CC BY
36Новости клинической цитологии России 2022, т.26, №2, с. 14-17
Russian News of Clinical Cytology 2022, vol.26, № 2, pp. 14-17
https://doi.org/10.24412/1562-4943-2022-2-0003
ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ - СЛУЧАЙ ЦИТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ
Ю.К. БАТОРОЕВ
ГБУЗ Иркутский областной онкологический диспансер, Иркутск, Российская Федерация
Резюме
Статья посвящена проблеме цитоморфологической диагностике прогрессирующей мультифокальной лей-коэнцефалопатии (ПМЛ), которая является, в большинстве случаев, фатальным прогрессирующим деми-елинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), представляет собой оппортунистическую инфекцию и развивается в условиях иммуносу-прессии, вызываемой как хроническими заболеваниями (лимфомы, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)), так и химиотерапией. В статье рассматриваются возможные варианты морфологической диагностики ПМЛ, в том числе и срочной интраоперационной.
Ключевые слова: демиелинизация, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) SV40, JC-вирус.
Информация об авторе:
Батороев Ю.К. - профессор кафедры, врач цитологической лаборатории ГБУЗ ООД г. Иркутск, руководитель Восточно-Сибирского филиала Российской Ассоциации Клинических цитологов, участник аттестационной комиссии хирургов, анестезиологов и врачей лабораторной диагностики, https://orcid.org/0000-0001-5902-0274
Автор, ответственный за переписку:
Батороев Юрий Климентьевич - e-mail: yuri@batoroev.ru
Как цитировать:
Батороев Ю.К. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия - случай цитоморфологической диагностики. Новости клинической цитологии России. 2022; 26(2): 14-17. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2022-2-0003
Введение
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия - это редкое, прогрессирующее
демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), вызванное при иммуно-дефицитных состояниях реактивацией существующих в латентном состоянии вирусов: JC-вируса, SV40. Первое описание двух случаев, похожих на ПМЛ, было сделано в 1930 году J. Halervorden. Термин ПМЛ был введен в 1958 году K. Astrom и соавт., которые выделили ПМЛ в самостоятельное заболевание. Первые случаи ПМЛ были описаны ими при лимфопролиферативных заболеваниях - хроническом лимфолейкозе, ходжкинской лимфоме. Предположение о вирусной этиологии заболевания впервые было высказано после идентификации внутриядерных включений в олиго-дендроглиоцитах. Вирусная этиология ПМЛ была установлена в 1971 г., когда из мозга больного J. Cunningham выделил вирус, получивший одноименное название - JC-вирус. В 1984 году было установлено, что JC является ДНК-содержащим вирусом семейства human polyomavirus. До 80-х годов ПМЛ являлась редким заболеванием. C 1958 по 1984 годы описано всего 230 случаев ПМЛ. До эпидемии ВИЧ-инфекции 80% случаев ПМЛ было связано с лимфопролиферативными заболеваниями и тяжелыми формами туберкулеза. С начала 90-х годов (1990-1996), в связи с ростом ВИЧ-инфекции, заболеваемость ПМЛ выросла в 5 раз. При этом среди ВИЧ-инфицированных распространенность ПМЛ до применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) составляла 3,3:1000. С внедрением ВААРТ заболеваемость ПМЛ снизилась в 2,5 раза и составила 1,3:1000 ВИЧ-инфицированных. С 2005 года все чаще стали регистрироваться случаи ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных с аутоиммунными заболеваниями, после трансплантации органов, с рассеянным склерозом, в результате применения новых методов агрессивной им-муносупрессии (глюкокортикостероиды, аналоги пурина - флударибин, кладрибин, азатиоприн, алкилирующие препараты - циклофосфамид, кар-мустин, дакарбазин, моноклональные антитела).
Согласно современным эпидемиологическим данным, к основным состояниям, вызывающим ПМЛ, относятся: ВИЧ/СПИД в 80% случаев, ге-мопоэтические опухоли, трансплантация органов и тканей и аутоиммунные воспалительные заболевания, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, дерматоми-озит.
На сегодняшний день механизм заражения вирусом неизвестен. Предполагается как воздушно-капельный, так и фекально-оральный пути заражения. Асимптомное инфицирование происходит в ранний период жизни, при этом перси-стенция вируса наблюдается в CD34 стволовых клетках костного мозга, лимфоидных органах и эпителиальных клетках почек, куда ^-вирус попадает из лимфоцитов периферической крови и миндалин. При иммунодефицитном состоянии происходит реактивация ^-вируса с попаданием его в кровь и далее в ЦНС.
В настоящее время доказано, что существуют различные изоформы ^-вируса в кроветворной и мочевыделительной системах. При ПМЛ в мозге идентифицирована изоформа ^-вируса, гомологичная вирусу, выделенному из костного мозга, но не из мочи и почечного эпителия. Ключевым звеном в предотвращении реактивации вируса и развития ПМЛ является состояние Т-клеточного иммунитета, содержание CD4+ Т-клеток и цито-токсичных CD8+ Т-клеток. Основными факторами риска развития ПМЛ являются длительная им-муносупрессия и угнетение Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая, что большинство больных ПМЛ (85%) являются ВИЧ-инфицированными, у этих больных основным предрасполагающим фактором является значительное снижение числа CD4+ Т-клеток (менее 200 клеток/мкл). В ЦНС основной мишенью для ^-вируса являются оли-годендроциты, с которыми он связывается через серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор на поверхности клеток. Эти же рецепторы экспрессируются астроцитами, В-клетками, почечным эпителием. ^-вирус вызывает лизис ми-елинобразующей клетки и, как следствие, массивную демиелинизацию мозговой ткани. [1]
Основными патоморфологическими признаками ПМЛ являются множественные очаги де-миелинизации, вызванные гибелью олигоден-дроцитов, наибольшее число их встречается в полушариях большого мозга, мозговом стволе и мозжечке. Воспалительные изменения в головном мозге практически отсутствуют. Гистологически при ПМЛ выявляются следующая картина: измененные олигодендроциты с увеличенными ядрами и внутриядерными вирусными включениями, пролиферация астроцитов с образованием гигантских, причудливой формы клеток с ги-перхромными ядрами, множественные очаги демиелинизации с образованием полостей в них, иногда наблюдаются также изменения в нервных клетках мозжечка с вирусными внутриядерными включениями. [2-6]
Клиническая картина заболевания, появление и прогрессирование неврологической и психической симптоматики у иммунодефицитного больного заставляют заподозрить ПМЛ. Наибольшие диагностические трудности возникают при СПИДе, когда клиническая картина и МРТ-признаки сходны при ПМЛ и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии. МРТ головного мозга является необходимым методом диагностики при подозрении на ПМЛ. МРТ-картина при подозрении на ПМЛ характеризуется мультифокальными очагами высокой интенсивности сигнала с нечеткими границами на Т2-взвешенных изображениях в подкорковом белом веществе. Чаще поражается белое вещество теменных и затылочных долей, однако, очаги могут наблюдаться в любых отдела мозга, включая мозжечок и ствол. Диагностика ПМЛ в настоящее время основывается на клинических проявлениях заболевания, данных МРТ и результатах исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) и мозга больных на наличие JC-вируса. Согласно современной классификации, предположительный диагноз может быть выставлен при наличии характерных клинических и нейровизуализационных проявлений при отсутствии JC-вируса в СМЖ мозговой ткани. Лабораторно подтвержденный диагноз устанавливается при наличии ДНК JC-вируса в СМЖ больного по данным ПЦР. Гистологически подтвержденный диагноз ПМЛ устанавливается в случае выявления характерной морфологической картины в биопсийном материале мозга больного и выявление JC-вируса молекулярно-биологи-ческими методами. Дифференциальный диагноз ПМЛ должен проводиться со СПИД-деменцией или ВИЧ-энцефалопатией, с оппортунистическими инфекциями ЦНС (энцефалиты цитомегалови-русной, токсоплазменной и грибковой этиологии), а также лимфомой головного мозга. Наибольшие трудности вызывает дифференциальная диагностика с ВИЧ-энцефалопатией, которая может не отличаться ни по клиническим, ни по нейровизуа-лизационным признакам от ПМЛ. В данных случаях только выявление JC-вируса в СМЖ и биопта-тах головного мозга позволяет установить диагноз. Развитие ПМЛ у больных с аутоиммунными заболеваниями и рассеянным склерозом, получавших терапию моноклональными антителами (ритук-симаб, натализумаб), делает необходимым учитывать возможность развития ПМЛ у этих больных.
Биопсия головного мозга проводится в редких случаях при отсутствии JC-вируса в СМЖ при повторных исследованиях. Дифференциальный диагноз должен проводиться также с токсической лейкоэнцефалопатией, вызванной действием цитостатиков, и различными инфекциями ЦНС (herpes simplex, вирус CMV, varicella zoster, criptaco^^, aspergillus). В отличие от вышеназванных инфекций, при ПМЛ не встречается общеинфекционных и менингеальных симптомов в связи с отсутствием воспалительной реакции как в ЦНС, так и на периферии. Удивительно, но, было выяснено, что некоторые атипичные антипсихо-
тические средства - рисперидон, оланзапин, зи-празидон, способны блокировать JC-вирусную репликацию в олигодендроцитах в ЦНС, и могут не только приводить к регрессу когнитивных нарушений, но и повышать выживаемость больных. Наиболее эффективным терапевтическим подходом является восстановление клеточного иммунитета у больных в результате либо снижения дозы иммуносупрессоров, либо их отмены (за исключением состояний после трансплантации органов).
Клиническое наблюдение
Женщина 34 лет, поступила в нейрохирургическое отделение Иркутского областного онкоди-спансера с жалобами на нарушение речи, головные боли, слабость.
Anamnesis morbi: контакту доступна с трудом -речевые нарушения. Пациентка находилась на обследовании и лечении в центральной районной больнице. После предварительного обследования был определен дифференциально-диагностический ряд - рассеянный склероз и опухоль левой ге-мисферы. Уточнен эпидемиологический анамнез -пациентка наблюдается по поводу ВИЧ инфекции. Направлена на МРТ головного мозга: картина наиболее соответствует диффузной опухоли головного мозга (вклейка 8, рис. 1).
Status praesens objectivus: температура тела 36.6 С. Состояние средней тяжести. В сознании. Адекватна. АД 130/70 мм. рт. ст. Пульс 74 в мин.
Неврологический статус: Внешние пропорции и размеры головы соответствуют возрасту, деформации черепа или отдельных его областей не выявляется. Зрачки D=S, фотореакции живые. Движения глазных яблок содружественные, не ограничены, косоглазия не определяется. Синдром Горнера отсутствует. Нистагм отсутствует. Чуствительность в зоне ветвей тройничного нерва не расстроена, D=S. Корнеальные рефлексы D=S, живые, равные. Лицо симметричное, мимика живая D=S, провисания углов рта и слюнотечения не выявлено. Слух D=S, посторонних шумов не ощущает, головокружение отсутствует. Глотание не нарушено, глоточный рефлекс D=S, живой; жидкой пищей не поперхивается. Кивательные и трапециевидные мышцы внешне без гипотрофий, мышечный тонус хороший, D=S. Объем движений головы не ограничен, клонусов и кривошеи не выявлено. Язык прямо D=S, атрофий не выявлено, девиации языка нет. Мозжечковой атаксии и асинергии не выявлено. Пальце-носовая и пяточно-коленная проба точные. Движения в конечностях сохранены в полном объёме D=S. Тонус мышц конечностей D=S, хороший. Сухожильные рефлексы с рук: D=S живые, брюшные рефлексы D=S живые, коленные D=S гиперрефлексия. Ахилловы D=S ослаблены. Подошвенные D=S живые. Патологических кистевых и стопных знаков Бабинского, Россолимо и Оппенгейма не выявлено. Менингеальные знаки -ригидность затылочных мышц, симптомы Керни-га и Брудзинского отсутствуют. Менингеальный
симптом Бехтерева -abs. Феномен Хвостека - abs. Гидроцефально-гипертензионный синдром Брун-са отсутствует. Психо-органический синдром по апато-абулическому или расторможенно-эйфо-рическому типу отсутствует. Высшие корковые функции - моторной, сенсорной и амнестиче-ской афазии нет, синдром Герстмана отсутствует. Речь затруднена (моторная афазия). Больная произносит слова медленно. Словарный запас снижен. Повторная речь затруднена. Сложные фразы произносит с трудом. Звуки и отдельные слова повторяет правильно. При описании предметов легко вспоминает их названия. Предметы называет правильно. Обращенную речь понимает правильно, но медленно.
Данные обследования: МРТ картина наиболее соответствует диффузной опухоли головного мозга. На основании жалоб, анамнеза, объективного статуса, неврологического статуса установлен предварительный диагноз: глиома в левой лобно-теменно-затылочной области, 2 кл. гр.
Выполнена операция: стереотаксическая безрамочная биопсия опухоли левой затылочной доли под нейронавигационным контролем. Во время биопсии проведено срочное интраопераци-онное цитологическое исследование столбиковых биоптатов тканей головного мозга. Цитологическое исследование интраоперационного материала (мазки-отпечатки с биоптатов ткани мозга): признаков опухоли не найдено, отмечено обилие макрофагов, присутствие реактивно-измененных астроцитов и дистрофизированных миелиновых волокон. Найденные изменения позволили высказать предположение о демиелинизирующем процессе (вклейка 8-9, рис.2-6).
Гистологическое исследование операционного материала подтвердило демиелинизирующий характер процесса. В очень скудных биоптатах головного мозга - обилие реактивно измененных астроцитов с дегенеративно-измененными про-топлазматическими телами, ядрами-тенями. Имелись участки демиелинизации с отсутствием оли-годендроглии, а также значительным числом макрофагов со светлой цитоплазмой, гранулярные митозы, слабо выраженная лимфоидная перива-скулярная инфильтрация. Очагов некроза и астро-цитов Крейтцфельда не найдено. Признаков роста опухоли нет.
Патогистологическое заключение: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ВиЧ-ассоциированная).
Обсуждение
Приведенное наблюдение показывает возможности цитологической диагностики патологических процессов ЦНС не только при плановом исследовании, но и при срочной интраоперационой диагностике.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Захарова М.Н. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9 2):29 33. [Zakharova MN. Progressive multifocal leukoencephalopathy (review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(9 2):29 33. (In Russ.)].
2. Suhrland MJ, Koslow M, Perchick A, Weiner E, Greco MA, Colquhoun F, Muller WD, Burstein DE. Cytologic findings in progressive multifocal leukoencephalopathy. Report of two cases. Acta Cytol. 1987 Jul-Aug;31(4):505-11. PMID: 3604546
3. Doi M, Ishizawa K, Ikeda K, Nakamichi K, Nakazato Y, Yamamoto T, Sasaki A. Cytology of progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: A case report with special reference to JC polyomavirus-infected oligodendrocytes and astrocytes. Cytopathology. 2021 Nov;32(6):831-835. https://doi.org/10.1111/cyt.13042
4. Raisanen J, Goodman HS, Ghougassian DF, Harper CG. Role of cytology in the intraoperative diagnosis of central demyelinating disease. Acta Cytol. 1998 Jul-Aug;42(4):907-12. https://doi.org/10.1159/000331966
5. Yu GH, Hidvegi DF, Cajulis RS, Brody BA, Levy RM. Cytomorphology of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML): review of sixteen cases occurring in HIV-positive patients. Diagn Cytopathol. 1996 Feb;14(1):4-9.
https://doi.org/10.1002/(sici)1097-0339(199602)14:1%3C4::aid-dc2%3E3.0.co;2-l
6. Keith J, Pirouzmand F, Diamandis P, Ghorab Z. Intraoperative cytodiagnosis of progressive multifocal leucoencephalopathy. Cytopathology. 2014 Feb;25(1):59-61.
https://doi.org/10.1111/cyt.12047
PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY - A CASE OF CYTOMORPHOLOGICAL DIAGNOSIS
YU. K. BATOROEV
State Budgetary Healthcare Institution Irkutsk Regional Cancer Center, Irkutsk, Russia
Abstract
The article is devoted to the problem of cytomorpholog-ical diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). In most cases PML is a fatal progressive demyelinating disease of the central nervous system (CNS). It is an opportunistic infection and develops under conditions of immunosuppression caused by both chronic diseases (lymphomas, chronic lymphocytic leukemia (CLL)) and chemotherapy. The article discusses possible options for the morphological diagnosis of PML, including urgent intraoperative cytology.
Key words: demyelination, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), SV40, JC-virus.
Information about the author:
Batoroev YU. K. - https://orcid.org/ 0000-0001-5902-0274 Corresponding author:
Batoroev Yuriy Klimentievich - e-mail: yuri@batoroev.ru To cite this article:
Batoroev YU. K. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - A Case of Cytomorphological Diagnosis. Russian News of Clinical Cytology. 2022; 26(2): 14-17. https://doi. org/10.24412/1562-4943-2022-2-0003
The author declares no conflict of interest.
Illustrations for the article «PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY - A CASE ОР CYTOMORPHOLOGICAL DIAGNOSIS». Batoroev YU.K., page 14
Рис. 1. КТ-картина поражения головного мозга. Fig 1. CT image of brain lesions.
Рис. 2. Макрофаги и оксифильный нейропиль. Окрашивание азур-эозином, х400.
Fig. 2. Macrophages and oxyphilic neuropil. Azure-eosin staining, х400.
Рис. 3. Макрофаги и оксифильный нейропиль. 40. Fig. 3. Macrophages and oxyphilic neuropil.
Рис. 4. Макрофаги и сосуды линейного типа 40. Fig. 4. Macrophages and linear type vessels.
Illustrations for the article «PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY - A CASE OF CYTOMORPHOLOGICAL DIAGNOSIS». Batoroev YU.K., page 14
Рис. 5. Признаки демиелинизации, xlQQQ. Fig. 5. Demyelination.
Рис. б. Гранулярные митозы, xlQQQ. Fig. б. Granular mitoses.
