным эффектом. Через три месяца на фоне улучшения самочувствия пациент самостоятельно прекратил прием лекарственных препаратов, после чего жалобы возобновились.
Семейный анамнез: родословная семьи из четырех поколений насчитывает 51 человек. У 10 из них наблюдаются сходные клинические проявления, 5 умерли внезапно от кар-диальных причин (отец умер в 53 года, три дяди по отцовской линии и родная сестра, которая самостоятельно не могла передвигаться из-за выраженной мышечной слабости, умерла в возрасте 45 лет). Со слов пробанда, два старших брата и вторая сестра страдают миопатией, ходят «на цыпочках»; со стороны сердца: брадикардия (40-50 уд/мин). У дочери 6 лет выявлены гиперлордоз поясничного отдела позвоночника (как у отца), неустойчивость походки, мышечная слабость, она использует вспомогательные приемы при вставании; нарушений ритма и проводимости сердца на момент обследования нет (рис. 1).
При осмотре: мужчина 40 лет, рост 165 см, правильное телосложение, выраженный поясничный гиперлордоз, скелетная мускулатура развита симметрично; сгибательных контрактур суставов нет, визуально гипотрофия мышц не отмечается, псевдогипертрофия икроножных мышц, на коже нижних конечностей по латеральным поверхностям и в области плечевого пояса отмечаются локальные нарушения тактильной чувствительности, при ходьбе пациент опирается на наруж-
0 i
НИ
Ùî6jej dm Щщ iâjtp 53 (од
00 0 jf QJI QJI ОД 0
II, _« п и 'и> 1« 'и 18 13 Iв Iil иг
ййийл й Й Г,Го* oè Ш pi р* О
|м H H M К H lu IW H IHS «-Il IHi/ ИЗ 1И1 Wi IHÛ »П IHi'kn 11-3) »21 Щ II» M Mf
mh: А Ёкьй I
14 м и m w (н из Mt w-ю ihi M
Рис. 1. Родословная семьи И. Стрелкой обозначен пробанд
Рис. 2. Фрагмент суточного ХМ ЭКГ пробанда ЧСС до 25 уд./мин, блокада передней левой ветви пучка Гиса, паузы ритма до 3 с, постепенное нарастание АВ-проведения от 220 до 400 мс, выпадение очередного желудочкового сокращения (отмечено стрелкой). Частая ЖЭС
ную поверхность стоп, тяжело даются физические упражнения (приседания), использует вспомогательные приемы при вставании, не может стоять на пятках.
По данным инструментального обследования:
- ЭКГ: выставлен предварительный диагноз: ишемичес-кая болезнь сердца (ИБС), постинфарктный кардиосклероз (переднебоковой, септальный не Q-образующий инфаркт миокарда (ИМ) неизвестной давности); АВ-блокада II ст., тип Мобитц 1; блокада передней левой ветви пучка Гиса; частая желудочковая экстрасистолия (ЖЭС);
- при проведении суточного мониторинга ЭКГ по Холте-ру (февраль 2012 г.): АВ-блокада II ст., тип Мобитц 1, АВ-бло-када II ст. 3:1; отмечается высокая эктопическая активность, частая ЖЭС; эпизоды идиовентрикулярного ритма. При контрольном ХМ ЭКГ (28.03.2012 г.) синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 25-139 уд. в минуту. АВ-бло-када II ст., Мобитц 1, АВ-блокада по типу 3:1, эпизоды тран-зиторной полной поперечной блокады, единичная желудочковая экстрасистолия (рис. 2);
- ЭхоКГ: атеросклероз корня аорты, диастолическая дисфункция левого желудочка 1-го типа, незначительная митральная и трикуспидальная недостаточность, диссинхронии левого желудочка не выявлено;
- МРТ сердца: данных по аритмогенной дисплазии правого желудочка не получено, зарегистрирован умеренный диффузный гипокинез, снижение глобальной сократимости миокарда левого желудочка: ФВ ЛЖ 45-50%.
Из особенностей лабораторного обследования: по результатам биохимического анализа крови, высокий уровень общей КФК - 485 Е/л.
Сочетание семейного характера заболевания, высокого уровня КФК, признаков прогрессирующей миопатии и нарушений проводимости сердца характерно для МДЭД.
Выполнена ДНК-диагностика наиболее частых форм МДЭД. В генах DES, CAV3 и FHL1 мутаций не выявлено. В гене LMNA была выявлена замена c.513+45T>G, не описанная в литературе. Это генетическое изменение является редким вариантом, не найденным в контрольной группе из 100 здоровых лиц (200 хромосом).
По результатам биоинформатического анализа, выявленная замена приводит к нарушению сплайсинга мутантной РНК и ее преждевременной деградации. При этом экспрес-сируется только нормальный белок, но в недостаточном количестве.
При проведении генетического исследования у дочери пробанда в гене LMNA найдена такая же мутация, как и у отца, в гетерозиготном состоянии (рис. 3). У двоих клинически здоровых сыновей пробанда замен в гене LMNA не выявлено.
29.05.2012 пациенту имплантирован двухкамерный частотно-адаптивный электрокардиостимулятор для профилактики брадикардии и ВСС. Послеоперационный период протекал без особенностей. Параметры стимуляции в норме.
После выписки из стационара при плановых проверках работы ЭКС (первый раз - через 3 месяца, последующие - 1 раз в год) наблюдается нарастание процента стимуляции как желудочковой, так и предсердной - прогрессирует как АВ-блокада, так и дисфункция синусового узла.
Обсуждение
В последние годы большое внимание уделяется совершенствованию стратификации риска и уточнению показаний к имплантации ЭКС. Однако существующие критерии не обладают абсолютной чувствительностью и специфичностью, что требует изучения новых факторов риска, в частности генетических.
Классическими показаниями для постоянной ЭКС являются АВ-блокады II и III ст., сопровождающиеся синкопаль-ными состояниями. Однако существуют ситуации, когда имплантация искусственного водителя ритма может быть рекомендована больным даже при наличии блокады I степени и при отсутствии клинической симптоматики. Например: имплантация ЭКС может обсуждаться у пациентов с наследственными нейромышечными заболеваниями с наличием такого фактора риска ВСС, как АВ-блокада (в том числе АВ-блокады I степени), который является основным у этой группы пациентов, даже при отсутствии клинической симптоматики (класс На (3)), в том числе и при МДЭД.
В настоящее время известны 8 генов, мутации в которых могут приводить к развитию МДЭД. Чаще всего встречается МДЭД, связанная с мутацией в гене LMNA.
Мутации в гене LMNA приводят к развитию группы заболеваний, возникающих при нарушении образования белка ламина и названных ламинопатиями. Это неоднородная группа нозологий, характеризующихся поражением поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, жировой ткани, периферических нервов и проводящей системы сердца, миокарда, развитием инсулинорезистентности. К ним относятся некоторые нейро-мышечные заболевания, в том числе и МДЭД, липодистрофии, а также прогерические состояния.
Ламины А/С - двуспиральные белки, формирующие полимер, называемый ламиной. Ядерная ламина - это компонент ядерной оболочки клеток высших позвоночных, она плотно
прилегает к ее внутренней мембране и выполняет функцию каркаса для ядерных структур. Также, по современным данным, ламины играют важную роль в регуляции организации хроматина, клеточной дифференцировке и онтогенезе тканей [4], что послужило основой для гипотезы о нарушениях процессов дифференцировки стволовых клеток взрослого организма и процессов регенерации тканей [5]. Точный молекулярный механизм развития заболевания при мутациях в гене ламина до сих пор остается неясным и, возможно, связан с изменениями ядерного сигналинга и транскрипционного процесса [6].
Возраст дебюта данного заболевания, выраженность и темпы прогрессирования симптомов характеризуются высокой степенью меж- и внутрисемейной вариабельности. Чаще всего мышечно-суставное поражение при МДЭД дебютирует в течение двух первых десятилетий жизни пациента, а поражение сердца - с третьей декады.
Обычно имеет место доброкачественное течение мы-шечно-суставного поражения с умеренным подъемом уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, более выраженным в начальных стадиях заболевания [7], и неспецифическими морфологическими изменениями в тканях пораженных мышц (обнаруживаются признаки дистрофии, увеличение количества некротизированных волокон, а также воспалительные изменения), характерные для большинства LMNA-ассоциированных миопатий [8]. Электронная микроскопия мышечных волокон демонстрирует изменение архитектуры ядер клеток [9]. Поражение миокарда и проводящей системы сердца при МДЭД часто дебютирует позднее нейро-мышечных симптомов, которые нередко остаются без внимания врача-кардиолога. В случае нашего пациента диагноз МДЭД был заподозрен только в возрасте около 50 лет, несмотря на повышенный уровень КФК, семейный анамнез и неврологическую симптоматику. Очевидна необходимость наиболее ранней верификации диагноза у таких пациентов, проведение тщательного кардиологического обследования, в том числе - суточного мониторирования ЭКГ (по Холтеру) для выявления субклинических нарушений ритма и проводимости сердца и ЭхоКГ для оценки состояния миокарда, размеров полостей сердца. Именно тяжесть поражения сердца определяет витальный прогноз для этих пациентов в подавляющем большинстве случаев.
Выводы
Наличие неврологической симптоматики, повышение уровня КФК и отягощенный анамнез по ВСС требует исключения наследственных прогрессирующих заболеваний. Установление такого диагноза, в том числе МДЭД, является фактором, отягчающим прогноз, и требует соблюдения оп-
ределенной врачебной тактики в отношении членов данной семьи:
- ДНК-диагностика пробанда для поиска мутации в генах LMNA, FHL1, CAV3, EMD.
- В случае выявления мутации - каскадный скрининг членов семьи: общее клиническое, неврологическое, кардиологическое обследование для ранней диагностики минимальных клинических проявлений нейро-мышечной и кардиальной патологии, биохимический анализ крови с определением уровня общей КФК.
- Выполнение ДНК-диагностики членам семьи при выявлении у них одного или нескольких проявлений заболевания: нейро-мышечных симптомов, признаков сердечной патологии, повышенного уровня КФК.
- Модификация факторов риска прогрессирования симптомов (в первую очередь кардиальных) заболевания, в том числе - избегать эпизодов гипертермии, длительной инсоляции, гипокалиемии, стрессовых ситуаций, соблюдать осторожность в применении антиаритмических препаратов, большинство из которых обладает в определенной степени проаритмогенной активностью.
- При выявлении гемодинамически значимых нарушений проводимости и ритма сердца - имплантация ЭКС или ИКД для профилактики ВСС, а также медикаментозное лечение.
- Медико-генетическое консультирование семейных пар при планировании семьи и пренатальная ДНК-диагностика.
Заключение
Публикуя данный клинический случай, нам бы хотелось еще раз обратить внимание врачей-кардиологов на необходимость подробного сбора персонального и семейного анамнеза, а также уточнения наличия экстракардиальной симптоматики у пациентов с нарушениями ритма и проводимости сердца, сердечной недостаточностью. При наличии у них
сопутствующей неврологической симптоматики, а также мышечной слабости, не объяснимой длительностью и выраженностью сердечной недостаточности, необходимо дополнить обследование консультациями невропатолога и генетика для исключения наследственного прогрессирующего заболевания. Настороженность кардиологов в отношении выявления данной группы заболеваний поможет своевременно поставить правильный диагноз и значительно снизить количество осложнений, в том числе фатальных, вовремя приняв необходимые меры профилактики.
Список литературы
1. Клиническая аритмология / Под ред. проф. А.В. Ардашева. М.: «МЕДПРАКТИКА-М», 2009. 579 с.
2. Emery A.E. Emery-Dreifuss muscular dystrophy - a 40 year retrospective. Neuromuscular Disorders. 2000 Jun. Vol. 10 (4-5). P. 228-32.
3. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death.
4. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1436/
5. Yates J.R., Wehnert M. The Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy Mutation Database. Neuromuscular Disorders. 1999 May. Vol. 9 (3). P. 199.
6. Малашичева А.Б., Забирник А.С. и др. Мутации в гене ламина А/С изменяют дифференцировочный потенциал стромальных клеток жировой ткани // Цитология. 2013. Т. 55 (5). С. 313-17.
7. Bonne G., Mercuri E., Muchir A. et al. Clinical and molecular genetic spectrum of auto-somal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy due to mutations of the lamin A/C gene // Annals of neurology. 2000 Aug. Vol. 48 (2). P. 170-80.
8. Komaki H., Hayashi Y.K., Tsuburaya R. et al. Inflammatory changes in infantile-onset LMNA-associated myopathy // Neuromuscul. Disorders. 2011. Aug. Vol. 21 (8). P. 563-68.
9. Fidziañska A., Toniolo D., Hausmanowa-Petrusewicz I. Ultrastructural abnormality of sarcolemmal nuclei in Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) // The Journal of the Neurological Sciences. 1998 Jul. 15. Vol. 159 (1). P. 88-93.
Миронович Сергей Александрович - аспирант отделения хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация)
Шестак Анна Геннадьевна - научный сотрудник лаборатории медицинской генетики ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация)
Подоляк Дмитрий Геннадьевич - врач-сердечно-сосудистый хирург отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация)
Заклязьминская Елена Валерьевна - д-р мед. наук, профессор, руководитель лаборатории медицинской генетики ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация)
Дземешкевич Сергей Леонидович - д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения хирургического лечения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Российская Федерация)
Emery Dreifuss progressive muscular dystrophy: cardiac pacing for primary prevention of sudden cardiac death
S.A. Mironovich *, A.G. Shestak, D.G. Podolyak, E.V. Zaklyazminskaya, S.L. Dzemeshkevich B. Petrovsky Russian Research Center of Surgery, Moscow, Russian Federation * Corresponding author. Email: cardiomagnyl@rambler.ru, Tel: +7 (916) 281-54-51
Permanent cardiac pacing is the only effective method for treating bradyarrhythmias and conduction disturbances of the heart, as well as for preventing the most severe complication of the disease - sudden cardiac death. We present the description of a family with Emery Dreifuss muscular dystrophy and progressive cardiac conduction disturbances, as well as the results of clinical examination of the family and surgical treatment. A new rare genetic variant s.513 + 45T> G in the LMNA gene, potentially violating mRNA splicing, was identified. The precise etiologic diagnosis of bradyarrhythmias, timely examination of family members and determination of optimal timing for pacemaker implantation require an integrating approach and accounting of clinical, electrophysiological and genetic factors. Keywords: cardiac pacing; Emery Dreifuss progressive muscular dystrophy; bradyarrhythmia; DNA-diadnostics; LMNA; laminopathy.
Circulation Pathology and Cardiac Surgery (2015) 1: 104-109
