Научная статья на тему 'ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ НА ОСНОВАНИИ ПЛАЦЕНТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА В МОЧЕ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ: ПРОСПЕКТИВНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ'

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ НА ОСНОВАНИИ ПЛАЦЕНТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА В МОЧЕ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ: ПРОСПЕКТИВНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
41
10
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
БЕРЕМЕННОСТЬ / ПЕРВЫЙ ТРИМЕСТР / ПЛАЦЕНТАРНЫЙ ФАКТОР РОСТА / КРОВЬ / МОЧА / ПРЕЭКЛАМПСИЯ / ТЯЖЕСТЬ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Гайдай А. Н., Тусупкалиев А. Б., Жумагулова С. С., Касаева Н. Е.

Цель исследования: оценка возможности прогнозирования тяжести преэклампсии (ПЭ) на основании концентраций плацентарного фактора роста (placental growth factor - PLGF) в моче в сравнении с концентрациями PLGF в крови, определенных в первом триместре беременности. Материалы и методы: проведено одноцентровое проспективное когортное исследование, в которое были включены 288 беременные без факторов риска развития ПЭ. Всем исследуемым проведено общеклиническое обследование и оценка предыдущих событий со здоровьем. Диагностика ПЭ и оценка ее тяжести проведена согласно критериям Международного общества по изучению гипертонии у беременных. Уровни PLGF в крови и моче определены в сроке гестации 10-14 недель, иммуноферментным анализом на анализаторе Dialab ELX808IU (Dialab, Австрия) с использованием реактивов Human Placental Growth Factor ELISA Kit (Sigma Aldrich, Германия). Результаты: были выявлены в 2,8% (n = 8) умеренная ПЭ и 2,4% (n = 7) тяжелая ПЭ, а 94,8% (n = 273) пациентов на протяжении всей беременности были нормотензивными. Концентрация мочевого PLGF составили при умеренной ПЭ 7,97 (6,35-27,21) пг/мл и не были статистически различимы с нормотензивными беременными, где уровень мочевого PLGF составил 21,4 (14,3-35,1) пг/мл, а также с уровнем сывороточного PLGF при умеренной ПЭ (p > 0,05). При тяжелой ПЭ концентрации мочевого PLGF составили 7,17 (5,24-16,2) пг/мл и были статистически ниже, в сравнении с нормотензивными беременными (p < 0,05) и с сывороточным PLGF (p = 0,0233). ROC-анализ показал оптимальные уровни отсечки при тяжелой ПЭ для мочевого PLGF ≤ 10,8 пг/мл, с диагностическими показателями AUC 0,869, p < 0,0001, Se 71,4%, Sp 87,2%, DOR 16,8. Выводы: определение мочевого PLGF в первом триместре беременности может быть использовано для прогнозирования тяжелой ПЭ, но не для умеренной ПЭ, а также может быть использовано для разработки экспресс тест - систем. Ограничения настоящего исследования требуют дальнейшего изучения мочевого PLGF для прогнозирования ПЭ и ее тяжести.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Гайдай А. Н., Тусупкалиев А. Б., Жумагулова С. С., Касаева Н. Е.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

PREDICTION OF THE SEVERITY OF PREECLAMPSIA BASED ON URINARY PLACENTAL GROWTH FACTOR CONCENTRATIONS IN THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY: A PROSPECTIVE COHORT STUDY

Objective: assessment of prediction of the severity of preeclampsia (PE) based on the concentration of placental growth factor (PLGF) in urine in comparison with the concentrations of PLGF in the blood, determined in the first trimester of pregnancy. Materials and methods: it was a single - center prospective cohort study, included 288 pregnant women without risk factors of PE, selected by a simple random sample. All subjects underwent general clinical examination and assessment of previous health events. Diagnosis of PE and assessment of its severity were carried out according to the criteria of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. PLGF levels in blood and urine were determined at a gestational age of 10-14 weeks by ELISA by the Dialab ELX808IU analyzer (Dialab, Austria) using Human Placental Growth Factor ELISA Kit reagents (Sigma Aldrich, Germany). Results: There were 2.4% (n = 7) mild PE, 2.8% (n = 8) severe PE, and 94.8% (n = 273) of patients were normotensive during pregnancy. The concentrations of urinary PLGF were 7.97 (6.35-27.21) pg/ml in mild PE and was not statistically different from normotensive patients, where the level of urinary PLGF was 21.4 (14.3-35.1) pg/ml, as well as with the level of serum PLGF with mild PE (p> 0.05). In severe PE, urinary PLGF concentrations were 7.17 (5.24-16.2) pg/ml and were statistically lower in comparison with normotensive pregnant women (p < 0.05) and with serum PLGF (p = 0.0233). ROC-analysis showed optimal cut - off levels in severe PE for urinary PLGF ≤ 10.8 pg/ml, with diagnostic indicators AUC 0.869, p <0.0001, Se 71.4%, Sp 87.2%, DOR 16.8. Conclusions: determination of urinary PLGF in the first trimester of pregnancy may be used to prediction of severe PE, but not for mild PE, and may be used to develop express test systems. The limitations of this study warrant further study of urinary PLGF to predict PE and its severity.

Текст научной работы на тему «ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ НА ОСНОВАНИИ ПЛАЦЕНТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА В МОЧЕ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ: ПРОСПЕКТИВНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ»

Получена: 01 ноября 2021 / Принята: 24 декабря 2021 / Опубликована online: 30 декабря 2021

DOI 10.34689/SH.2021.23.6.006 УДК 618.3

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ НА ОСНОВАНИИ ПЛАЦЕНТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА В МОЧЕ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ: ПРОСПЕКТИВНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Андрей Н. Гайдай1, Акылбек Б. Тусупкалиев1, Сагира С. Жумагулова1, Назерке Е. Касаева1

1 Западно-Казахстанский медицинский университет имени Марата Оспанова, г. Актобе, Республика Казахстан

Резюме

Цель исследования: оценка возможности прогнозирования тяжести преэклампсии (ПЭ) на основании концентраций плацентарного фактора роста (placental growth factor - PLGF) в моче в сравнении с концентрациями PLGF в крови, определенных в первом триместре беременности.

Материалы и методы: проведено одноцентровое проспективное когортное исследование, в которое были включены 288 беременные без факторов риска развития ПЭ. Всем исследуемым проведено общеклиническое обследование и оценка предыдущих событий со здоровьем. Диагностика ПЭ и оценка ее тяжести проведена согласно критериям Международного общества по изучению гипертонии у беременных. Уровни PLGF в крови и моче определены в сроке гестации 10-14 недель, иммуноферментным анализом на анализаторе Dialab ELX808IU (Dialab, Австрия) с использованием реактивов Human Placental Growth Factor ELISA Kit (Sigma Aldrich, Германия).

Результаты: были выявлены в 2,8% (n = 8) умеренная ПЭ и 2,4% (n = 7) тяжелая ПЭ, а 94,8% (n = 273) пациентов на протяжении всей беременности были нормотензивными. Концентрация мочевого PLGF составили при умеренной ПЭ 7,97 (6,35-27,21) пг/мл и не были статистически различимы с нормотензивными беременными, где уровень мочевого PLGF составил 21,4 (14,3-35,1) пг/мл, а также с уровнем сывороточного PLGF при умеренной ПЭ (p > 0,05). При тяжелой ПЭ концентрации мочевого PLGF составили 7,17 (5,24-16,2) пг/мл и были статистически ниже, в сравнении с нормотензивными беременными (p < 0,05) и с сывороточным PLGF (p = 0,0233). ROC-анализ показал оптимальные уровни отсечки при тяжелой Пэ для мочевого PLGF < 10,8 пг/мл, с диагностическими показателями AUC 0,869, p < 0,0001, Se 71,4%, Sp 87,2%, DOR 16,8.

Выводы: определение мочевого PLGF в первом триместре беременности может быть использовано для прогнозирования тяжелой ПЭ, но не для умеренной ПЭ, а также может быть использовано для разработки экспресс тест-систем. Ограничения настоящего исследования требуют дальнейшего изучения мочевого PLGF для прогнозирования ПЭ и ее тяжести.

Ключевые слова: беременность, первый триместр, плацентарный фактор роста, кровь, моча, преэклампсия, тяжесть преэклампсии.

Abstract

PREDICTION OF THE SEVERITY OF PREECLAMPSIA BASED ON URINARY PLACENTAL GROWTH FACTOR CONCENTRATIONS IN THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY: A PROSPECTIVE COHORT STUDY

Andrei N. Gaidai1, Akylbek B. Tusupkaliev1, Sagira S. Zhumagulova1, Nazerke E. Kasaeva1

1 West Kazakhstan Medical University named after Marat Ospanov, Aktobe c., Republic of Kazakhstan.

Objective: assessment of prediction of the severity of preeclampsia (PE) based on the concentration of placental growth factor (PLGF) in urine in comparison with the concentrations of PLGF in the blood, determined in the first trimester of pregnancy.

Materials and methods: it was a single-center prospective cohort study, included 288 pregnant women without risk factors of PE, selected by a simple random sample. All subjects underwent general clinical examination and assessment of previous health events. Diagnosis of PE and assessment of its severity were carried out according to the criteria of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. PLGF levels in blood and urine were determined at a

gestational age of 10-14 weeks by ELISA by the Dialab ELX808IU analyzer (Dialab, Austria) using Human Placental Growth Factor ELISA Kit reagents (Sigma Aldrich, Germany).

Results: There were 2.4% (n = 7) mild PE, 2.8% (n = 8) severe PE, and 94.8% (n = 273) of patients were normotensive during pregnancy. The concentrations of urinary PLGF were 7.97 (6.35-27.21) pg/ml in mild PE and was not statistically different from normotensive patients, where the level of urinary PLGF was 21.4 (14.3-35.1) pg/ml, as well as with the level of serum PLGF with mild PE (p> 0.05). In severe PE, urinary PLGF concentrations were 7.17 (5.24-16.2) pg/ml and were statistically lower in comparison with normotensive pregnant women (p < 0.05) and with serum PLGF (p = 0.0233). ROC-analysis showed optimal cut-off levels in severe PE for urinary PLGF < 10.8 pg/ml, with diagnostic indicators AUC 0.869, p <0.0001, Se 71.4%, Sp 87.2%, DOR 16.8.

Conclusions: determination of urinary PLGF in the first trimester of pregnancy may be used to prediction of severe PE, but not for mild PE, and may be used to develop express test systems. The limitations of this study warrant further study of urinary PLGF to predict PE and its severity.

Key words: pregnancy, first trimester, placental growth factor, blood, urine, preeclampsia, severity of preeclampsia.

Туйшдеме

ЖУКТ1Л1КТ1Н Б1Р1НШ1 ТРИМЕСТР1НДЕ З9РДЕП ПЛАЦЕНТАРЛЫК 0СУ ФАКТОРЫ НЕГ1З1НДЕ ПРЕЭКЛАМПСИЯ АУЫРЛЫКК ДЭРЕЖЕС1Н БОЛЖАУ: ПРОСПЕКТИВТ1 КОГОРТТЫК ЗЕРТТЕУ

Андрей Н. Гайдай1, Акылбек Б. Тусупкалиев1,

Сагира С. Жумагулова1, Назерке Е. Касаева1

1 Марат Оспанов атындагы Батыс Казахстан медицина университет^ Актебе к-, Казахстан Республикасы.

Зерттеу максаты: преэклампсия ауырлы^ын болжау м^мюндИн багалау жYктiлiктщ 6ip^i триместрнде аны^талган зэрдеп плацентарлык есу факторыныщ концентрациясы негiзiнде кандагы PLGF концентрациясымен салыстыру аркылы.

Материалдар мен эд1стер: бiр орталы^тандырылган проспективтi когортты зерттеу жYргзiлдi,оFан Прэклампсия даму каупi жок 288 жYктi 8йел косылды. Барлык зерттелуштерге жалпы клиникалык тексеру жYргiзiлдi ж8не денсаулыкка катысты еткен жаFдайлар баFаланды. Преэклампсия диагностикасы ж8не оныщ ауырлы^ын баFалау жYктiлерде гипертонияны баFалаудьщ халыкаралык коFам усыпан критерияларFа сэйкес жYргiзiлдi. ^андаFы ж8не з8рдегi PLGF де^гей жYктiлiктiк 10-14 аптасында аныкталды, иммуноферментт талдау DialabELX808IU (Dialab, Австрия) анализаторында, Human Placental Growth Factor ELISA Kit (Sigma Aldrich, Германия) реактивЫ колдану аркылы жYзеге асырылды.

Нэтижеск аныкталды 2,8% (n = 8) же^л ПЭ жэне 2,4% (n = 7) ауыр ПЭ, ал 94,8% (n = 273) наукаста жYктiлiк бойына нормотензивтi. З8рдегi PLGF концентрациясы же^л ПЭ 7,97 (6,35 - 27,21) пг/мл курайды жэне нормотензивтi жYктiлермен статистикалык айырмашылыктар болмады, з8рдегi PLGFдеигейi 21,4 (14,3-35,1) пг/мл курайды, сондай-ак сарысулык PLGF де^гей же^л ПЭ кезiнде (p>0,05). Ауыр ПЭ кезЫде з8рдегi PLGF 7,17 (5,24 -16,2) пг/мл курайды жэне статистикалык темен болды,нормотензивтi жYктiлермен салыстырFанда (p< 0,05) жэне сарысулык PLGF (p = 0,0233)

ROC-талдауы ауыр ПЭ кезiнде колайлы шектеу деигейiн керсеттi з8рдегi PLGF < 10,8 пг/мл, диагностикалык керсеткiштерiмен AUC 0,869, p < 0,0001, Se 71,4%, Sp 87,2%, DOR 16,8.

Корытынды: жYктiлiктщ бiрiншi триместрiндегi з8рдеп PLGF аныктау ауыр ПЭ болжамында колданылуы мYмкiн,тек же^л ПЭ Yшiн емес, сондай-ак эксперсс тест-жYЙесiн жасауда колданылуы мYмкiн.

^аарп зерттеудщ шектелуi з8рдегi PLGF зерттеу ПЭ болжамы ж8не оныщ ауырлыFын аныктау Yшiн оныщ 8рмен карай зерттелуiн кажет етедi.

TYurndi свздер: жYктiлiк, 6ip^i триместр, плацентарлык есу факторы, кан, зэр, преэклампсия, преэклампсия ауырлыт.

Библиографическая ссылка:

Гайдай А.Н., Тусупкалиев А.Б., Жумагулова С.С., Касаева Н.Е. Прогнозирование тяжести преэклампсии на основании плацентарного фактора роста в моче в первом триместре беременности: проспективное когортное исследование // Наука и Здравоохранение. 2021. 6(Т.23). С. 54-62. doi 10.34689/SH.2021.23.6.006

Gaidai A.N., Tusupkaliev A.B., Zhumagulova S.S., Kasaeva N.E. Prediction of the severity of preeclampsia based on urinary placental growth factor concentrations in the first trimester of pregnancy: a prospective cohort study // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2021, (Vol.23) 6, pp. 54-62. doi 10.34689/SH.2021.23.6.006

Гайдай А.Н., Тусупкалиев А.Б., Жумагулова С.С., Касаева Н.Е. ЖYктiлiктщ бiрiншi триместрще з8рдеп плацентарлык есу факторы непзще преэклампсия ауырлык д8режесЫ болжау: проспективт когорттык зерттеу // Гылым ж8не Денсаулык сактау. 2021. 6 (Т.23). Б. 54-62. doi 10.34689/SH.2021.23.6.006

Введение.

Преэклампсия (ПЭ) - это системное сосудистое осложнение, поражающее от 5% до 10% всех беременностей, характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией. ПЭ может поражать практически все системы и органы, вызывая связанные с преэклампсией неблагоприятные осложнения, такие как судороги (эклампсия), HELLP-синдром, отслойка плаценты и ограничение роста плода [28], а также является причиной до 15% преждевременных родов [14]. Некоторые факторы риска могут играть основную роль в этиологии ПЭ, которые включают в себя сахарный диабет, ожирение, избыточный вес, возраст матери, хроническую артериальную гипертензию, гипотиреоз, заболевания почек и ПЭ в семейном анамнезе [24]. Хотя клинические симптомы ПЭ полностью исчезают после родов, недавние данные продемонстрировали значительную связь между ПЭ в анамнезе и будущими рисками сердечно-сосудистых заболеваний [28]. Международное общество по изучению гипертонии у беременных (The International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy - ISSHP) классифицирует ПЭ как умеренную (легкую) и тяжелую [31]. Безусловно, тяжелые формы ПЭ остаются значимой проблемой современной перинатологии и являются главными причинами материнской и неонатальной заболеваемости и смертности [5], [29]. Важным физиологическим процессом, обеспечивающим нормальную перфузию плаценты, является инвазия ворсин трофобласта и перестройка цитотрофобласта из эпителиального в эндотелиальный фенотип, что называется псевдоваскулогенезом [2], [13], [24]. В дальнейшем происходит ремоделирование спиральных артерий, при этом цитотрофобласт усиливает экспрессию эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor - VEGF) и плацентарный фактор роста (Placental growth factor - PLGF) [3]. Несмотря на то, что клинические проявления ПЭ происходят после 20 недель беременности, патогенетические и молекулярные события, приводящие к ее началу, происходят в начале беременности и именно присутствие трофобласта ассоциируется с развитием ПЭ [12], а генерализованная материнская эндотелиальная дисфункция из-за дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных факторов играет важную роль в патогенезе ПЭ [25]. За последнее десятилетие было показано, что избыточная концентрация растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1 - sFlt-1), противодействует VEGF и PIGF и вызывает генерализованную эндотелиальную дисфункцию у беременных с ПЭ [12], [16]. В настоящее время предложены модели прогнозирования ПЭ на основании оценки сывороточного PLGF [30], [34], sFlt-1 [30], [27], или соотношения sFlt-1/PLGF [27], [10], [36], гомоцистеина [7], [1], [32], ассоциированного с беременностью плазменного протеина-А (Pregnancy-associated plasma protein-A - PAPP-A) [20], [21]. Однако, для применения сывороточных маркеров ПЭ требуется сложное оборудование и высококвалифицированный персонал, что считается ограничивающим фактором в

сельской местности или районах с ограниченными техническими и медицинскими ресурсами. Исследования по изучению возможности прогнозирования ПЭ на основании оценки концентраций PLGF в моче показали обнадёживающие результаты [15], [33], [37], однако в проведенных исследованиях не проводилась оценка взаимосвязи между концентрациями PLGF в моче и тяжестью ПЭ. Чтобы прояснить эту проблему необходима разработка модели прогнозированию ПЭ с использованием концентраций мочевого PLGF, что будет иметь большое значение в регионах с ограниченными ресурсами, что также соответствует текущим прагматическим рекомендациям Международной федерации гинекологии и акушерства (The International Federation of Gynecology and Obstetrics - FIGO) [23].

Целью исследования являлась оценка возможности прогнозирования тяжести ПЭ на основании концентраций PLGF в моче в сравнении с концентрациями PLGF в крови, определенных в первом триместре беременности.

Задачами исследования были:

1. Оценка уровня PLGF в крови в первом триместре беременности.

2. Оценка уровня PLGF в моче в первом триместре беременности.

3. Оценка взаимосвязи уровней PLGF в крови и моче в первом триместре беременности с тяжестью ПЭ.

4. Сравнение диагностической и прогностической значимости мочевого и сывороточного PLGF для тяжести ПЭ.

Материалы и методы.

Тип исследования.

Данное исследование является разделом научно-исследовательского проекта «Плацентарный фактор роста-1 как скрининг преэклампсии», финансируемого Западно-Казахстанским медицинским университетом имени Марата Оспанова, одобренного Локальным этическим комитетом (Протокол №20 от 11.09.2017г) и Областным управлением здравоохранения (Протокол №1-7-18/1326 от 05.03.2018г).

Исследование зарегистрировано в Национальном Центре Государственной Научно-Технической экспертизы (0119РКИ0262) и проведено с марта 2018 по ноябрь 2019 года в местных амбулаториях города Актобе и в Областном перинатальном центре города Актобе. Дизайн исследования представлен одноцентровым проспективным когортным исследованием.

Соблюдение этических норм в исследовании обеспечено согласно принципам Хельсинской декларации и законодательству Республики Казахстан. Все исследуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, после получения полной устной и письменной информации о сути, методах исследования и возможных рисках.

Персональные данные исследуемых были перекодированы и защищены от несанкционированного доступа и не использовались исследовательской группой для публикации или в интересах, не связанных с исследованием.

Отбор участников исследования.

В исследование были включены беременные в сроке 10-14 недель беременности, проживающие в городе Актобе, которые были отобраны методом простой случайной выборки с использованием генерации случайных чисел, с использованием критериев исключения, которые соответствовали высокому риску развития ПЭ [11]. В результате была сформирована выборка из беременных в возрасте от 18 до 40 лет, с одноплодной беременностью, с индексом массы тела (ИМТ) < 30, не имеющих, аутоиммунных и эндокринологических заболеваний, хронических заболеваний внутренних органов, доброкачественных или злокачественных опухолевых заболеваний, аномалий внутренних и половых органов, не курящих не употребляющих алкоголя или наркотиков, а так же не имеющих хроническую артериальную гипертензию или осложнения при предыдущих беременностях, гипертензивные состояния во время беременности, задержки внутриутробного роста плода, HELLP-синдрома, бесплодия и инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Оценка клинических данных.

Всем исследуемым было проведено общеклиническое обследование (клиническая оценка состояний органов и систем) согласно общепринятым правилам Республики Казахстан и рекомендациям ВОЗ по оценке и обследованию беременных в первом триместре беременности. Так же проведена оценка предыдущих событий со здоровьем, в том числе репродуктивного, наследственности, наличия хронических заболеваний внутренних органов, течения предыдущих беременностей, родов и послеродового периода. Одноплодная беременность была подтверждена ультразвуковым исследованием плода [19], индекс массы тела был оценен по формуле Кетле [35], уровень артериального давления оценивался стандартной методикой с помощью сфигмоманометра (CS Medica CS-106, Россия). Срок беременности был определен: 1. по дате последней менструации по формуле Naegele: от первого дня последней менструации вычиталось три месяца и прибавлялось 7 дней, что соответствовало 40 неделям беременности. 2. по ультразвуковой фетометрии: проводилось трансабдоминальное сканирование на аппарате Mindray DC N6 (Samsung Medison, South Korea) конвексным датчиком C5-Z с диапазоном центральной частоты 2,5/3,1 МГц, в результате чего определен копчико-теменной размер, который был сравнен с табличными значениями [19]. При разнице между данными в сроке беременности по дате последней менструации и ультразвуковой фетометрии более 5 дней, срок беременности принимался по данным ультразвуковой фетометрии. ПЭ была диагностирована согласно критериям ISSHP [31]: повышение, после 20 недель беременности, систолического артериального давления (САД) > 140 мм.рт.ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) > 90 мм.рт.ст. измеренного с интервалом в 30 минут в сочетании с протеинурией > 0,3 г/л в разовой или суточной порции мочи. Тяжесть ПЭ была определена по следующим критериям: умеренная ПЭ - сочетание САД 140-159

мм.рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм.рт.ст. с протеинурией 0,3 - 4,9 г/л в разовой или суточной порции мочи. Тяжелая ПЭ - сочетание САД > 160 мм.рт.ст. и/или ДАД > 110 мм.рт.ст. с протеинурией > 0,3 г/л в разовой или суточной порции мочи или САД > 140 мм.рт.ст. и/или ДАД 90 > мм.рт.ст. с протеинурией > 0,3 г/л в разовой или суточной порции мочи в сочетании с одним из симптомов: сильная головная боль, нарушение зрения, отек диска зрительного нерва, боль в эпигастральной области и/или тошнота, рвота, судорожная готовность, генерализованные отёки, олигоурия (менее 30 мл/час или менее 500 мл мочи за 24 часа), протеинурия > 5 г/л в суточной моче, болезненность при пальпации печени, количество тромбоцитов ниже 100х109/л, повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ или АСТ выше 70 МЕ/л), HELLP-синдром [31].

Оценка лабораторных показателей.

Определение протеинурии: проводился забор разовой порции утренней средней порции мочи или сбор суточной мочи в стерильный контейнер (GlobalRoll, Китай). Определение уровня протеинурии проведено на анализаторе Uriscan Optima (YD Diagnostics, Южная Корея) измеренной в г/л.

Определение концентрации PLGF: проводился забор 5,0 мл венозной крови в вакуумный контейнер AVATUBE (Eco Pharm International, Казахстан) с гелем активатором, после периода ночного голодания, после чего проводилось центрифугирование образцов при скорости 1500 оборотов в минуту и отделение форменных элементов, не позднее чем через 30 минут от забора образца крови. Проводился забор утренней средней порции мочи в стерильный контейнер (Global Roll, Китай). Образцы крови и мочи хранились при температуре не выше -20°C до проведения иммуноферментного анализа (ИФА), но не более 8 недель. ИФА проведен на анализаторе Dialab ELX808IU (Dialab, Австрия) с использованием реактивов для научных исследований Human Placental Growth Factor ELISA Kit for serum, plasma cell culture supernatant and urine (Sigma Aldrich, Германия). Оптическая плотность измерялась с помощью микропланшетов поставляемых с реактивами (Sigma Aldrich, Германия) на анализаторе Dialab ELX808IU (Dialab, Австрия). Концентрации белка рассчитывалась по данным оптической плотности с использованием метода стандартной кривой в соответствии с ранее опубликованным протоколом и измерена в пг/мл [4].

Статистическая оценка показателей.

Размер выборки рассчитан с использованием программного обеспечения Epi Info (CDC, США). Для расчета размера выборки, были приняты вероятность a-ошибки на 0,05, мощность на уровне 0,95% и эффективный размер выборки (w) на 0,5. Эффективный размер выборки > 280 женщин в двух группах (исследуемая группа и контрольная группа) был необходим для получения статистически приемлемого числа.

Данные исследования были обработаны программой статистической обработки Statistica 12.0 (Stat Soft Inc.). Для количественных данных вид распределения определен тестом Shapiro-Wilk. Для данных с распределением, отличным от нормального

определены медианы (Ме), 25 и 75 межквартильные интервалы (IQR). Оценка статистической значимости для независимых переменных проведена с помощь U-test Mann-Whitney, для более двух независимых групп использован Kruskal-Wallis тест с оценкой межгрупповой статистической значимости с помощью Tukey post-hoc теста. Для зависимых переменных двух групп использован Wilcoxon тест. Для качественных данных определены доли (%), для оценки статистической значимости использован критерий х2 с поправкой Yates. Для определения оптимальных пороговых уровней концентрации PLGF применялся ROC-анализ, выполненный программой статистической обработки Med Calc (Med Calc Software), который включал оценку чувствительности и специфичности, площади под кривой (AUC), индекса Youden (J), отношения положительного правдоподобия (Positive Likelihood Ratio - PLR), отношения отрицательного правдоподобия (Negative Likelihood Ratio - NLR). Диагностическое отношение шансов (Diagnostic Odds Ratio - DOR) были

рассчитаны и оценены для исследуемых групп в соответствии с ранее опубликованными протоколами [8]. Статистическая значимость для всех тестов была принята на уровне р < 0,05.

Результаты.

Всего в исследование включено 288 беременных в диапазоне сроков беременности 10-14 недель, из которых в 5,2% (п = 15) случаях в дальнейшем осложнились ПЭ, в числе которых 2,8% (п = 8) умеренной ПЭ и 2,4% (п = 7) тяжелой ПЭ, а 94,8% (п = 273) пациентов на протяжении всей беременности были нормотензивными. Группы были сопоставимы по возрасту, паритету родов, предыдущим потерям или прерываниям беременности, сроку гестации на момент включение в исследование и этническим признакам (р > 0,05) Таблица 1. Исследуемые с тяжелой ПЭ имели более низкие значения срока беременности на момент родов, в сравнении с группой контроля (р < 0,05), что вероятнее всего связано с досрочной индукцией родов Таблица 1.

Таблица 1.

Анализ клинических и анамнестических характеристик беременных с преэкламписей и нормотензией.

уПЭ n = 8 тПЭ n = 7 Нормотензия n = 273 P

Возраст (лет), Ме (Ю^ 26 (24,0-32,0) 33 (26,0-35,0) 26 (24,0 - 31,0) 0,2691

Первые роды, (п) 6 (75%) 2 (28,6%) 92 (33,7%) 0,052

Повторные роды, (п) 2 (25%) 5 (71,4%) 181 (66,3%) 0,052

Предыдущие аборты, (п) - 2 (28,6%) 56 (20,5%) 0,5173

Предыдущие выкидыши, (п) 1 (12,5%) 1 (14,3%) 41 (15%) 1,02

ИМТ (кг/м2), Me (Ю^ 21,3 (19,5-26,4) 21,9 (21,5-24,2) 22,4 (20,4-24,2) 0,9191

Срок беременности на момент включения в исследование (недели), Ме 12 (10-13) 11 (10-13) 12 (11-12) 0,7121

Срок беременности на момент родов (недели), Ме (IQR) 38** (37-38,8) 36* (34-38) 39 (38-40) 0,00031

Азиаты, (п) 6 (75%) 5 (71,4%) 192 (70,3%) 0,9992

Европейцы, (п) 2 (25%) 2 (28,6%) 81 (29,7%) 0,9992

уПЭ - умеренная перэклампсия, тПЭ - тяжелая преэклампсия, ИМТ -IQR - межквартильный интервал.

1 - Kruskal-Wallis тест;

2 - расширение Freeman-Halton для теста Fisher;

3 - двусторонний Fisher тест.

* - p < 0,05 post-hoc Tukey тест (тПЭ vs Контроль)

** - p > 0,05 post-hoc Tukey тест (уПЭ vs тПЭ; уПЭ vs Контроль)

индекс массы тела, Me - медиана,

Концентрации сывороточного и мочевого PLGF представлены в таблице 2. Концентрации сывороточного и мочевого PLGF в первом триместре беременности у пациентов с предстоящей тяжелой ПЭ были статистически значимо ниже в сравнении с нормотензивными пациентами (р < 0,05), однако не было обнаружено каких либо статистически значимых различий в концентрациях PLGF как в крови так и в моче между нормотензивными беременными и с предстоящей умеренной ПЭ (р > 0,05) Таблица 2. При сравнительном анализе концентраций PLGF в крови и моче были выявлены статистически значимые низкие показатели мочевого PLGF у беременных в группе с

тяжелой ПЭ (р = 0,0233) и нормотензией (р < 0,001), а в группе с умеренной ПЭ данные показатели были статистически неразличимы (р = 0,288) Таблица 2.

С учетом полученных статистических данных сравнения концентраций PLGF в крови и моче в зависимости от тяжести ПЭ, ROC-анализ проведен только для оценки прогностических критериев тяжелой ПЭ, а значения пациентов с умеренной ПЭ были исключены из анализа.

ROC-анализ показал оптимальные уровни отсечки для прогнозирования тяжелой ПЭ для сывороточного PLGF < 34,4 пг/мл, мочевого PLGF < 10,8 пг/мл. Таблица 3. Сывороточный PLGF показал высокую

прогностическую эффективность для тяжелой ПЭ, однако мочевой PLGF имел более высокие показатели АиС, а при сравнительном анализе площадей под кривой мы не обнаружили статистически значимой разницы между показателями АиС (р = 0,167) Рисунок 1, Таблица 2, хотя PLGF в моче имел более низкий

показатель чувствительности (100% vs 71,4%) и более высокий показатель специфичности (53,8% vs 71,4%). DOR для концентраций PLGF в моче ниже уровня отсечки указывает на то, что вероятность развития ПЭ в 16,8 раз выше, чем у пациентов с уровнями PLGF в моче выше уровня отсечки Таблица 3.

Таблица 2.

Сравнение концентраций PLGF в крови и моче у пациенток с преэклампсией и нормотензией.

(Table 2. Compare of PLGF concentrations in blood and urine in patients with preeclampsia and normotension).

уПЭ n = 8

тПЭ n = 7

Нормотензия n = 273

PLGF кровь (пг/мл), Me (IQR)

14,78** (7,35-47,76)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

10,24* (8,74-31,6)

36,5 (22,98-51,2)

0,00361

PLGF моча (пг/мл), Me (IQR)

7,97** (6,35-27,21)

7,17* (5,24-16,2)

21,4 (14,3-35,1)

0,00041

P

0,2882

0,02332

< 0,00012

PLGF - плацентарный фактор роста, уПЭ - умеренная преэклампсия, тПэ - тяжелая преэклампсия; Me - медиана, IQR - межквартильный интервал.

1 - Kruskal-Wallis тест.

2 - Wilcoxon тест.

* - p < 0,05 post-hoc Tukey тест (тПЭ vs Контроль) " - p > 0,05 post-hoc Tukey тест (уПЭ vs тПЭ; уПЭ vs Контроль)

100 -

60

Рисунок 1. Сравнительный анализ ROC-кривых концентраций PLGF в крови и моче при тяжелой преэклампсии. sPLGF -сывороточный плацентарный фактор роста. uPLGF - мочевой плацентарный фактор роста

(Figure 1. Comparative analysis of ROC-curves of PLGF concentrations in blood and urine in severe preeclampsia. sPLGF - serum placental growth factor. uPLGF - urinary placental growth factor)

20

40

60

80

100

Таблица 3.

Результаты ВДС-анализа прогнозирования тяжелой преэклампсии на основании концентраций PLGF в крови и моче.

Уровень отсечки (пг/мл) AUC Se (%) Sp (%) P J PLR (95%ДИ) NLR (95%ДИ) DOR

PLGF кровь <34,4 0,816* 100 53,8 0,0001 0,538 2,17 (1,9-2,5) 0 -

PLGF моча <10,8 0,869* 71,4 87,2 <0.0001 0,586 5,57 (3,2-9,8) 0,33 (0,1-1,1) 16,87

PLGF - плацентарный фактор роста, AUC - площадь под кривой, Se - чувствительность, Sp - специфичность, J - индекс Youden, PLR - отношение положительного правдоподобия, NLR - отношение отрицательного правдоподобия, DOR - диагностическое отношение шансов. * p = 0,167 сравнение ROC-кривых PLGF кровь vs PLGF моча.

Обсуждение результатов.

Цели нашего исследования соответствует текущему положению FIGO, в котором предлагается протестировать PLGF для скрининга ПЭ в условиях ограниченных ресурсов [23]. Не вызывает сомнений,

что для прогнозирования ПЭ может быть использован сывороточный PLGF, определенный в первом триместре беременности, с диагностической эффективностью АиС 0.816, Эе 100%, Эр 53,5%, что подтверждается настоящим исследованием, а так же и

P

0

0

другими современными исследованиями, в которых диагностическая эффективность сывороточного PLGF была на уровнях AUC > 0,8 [30], [15], [10], [18].

В этом исследовании мы не продемонстрировали каких-либо конкретных клинических различий у пациенток с ПЭ по сравнению с нормотензивными беременными. Например, в текущем исследовании не было выявлено никаких изменений в отношении количества родов, что согласуется с выводами Pihl с соавт. 2020г [22], но отличалось от исследования Gaccioli с соавт. 2018г которое выявило корреляцию концентрации PLGF с более высоким риском неблагоприятных исходов у первородящих женщин [6].

Дискутабельным остается вопрос о возможности прогнозирования ПЭ и ее тяжести с помощью мочевого PLGF. Так в более ранних исследованиях Savvidou с соавт. 2009г и Widmer с соавт. 2015г было отмечено, что уровень мочевого PLGF в первом триместре беременности, был значительно выше 20,6 (9,1-32,0) пг/мл и 27,0 (7,0-41,8) пг/мл соответственно, чем в настоящем исследовании 7,17 (5,24-16,2) пг/мл для тяжелой ПЭ и 7,97 (6,35-27,21) пг/мл для умеренной ПЭ и не имел значимых статистических различий с нормотензивными беременными [26], [17]. В более современном исследовании Martinez-Fierro с соавт. 2018г отмечены более высокие показатели PLGF в моче в первом триместре беременности при последующей ПЭ 32,0±13,3 пг/мл, значимо отличающиеся от нормотензивных беременных, а диагностическая эффективность при уровне отсечки 35,16 пг/мл была AUC 0,836, Se 83,3%, Sp 75%, отношение шансов 12 (2,2-64,8) [9], в сравнении с настоящим исследованием, где были отмечены более низкие показатели мочевого PLGF при тяжелой ПЭ, но так же значимо отличающиеся от показателей нормотензивных беременных, с диагностической эффективностью AUC 0,869, p<0,0001, Se 71,4%, Sp 87,2%, DOR 16,8.

В другом исследовании Hebert-Schuster с соавт. 2018г было отмечено, что концентрация мочевого PLGF при ПЭ составляет 102,4 (4,59-159,7) пг/мл [38], что значительно превышает показатели настоящего исследования. На сегодняшний день остаются непонятными причины различий данных настоящего и предыдущих исследований.

В тоже время концентрации PLGF в моче при умеренной ПЭ не были статистически различимы с аналогичными показателями у нормотензивных беременных и с тяжелой ПЭ, а также не отличались от соответствующих показатели концентрации PLGF в крови.

ROC-анализ в настоящем исследовании указывает на более высокие показатели прогнозирования тяжелой ПЭ с помощью сывороточного PLGF определенного в первом триместре беременности в сравнении с мочевым PLGF, однако при сравнении ROC-кривых было обнаружено отсутствие статистических различий (p = 0,167), на основании чего может быть сделан вывод, что прогнозирование тяжелой ПЭ с помощью мочевого PLGF не отличается от сывороточного PLGF.

В то же время настоящие исследование имело некоторые ограничения: в критерии исключения были внесены известные факторы риска ПЭ, для

изолированной оценки взаимосвязи концентрации PLGF в крови и моче на развитие ПЭ и исключения вмешивающихся факторов, в результате исследование проведено на беременных низкого риска по развитию ПЭ. Так же остается не понятным, как будет изменяться концентрация PLGF в крови и моче при заболеваниях внутренних органов и возможно ли при этом прогнозирование ПЭ на основании мочевого PLGF. Одним из ограничений исследования так же может быть небольшая выборка исследуемых с ПЭ и преобладание азиатской популяции в данном исследовании.

Выводы.

Результаты нашего исследования показывают, что определение мочевого PLGF в первом триместре беременности может быть использовано для прогнозирования тяжелой ПЭ, а также может быть использовано для разработки экспресс тест-систем. Ограничения настоящего исследования требуют дальнейшего изучения мочевого PLGF для прогнозирования ПЭ и ее тяжести.

Вклад авторов.

Концепция и дизайн исследования: Тусупкалиев А, Гайдай А.

Сбор данных: Тусупкалиев А., Гайдай А., Жумагулова С., КасаеваН.

Статистический анализ и интерпретация данных: Тусупкалиев А., Гайдай А.

Подготовка и редактирование статьи: Гайдай А., Тусупкалиев А, Жумагулова С., Касаева Н.

Руководство исследованием: Тусупкалиев А.

Выражение благодарности.

Авторы выражают благодарность Западно-Казахстанскому медицинскому университету имени Марата Оспанова за финансирование и помощь в проведении исследования, а также Бермагамбетовой С.К. за научное консультирование при проведении исследования.

Заявление о конфликте интересов.

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов

Литература:

1. Acilmis Y.G., Dikensoy E, Kutlar A.I., Balat O, Cebesoy F.B., Ozturk E, Cicek H., Pence S. Homocysteine, folic acid and vitamin B12 levels in maternal and umbilical cord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnant women with pre-eclampsia // J Obstet Gynaecol Res. 2011. N37(1). P. 45-50. doi:10.1111/j.1447-0756.2010.01317.x

2. Boeldt D.S., Bird I.M. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia // J Endocrinol. 2017. N232(1). P. 27-44. doi:10.1530/JOE-16-0340

3. Chun Lam, Lim K.H., Karumanchi S.A. Circulating Angiogenic Factors in the Pathogenesis and Prediction of Preeclampsia // Hypertension. 2005. N46. P. 1077-1085. doi: 10.1161/01 .HYP.0000187899.34379.b0

4. Dinets A., Pernemalm M., Kjellin H., Sviatoha V., Sofiadis A., Juhlin C.C., Zedenius J., Larsson C., Lehtio J., Hoog A. Differential protein expression profiles of cyst fluid from papillary thyroid carcinoma and benign thyroid lesions // PLoS One. 2015. N10(5). P. e0126472. doi:10.1371/journal.pone.0126472

5. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia // Semin Perinatol. 2009. N33(3). P. 130-137. doi:10.1053/j.semperi.2009.02.010

6. Gaccioli F., Sovio U., Cook E., Hund M., Charnock-Jones D.S., Smith G.C.S. Screening for fetal growth restriction using ultrasound and the sFLT1/PlGF ratio in nulliparous women: a prospective cohort study // The Lancet Child & Adolescent Health. 2018. N2(8). P. 569-581. doi:10.1016/s2352-4642(18)30129-9

7. Gaiday A.N., Tussupkaliyev A.B., Bermagambetova S.K., Zhumagulova S.S., Sarsembayeva L.K., Dossimbetova M.B., Daribay H. Effect of homocysteine on pregnancy: A systematic review // Chem Biol Interact. 2018. N293. P. 70-76. doi:10.1016/j.cbi.2018.07.021

8. Glas A.S., Lijmer J.G., Prins M.H., Bonsel G.J., Bossuyt P.M.M. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance // Journal of Clinical Epidemiology. 2003. N56(11). P. 1129-1135. doi:10.1016/s0895-4356(03)00177-x

9. Hebert-Schuster M., Ranaweera T., Fraichard C., Gaudet-Chardonnet A., Tsatsaris V., Guibourdenche J., Lecarpentier E. Urinary sFlt-1 and PlGF levels are strongly correlated to serum sFlt-1/PlGF ratio and serum PlGF in women with preeclampsia // Pregnancy Hypertens. 2018. N12. P. 82-83. doi:10.1016/j.preghy.2018.03.011

10. Herraiz I., Simon E., Gomez-Arriaga P.I., Quezada M.S., Garcia-Burguillo A., Lopez-Jimenez E.A., Galindo A. Clinical implementation of the sFlt-1/PlGF ratio to identify preeclampsia and fetal growth restriction: A prospective cohort study // Pregnancy Hypertens. 2018 N13. P. 279285. doi:10.1016/j.preghy.2018.06.017

11. Holness N. High-Risk Pregnancy // Nurs Clin North Am. 2018. N53(2). P. 241-251. doi:10.1016/j.cnur.2018.01.010

12. Ji L., Brkic J, Liu M, Fu G., Peng C., Wang Y.L. Placental trophoblast cell differentiation: physiological regulation and pathological relevance to preeclampsia // Mol Aspects Med. 2013. N34(5). P. 981-1023. doi:10.1016/j.mam.2012.12.008

13. Jim B., Karumanchi S.A. Preeclampsia: Pathogenesis, Prevention, and Long-Term Complications // Semin Nephrol. 2017. N37(4). P. 386-397. doi:10.1016/j.semnephrol.2017.05.011

14. Kim S.Y., Ryu H.M., Yang J.H., Kim M.Y., Han J.Y., Kim J.O., Chung J.H., Park S.Y., Lee M.H., Kim D.J. Increased sFlt-1 to PlGF ratio in women who subsequently develop preeclampsia // J Korean Med Sci. 2007. N 22(5). P. 873-877. doi:10.3346/jkms.2007.22.5.873

15. Lecarpentier E., Gris J.C., Cochery-Nouvellon E., Mercier E., Abbas H., Thadhani R., Karumanchi S.A., Haddad B. Urinary Placental Growth Factor for Prediction of Placental Adverse Outcomes in High-Risk Pregnancies // Obstet Gynecol. 2019. N134(6). P. 1326-1332. doi:10.1097/A0G.0000000000003547

16. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., Li J. England K.F., Yu E.F., Thadhani S.R., Sachs B.P., Epstein F.H., Sibai B.M., Sukhatme V.P., Karumanchi S.A. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia // N Engl J Med. 2004. N350(7). P. 672-683. doi:10.1056/NEJMoa031884

17. Martinez-Fierro M.L., Castruita-De La Rosa C., Garza-Veloz I., Cardiel-Hernandez R.M., Espinoza-Juarez

M.A., Delgado-Enciso I., Castaneda-Lopez M.E., Cardenas-Vargas E., Trejo-Vazquez F., Sotelo-Ham E.I., Castaneda-Miranda R., Cid-Baez M.A., Ortiz-Rodriguez J.M., Solis-Sanchez L.O., Aviles A.G., Ortiz-Castro Y. Early pregnancy protein multiplex screening reflects circulating and urinary divergences associated with the development of preeclampsia // Hypertens Pregnancy. 2018. N37(1). P. 3750. doi:10.1080/10641955.2017.141194637

18. Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S., Libermann T.A., Morgan J.P., Sellke F.W., Stillman I.E., Epstein F.H., Sukhatme V.P., Karumanchi S.A. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia // J Clin Invest. 2003. N111(5). P. 649-658. doi:10.1172/JCI17189

19. Mei J.Y., Afshar Y, Platt L.D. First-Trimester Ultrasound // Obstet Gynecol Clin North Am. 2019. N46(4). P. 829-852. doi:10.1016/j.ogc.2019.07.011

20. Morris R.K., Bilagi A., Devani P., Kilby M.D. Association of serum PAPP-A levels in first trimester with small for gestational age and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis // Prenat Diagn. 2017. N37(3). P. 253-265. doi:10.1002/pd.5001

21. Park H.J., Shim S.S., Cha D.H. Combined Screening for Early Detection of Pre-Eclampsia // Int J Mol Sci. 2015. N16(8). P. 17952-17974. doi:10.3390/ijms160817952

22. Pihl K., Sorensen S., Jorgensen F.S. Prediction of Preeclampsia in Nulliparous Women according to First Trimester Maternal Factors and Serum Markers // Fetal Diagn Ther. 2020. N47(4). P. 277-283. doi:10.1159/000503229

23. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A., Kapur A., Hadar E., Divakar H., McAuliffe F., da Silva Costa F., von Dadelszen P., McIntyre H.D., Kihara A.B., Di Renzo G.C., Romero R., DAlton M., Berghella V., Nicolaides K.H., Hod M. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention // Int J Gynaecol Obstet. 2019. N145(Suppl 1). P. 1-33. doi:10.1002/ijgo.12802

24. Poorolajal J., Jenabi E. The association between body mass index and preeclampsia: a meta-analysis // J Matern Fetal Neonatal Med. 2016. N29(22). P. 3670-3676. doi:10.3109/14767058.2016.1140738

25. Roberts J.M. Endothelial dysfunction in preeclampsia // Semin Reprod Endocrinol. 1998. N16(1). P. 5-15. doi:10.1055/s-2007-1016248

26. Savvidou M.D., Akolekar R., Zaragoza E., Poon L.C., Nicolaides K.H. First trimester urinary placental growth factor and development of pre-eclampsia. BJOG. 2009. N116(5). P. 643-647. doi:10.1111/j.1471-0528.2008.02074.x

27. Sherrell H., Dunn L., Clifton V., Kumar S. Systematic review of maternal Placental Growth Factor levels in late pregnancy as a predictor of adverse intrapartum and perinatal outcomes // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018. P. 225:26-34. doi:10.1016/j.ejogrb.2018.03.059

28. Sibai B., Dekker G., Kupferminc M. Pre-eclampsia // The Lancet. 2005. N365(9461). P. 785-799. doi:10.1016/s0140-6736(05) 17987-2

29. Steegers E.A.P., Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia // The Lancet. 2010. N376(9741). P. 631-644. doi:10.1016/s0140-6736(10)60279-6

30. Tan M.Y., Syngelaki A., Poon L.C., Rolnik D.L., O'Gorman N., Delgado J.L., Akolekar R., Konstantinidou L., Tsavdaridou M., Galeva S., Ajdacka U., Molina F.S., Persico N., Jani J.C., Plasencia W, Greco E, Papaioannou G., Wright A., Wright D, Nicolaides K.H. Screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation // Ultrasound Obstet Gynecol. 2018. N52(2). P. 186-195. doi:10.1002/uog.19112

31. Tranquilli A.L., Dekker G., Magee L., Roberts J., Sibai B.M., Steyn W., Zeeman G.G., Brown M.A. The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: A revised statement from the ISSHP // Pregnancy Hypertens. 2014. N4(2). P. 97-104. doi:10.1016/j.preghy.2014.02.001

32. Tussupkaliyev A., Gaiday A., Bermagambetova S., Aniuliene R. Hypertension of Pregnancy Associated with Hypergomocysteinemia of the First Trimester of Pregnancy // Georgian Med News. 2018. N3(276). P. 40-46.

33. Tussupkaliyev A., Gaiday A., Bermagambetova S., Arenova S., Kaldigulova L., Dinets A. Urinary placental

growth factor determined in the first trimester of pregnancy as a predictor of preeclampsia // Pregnancy Hypertens. 2020. N21. P. 63-67. doi:10.1016/j.preghy.2020.05.003

34. Veisani Y., Jenabi E., Delpisheh A., Khazaei S. Angiogenic factors and the risk of preeclampsia: A systematic review and meta-analysis // Int J Reprod Biomed (Yazd). 2019. N17(1). doi:10.18502/ijrm.v17i1.3815

35. WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies // The Lancet. 2004. N363(9403). P. 157-163. doi:10.1016/s0140-6736(03)15268-3

36. Yusuf A.M., Kahane A., Ray J.G. First and Second Trimester Serum sFlt-1/PlGF Ratio and Subsequent Preeclampsia: A Systematic Revie // J Obstet Gynaecol Can. 2018. N40(5). P. 618-626. doi:10.1016/j.jogc.2017.07.014

37. Zen M., Padmanabhan S., Zhang K., Kirby A., Cheung N.W., Lee V.W., Alahakoon T.I. Urinary and Serum Angiogenic Markers in Women With Preexisting Diabetes During Pregnancy and Their Role in Preeclampsia Prediction // Diabetes Care. 2020. N.43(1). P. 67-73. doi:10.2337/dc19-0967

Контактная информация:

Гайдай Андрей Николаевич - PhD, доцент кафедры акушерства и гинекологии №2, Западно-Казахстанский

медицинский университет имени Марата Оспанова.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Почтовый адрес: 030000, Республика Казахстан, г. Актобе, ул. Маресьева 68.

Тел: +7 775 645 94 95.

E-mail: a.gaiday@mail.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.