CC BY
22
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
УДК: 632.934.3 D01:10.12737/21751
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЯЖЕЛЫХ МИЕЛОТОКСИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ
КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ
О.В. ПЕНЗИН, С.Л ШВЫРЁВ, Т.В. ЗАРУБИНА
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117997, Россия
Аннотация. Данная работа посвящена разработке прогностических моделей развития тяжелых миелотоксических осложнений химиотерапевтического лечения онкологических заболеваний. Модели разрабатывались с помощью статистического моделирования на основе ретроспективного массива данных, накопленных в базе данных госпитальной автоматизированной информационной системы «Эскулап», развернутой в Московской городской онкологической больнице № 62.
В исследование включались пациенты, получавшие курсы химиотерапевтического лечения злокачественных новообразований с точно установленными локализациями за исключением гемобласто-зов, первичномножественных и опухолей in situ. В итоговую выборку данных было включено 14844 курсов химиотерапии, проведенных 3078 пациентам с января 2011 по февраль 2014 года. В обучающую выборку вошли 70% курсов, 30% составили контрольную выборку, использовавшуюся только для контроля качества моделей.
Степени выраженности миелотоксичности оценивалась по результатам клинического анализа крови, проведенного после прохождения очередного курса химиотерапии. Результаты интерпретировались по шкале National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Тяжелыми считались осложнения 3 и 4 степеней выраженности.
В качестве предикторов в моделях были использованы данные, доступные врачу-онкологу на момент планирования очередного курса химиотерапии: информация о стадии заболевания и предшествующих курсах лечения, запланированные дозы противоопухолевых препаратов, результаты клинического анализа крови на гематологическом анализаторе.
С помощью бинарной логистической регрессии были получены хорошие по качеству модели для постцитостатической анемии (чувствительность 90%, специфичность 80%), тромбоцитопении (чувствительность 90%, специфичность 71%) и общей лейкопении (чувствительность 81%, специфичность 70%) и удовлетворительная модель нейтропении (чувствительность 70%, специфичность 60%).
Все модели подтвердили свою устойчивость на контрольной выборке.
Ключевые слова: прогностическая модель, миелотоксические осложнения, химиотерапия, злокачественные новообразования.
PREDICTION OF SEVERE MYELOTOXIC COMPLICATIONS OF CANCER CHEMOTHERAPY BASED
ON CLINICAL AND LABORATORY DATA
O.V. PENZIN, S.L. SHVYREV, T.V. ZARUBINA
Russian National Research N.I. Pirogov Medical University, Ostrovitianov str. 1, Moscow, 117997, Russia
Abstract. This work is dedicated to the development of predictive models of severe myelotoxic complications of cancer chemotherapy. Models were developed by statistical modeling based on historical data set, collected in a database of hospital automated information system "Esculap", used in the Moscow City Oncology Hospital number 62.
The study included patients receiving chemotherapy of malignant neoplasm with precisely defined localizations except for hematological malignancies, multiple tumors and in situ neoplasms. The final sample
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
of 14 844 courses of chemotherapy were included data about treatment of 3078 patients from January 2011 to February 2014. Randomly 70% of courses were the training set, and the remaining 30% were the control set, used only for control of models' quality.
The severity of myelotoxicity was evaluated by the results of clinical blood analysis, conducted after the passage of the course of chemotherapy. The results were interpreted by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Severe myelotoxic complications were in 3rd and 4th degrees of the criteria.
Predictors in the models are available to oncologists at the time of planning the next course of chemotherapy. Dataset consists of information of the diseases stage and previous courses of treatment, planned doses of anticancer drugs, the results of clinical blood analysis by a hematology analyzer.
Using logistic regression, the authors obtained good models for post-cytostatic anemia (sensitivity 90%, specificity 80%), thrombocytopenia (sensitivity 90%, specificity 71%) and total leukopenia (sensitivity 81%, specificity 70%) and satisfactory model of neutropenia (sensitivity 70%, specificity 60%). All models have confirmed their resilience in the control set.
Key words: predictive model, myelotoxic complications, chemotherapy, cancer, malignant neoplasms.
Актуальность. Онкологические заболевания занимают 2 место по уровню смертности в РФ [6], являясь актуальной проблемой отечественного и мирового здравоохранения. Химиотерапия (ХТ) применяется как самостоятельно, так и в сочетании с хирургическими, лучевыми и другими методами лечения злокачественных новообразований (ЗНО). К сожалению, большинство противоопухолевых препаратов обладают низкой специфичностью в отношении злокачественных клеток, а их применение сопровождается проявлением побочных эффектов. Такая близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов является особенностью химиотерапии, как метода лечения злокачественных опухолей [4].
Токсические осложнения, возникающие вследствие ХТ, снижают качество жизни пациента, а в особо тяжелых случаях могут иметь летальные последствия. Это приводит к необходимости снижать дозировку препаратов, прерывать или откладывать очередной курс лечения, что, в свою очередь, заметно снижает эффективность терапии онкологических заболеваний, т.к. зависимость эффекта от дозы препаратов нелинейная и поддержание ее на запланированном уровне является обязательной задачей при проведении химиотерапии. Снижение дозы препарата на 20% сопровождает ожидаемое снижение эффективности лечения на 50% [2].
Наличие прогноза развития токсических осложнений перед началом курса химиотера-певтического лечения может помочь врачу-онкологу оценить последствия использования планируемой схемы медикаментозного лече-
ния, своевременно принять решение о назначении дополнительных препаратов сопроводительной терапии [1], а также вести прицельный контроль ключевых показателей пациента во время и после курса химиотерапии.
Значительное количество отечественных и зарубежных исследований посвящено прогнозированию возможных осложнений ХТ и мие-лотоксических эффектов в частности. Среди них представлены как работы по отдельным проявлениям гематологической токсичности: постцитостатической анемии [7,9], тромбоци-топении [8], лейко- и нейтропении [4,10], так и работы по прогнозированию нескольких мие-лотоксических эффектов одновременно [5,11].
Многие из рассмотренных работ [4,5,11] ограничены определенными нозологиями ЗНО и/или применяемыми схемами лечения. Подобные узкоспециализированные модели неудобны для практического использования в медицинских информационных системах, так как не являются универсальными, имеют различия в логике работы и наборах исходных данных. Это ограничивает внедрение и использование данных научных разработок в повседневной клинической практике.
Целью исследования - построение моделей прогноза развития миелотоксических эффектов (анемии, тромбоцитопении, лейко- и нейтропении) в ответ на использование большинства современных химиотерапевтических схем лечения злокачественных новообразований с точно установленными локализациями, за исключением гемобластозов, первично множественных ЗНО и опухолей in situ.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
В дальнейшем результаты работы в виде прогностических функций для каждого вида гематологической токсичности должны быть встроены в автоматизированные рабочие места (АРМ) врача-онколога действующей госпитальной информационной системы. Реализация этих планов должна обеспечить удобный функционал поддержки принятия врачебных решений в процессе рутинного планирования курса химиотерапии.
Материалы и методы исследования. Создание прогностических моделей велось ретроспективно на медицинских данных, накопленных в базе данных госпитальной автоматизированной информационной системы (ГАИС) «Эскулап», развернутой в Московской городской онкологической больнице № 62 (МГОБ № 62).
В информационной системе, развернутой на более чем 400-х рабочих местах, автоматизировано большинство медицинских бизнес-процессов. Так, модуль регистратуры обеспечивает единство и связность электронных медицинских карт пациента. Это позволяет отследить все стационарные истории болезни, создававшиеся при каждой госпитализации пациента в стационар или дневной стационар, а также амбулаторные карты пациента в поликлиническом или консультативном отделениях МГОБ 62.
Клинический модуль информационной системы посредствам АРМ лечащего врача и врача-специалиста организует работу с медицинской документацией, сопровождающей процесс лечения пациента. Все документы, входящие в историю болезни, создаются в информационной системе в формализованном виде и прикрепляются к текущей электронной медицинской карте пациента. Документируются все курсы химиотерапии, проведенные стационарным и амбулаторным пациентам результаты их физикальных осмотров, направления на лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов.
АРМ постовой медицинской сестры, связанный с аптечным модулем, обеспечивает персонифицированный учет списания медикаментов, назначение на которые поступают из документов электронной медицинской карты больного. Лабораторный модуль автоматизирует выполнение лабораторных исследований по электронным направлениям из АРМ врача, в том числе, получение результатов измерений с
анализаторов и передачу их в электронную карту пациента.
ГАИС «Эскулап» использует систему управления базами данных Oracle 11g. Информация из различных модулей информационной системы (регистратуры, клинического, лабораторного, аптечного) выгружалась в полностью деперсонифицированном виде и агрегировалась в единую выборку с помощью SQL запросов в среде PL/SQL developer.
Каждый курс химиотерапевтического лечения в МГОБ 62 фиксируется двумя документами. Сначала создается документ «План хи-миотерапевтического лечения», содержащий описание состояния пациента, диагноз и стадию заболевания, намеченную терапию. После окончания курса заполняется «Протокол хи-миотерапевтического лечения» - итоговый документ с информацией о результатах проведенного лечения, его сроках, фактически введенными дозами препаратов, возникших токсических осложнениях и другой итоговой информацией.
Из лабораторных данных, зафиксированных в специализированном модуле ГАИС «Эскулап», использовались результаты общеклинического анализа крови (выполнялся на анализаторе Sys-mex KX21 с использованием реактивов того же производителя) и биохимического исследования сыворотки (выполнялось на анализаторе Olimpus AU640 с использованием реактивов того же производителя). Показатели, полученные не ранее 7 дней до начала введения препаратов очередного курса химиотерапии, играли роль независимых переменных (предикторов).
Для объективной установки степени мие-лотоксичности проведенной химиотерапии требовались результаты контрольного клинического анализа крови, проведенного в течение 14 дней после окончания курса или до начала очередного курса, если он начинался ранее, чем через 2 недели. При наличии нескольких анализов за этот период использовались наименьшие значения показателей.
Для анализа отбирались данные пациентов, получавших химиотерапевтическое лечение в течение 3 лет с января 2011 по февраль 2014 года. Всего за это время было проведено 30024 курсов, которые получили 4884 пациента. Критериями включения протоколов ХТ для построения прогностических моделей являлись:
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 3 - С. 67-75 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
1. Полнота и корректность заполнения плана и протокола ХТ. При наличии пропусков в данных протоколы не включались в исследование.
2. Наличие в электронной медицинской карте пациента результатов двух клинических анализов крови, выполненных в выше установленные сроки до и после курса ХТ.
3. Первичные злокачественные новообразования с точно установленными локализациями за исключением гемобластозов, первичномножественных ЗНО и опухолей т situ. Основной диагноз в диапазоне кодов МКБ10 С00-С75.
Первому и второму критериям, требующим достаточный объем клинических и лабораторных данных, удовлетворила только половина из общего числа выгруженных протоколов (15504 курсов ХТ из 30024, 3193 пациента из 4884). Количество пациентов, исключенных из исследования по третьему критерию, оказалась незначительным: всего 115 пациентов с кодами основного заболевания С76-048 из 3193, получивших 662 курса ХТ из 15504.
Таблица 1
Распределение пациентов и курсов химиотерапии по нозологическим формам основного заболевания
Группа Курсы ХТ Пациенты
Кол-во Доля Кол-во Доля
С50 - ЗНО молочной железы 3090 19,9% 619 19,4%
С16 - ЗНО желудка 2165 13,9% 328 10,3%
С18 - ЗНО ободочной кишки 2098 13,5% 287 9,0%
С56 - ЗНО яичника 1381 8,9% 249 7,8%
С20 - ЗНО прямой кишки 1365 8,8% 191 6,0%
С34 - ЗНО легких 907 5,8% 270 8,5%
С25 - ЗНО поджелу-дочной железы 791 5,1% 135 4,2%
Прочие ЗНО 3062 19,7% 999 31,3%
Все ЗНО (С00 - С75) 14844 100% 3078 100%
В половозрастном разрезе (табл. 2) выборка оказалась весьма однородна, без выраженных диспропорций между мужчинами и женщинами или разными возрастными группами. Таким образом, в итоговую выборку данных было включено 14844 курсов ХТ, проведенных 3078 пациентам. Среднее количество курсов, полу-
ченных одним пациентом, медиана: 3; интер-квартильный размах: (1; 7).
Таблица 2
Половозрастная характеристика пациентов, включенных в исследование
Мужчины Женщины
Количество пациентов 1301 (42%) 1777 (58%)
Возраст пациентов на момент проведения курса ХТ:
Средний 56,6 55,8
Минимум 17,0 16,0
Максимум 96,0 86,0
Процентили 25 51,0 49,0
50 58,0 57,0
75 65,0 64,0
Характеристика переменных для построения прогностической модели
Модели строились для прогнозирования тяжелых (3 и 4 степени) миелотоксических осложнений. Бинарные зависимые переменные отражали развитие (1 - да, 0 - нет) токсических эффектов: анемии, тромбоцитопении, нейтро-пении и общей лейкопении. Для их расчета использовалась шкала National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) [3,12], по которой данные контрольного клинического анализа крови интерпретировались для установки объективной степени токсичности. Значения показателей гемоглобина, тромбоцитов, абсолютного количества нейтрофилов и лейкоцитов интерпретировались в соответствии с интервалами в табл. 3.
Таблица 3
Шкала National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) для определения степени миелотоксичности
Всего в исследовании было использовано 83 независимых переменных (предиктора), распределенных по следующим категориям:
1. Антропометрические данные пациента, 6 переменных: возраст, рост, вес, индекс массы тела, площадь поверхности тела - количествен-
Контролируемый показатель 1 степень 2 степень 3 степень 4 степень
Гемоглобин г/л 100~120 80~100 65~80 < 65
Тромбоциты *10л9/л 75~100 50~75 25~50 < 25
Нейтрофилы *10Л9/л 1,5~2,0 1,0~1,5 0,5~1,0 < 0,5
Лейкоциты *10Л9/л 3, 0~4,0 2,0~3,0 1,0~2,0 < 1,0
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
ные, пол - бинарная.
2. Данные о проводимом лечении, 3 переменных: номер курса - количественная, вид химиотерапии (адьювантная, неоадъювантная, самостоятельная, химио-лучевое лечение) и ее характер (радикальная, паллиативная) - категориальные
3. Наличие в анамнезе тяжелых осложнений, резвившиеся в течение 14 дней после предыдущего курса химиотерапии: 4 бинарных переменных: по одному предиктору на каждый вариант токсичности (1 - было, 0 - не было). Для первых курсов ХТ переменные заполнялись 0.
4. Нозология и характеристика основного заболевания: стадия (0-1У) - порядковая, 14 наиболее распространенных нозологий в виде бинарных переменных (0 - диагноза нет, 1 - диагноз установлен). Группы ЗНО по МКБ10, включенные в список предикторов: С16, С18, С19, С20, С25, С32, С34, С40, С49, С50, С53, С54, С56, С67.
5. Препараты (международные непатентованные наименования), использованные в ХТ: для описания 95% (300 из 315) имеющихся в выборке вариантов схем ХТ потребовалось всего 25 наименований препаратов. Каждому из них соответствовала количественная переменная, характеризующая отношение общей курсовой дозы к площади поверхности тела (мг/мл2) пациента. Если препарат не использовался в курсе ХТ, переменная принимала нулевое значение. Итоговый набор предикторов: Бевацизу-маб, Блеомицин, Винкристин, Винорелбин, Гемцитабин, Доксорубицин, Доцетаксел, Ири-нотекан, Ифосфамид, Кальция фолинат, Капе-цитабин, Карбоплатин, Митомицин, Оксалип-латин, Паклитаксел, Пеметрексед, Преднизо-лон, Прокарбазин, Ритуксимаб, Трастузумаб, Фторурацил, Циклофосфамид, Цисплатин, Эпирубицин, Этопозид.
6. Препараты сопроводительной терапии (международные непатентованные наименования) - 8 количественных переменных в виде отношения курсовой дозы к площади поверхности тела (мг/мЛ2) или нулевое значение, если препарат не использовался. Препараты, вошедшие в список предикторов: Дексаметазон, Дифенгид-рамин, Золедроновая кислота, Маннитол, Месна, Ондансетрон, Ранитидин, Филграстим.
7. Показатели клинического анализа крови до начала курса ХТ - 12 количественных пе-
ременных: Гемоглобин, Эритроциты, Тромбоциты, Лейкоциты, Нейтрофилы абсолютное количество, Нейтрофилы в процентах от числа лейкоцитов, Лимфоциты абсолютное количество, Лимфоциты в процентах от числа лейкоцитов, Гематокрит, Средний объем эритроцита (MCV), Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH).
8. Показатели биохимического исследования сыворотки крови до начала курса ХТ - 10 количественных переменных: Общий белок, Мочевина, Креатинин, Глюкоза, Общий билирубин, Прямой билирубин, Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), Щелочная фосфатаза, Аланинаминотра-сфераза (АЛТ), Аспартатаминотрасфераза (АСТ). При отсутствии измеренных показателей оставлялись пустые значения.
Вся статистическая обработка данных велась в среде IBM SPSS Statistics. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. В тексте статьи приводятся точные значения уровня в том виде, в котором они были полученные по результатам вычислений в программном обеспечении.
Все включенные в исследование данные были разделены на две группы: обучающую, на которой строились прогностические модели, и контрольную, на которой созданные модели проходили только валидацию. Разделение осуществлялось с помощью равномерно распределенной случайной величины таким образом, чтобы размеры групп составили 70 и 30% соответственно.
Перед построением моделей производился корреляционный анализ с определением парных коэффициентов корреляции по Спирмену, Кендаллу, Пирсону (в зависимости от типа переменных и характера распределения). Коррелирующие между собой предикторы (коэффициент корреляции>0,6) не использовались одновременно в модели - добавление одного исключало использование второго. Умеренно коррелирующие переменные (коэффициент корреляции в пределах от 0,4 до 0,6) вводились в уравнение в единичных случаях с контролем степени значимости и поведения на контрольной выборке - это позволило улучшить некоторые модели, не допустив их «переобучения».
Пропущенные значения биохимических
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
Таблица 4
показателей не заполнялись: при их использовании построение моделей велось по выборке из случаев с непустыми значениями. Остальные переменные не имели пропусков по условиям отбора протоколов в исследование.
Для построения прогностических моделей использовался анализ с помощью бинарной логистической регрессии. Учитывая большое количество протоколов и предикторов, использовалось сочетание пошаговых методов как последовательного включения, так и исключения. Уровни значимости для включения/исключения предикторов проверялись на основе отношения функций правдоподобия моделей (Likelihood ratio - LR). Во все модели включалась константа.
Сравнение полученных прогностических моделей между собой, отбор лучших и определение точки разделения проводились с помощью ROC-кривых (Receiver Operator Characteristic curve).
Результаты и их обсуждение. Модель для прогноза токсической анемии на основе 10 предикторов показала лучшие результаты в работе: чувствительность - 90,1%, специфичность -79,9%, устойчивые в контрольной выборке. Площадь под ROC-кривой (area under curve -AUC) составила 0,912; p<0,001; 95% доверительный интервал: (0,900; 0,924), что подтверждает отличное качество модели.
При построении модели был отмечен положительный эффект от замены уровня гемоглобина на показатель гематокрита. Эти показатели связаны между собой: во время лабораторного исследования гематокрит в программе гематологического анализатора рассчитывается по показателю гемоглобина, что отражается в сильной корреляции (р Спирмена = 0,961 p<0,001; т-b Кендалла = 0,739 p<0,001).
Положительный эффект также дало добавление к уже использованному в модели количеству лейкоцитов умеренно коррелирующего с ним показателя абсолютного количества лимфоцитов (р Спирмена = 0,543 p<0,001; т-b Кен-далла = 0,360 p<0,001). Эта манипуляция более «объемно» описала картину состояния белой крови, позволяя оценить соотношение разных фракций лейкоцитов. Уровни значимости для обоих переменных заметно меньше порогового значения (p=0,05), дополнительная переменная оставлена в модели (табл. 4).
Характеристики модели прогноза токсической анемии
Установленная-токсичность по измеренным контрольным значениям: Предсказанная токсичность:
Обучав выбо эщая рка Контрольная выборка
0 1 доля верных 0 1 доля верных
0 Специфичность, % 7999 2013 79,9% 3573 865 80,5%
1 Чувствительность, % 31 282 90,1% 14 107 88,4%
Модель для прогноза токсической тромбо-цитопении из 10 предикторов показала хорошие результаты: чувствительность - 89,6%, специфичность - 70,5%, устойчивые в контрольной выборке. Площадь под КОС-кривой АиС=0,881; р<0,001; доверительный 95% доверительный интервал: (0,855; 0,907) подтверждает хорошее качество модели.
По аналогии с моделированием анемии к лейкоцитам было добавлено абсолютное количество лимфоцитов, что дало небольшой положительный эффект. Уровни значимости предикторов в модели ниже порогового (табл. 5).
Таблица 5
Характеристики модели прогноза токсической тромбоцитопении
Установленная-токсичность по измеренным контрольным значениям: Предсказанная токсичность:
Обучающая выборка Контрольная выборка
0 1 доля верных 0 1 доля верных
0 Специфичность, % 7181 3000 70,5% 3205 1306 71,0%
1 Чувствительность, % 15 129 89,6% 6 42 87,5%
Модель для прогноза токсической нейтро-пении из 17 предикторов показала удовлетворительные результаты. Тем не менее, она была устойчива при расчете на контрольной выборке (табл. 6): чувствительность - 70,0%, специфичность - 60,2%. Площадь под КОС-кривой АЫС=0,703; р<0,001; 95% доверительный интервал: (0,689; 0,717) так же характеризует качество модели, как удовлетворительное.
Такое снижение точности прогноза ней-тропении по сравнению с высокими результатами при прогнозировании токсической ане-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 3 - С. 67-75 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
мии и тромбоцитопении потребовало дополнительных усилий для улучшения полученной модели.
Таблица 6
Характеристики модели прогноза токсической нейтропении
Для исключения возможных нелинейных зависимостей был проведен регрессионный анализ с логарифмированными предикторами: поочередно каждая количественная переменная была заменена на ее натуральный логарифм. Кроме этого, отдельно были проверены модели, в которых количественные предикторы были преобразованы в бинарные. К сожалению, все эти преобразования исходных данных не принесли желаемого эффекта - качество моделей оставалась на том же удовлетворительном уровне с площадью под ROC-кривой 0,7.
Для исключения возможных ограничений регрессионных методов, было произведено моделирование развития токсической нейтропе-нии с помощью построения многослойного перцептрона (искусственной нейронной сети). Результаты использования перцептронов разной архитектуры как с одним, так и с двумя скрытыми слоями не превзошли по качеству бинарной классификации уже имевшиеся результаты логистической регрессии. Полученные модели показали площади под ROC-кривой в интервале 0,63-0,68.
Так как проверка дополнительных предикторов и альтернативных методов для построения прогностической модели нейтропении не принесли необходимого улучшения модели для прогноза токсической нейтропении, было принято решение выделить дополнительную категорию токсичности, связанную с оценкой общей лейкопении (см. 4 строку табл. 3). В дальнейшем она может быть использована в алгоритме оценки риска токсической нейтро-пении, так как абсолютное количество нейтро-
филов сильно коррелирует количеством лейкоцитов: р Спирмена = 0,903 р<0,001; т-Ь Кен-далла = 0,738 р<0,001.
Модель для прогноза токсической лейкопении из 13 предикторов показала хорошие результаты: чувствительность - 80,9%, специфичность - 70,0%, в контрольной выборке устойчивые с небольшим снижением. Площадь под ШС-кривой АиС=0,824; р<0,001; 95% доверительный интервал: (0,804; 0,845) характеризуют хорошее качество модели.
В список переменных, помимо замены гемоглобина на гематокрит, был добавлен показатель среднего объема эритроцита (МСУ), несколько улучшивший модель. Корреляции с уровнем гемоглобина или гематокритом у него нет (для пары с гематокритом р Спирмена = 0,044 р<0,001; т-Ь Кендалла = 0,031 р<0,001). Также положительный эффект дала замена количества лейкоцитов на абсолютное количество лимфоцитов, так как оно крайне слабо коррелирует с содержанием нейтрофилов в процентах (р Спирмена = -0,286 р<0,001; т-Ь Кендалла = -0,195 р<0,001).
Таблица 7
Характеристики модели прогноза токсической лейкопении
Обращает на себя внимание заметное меньшее количество предикторов (13), требующихся для прогноза лейкопении, по сравнению с моделью токсической нейтропении (19). В этом аспекте полученная модель прогноза общей лейкопении ближе к уравнениям токсической анемии и тромбоцитопении, имеющим по 10 предикторов.
Выводы. В результате данного исследования было построено 4 математические модели, пригодные для прогнозирования тяжелых мие-лотоксических осложнений при химиотерапии большинства солидных злокачественных ново-
Установленная токсичность по измеренным контрольным значениям: Предсказанная токсичность:
Обучающая выборка Контрольная выборка
0 1 доля верных 0 1 доля верных
0 Специфичность, % 5655 3743 60,2% 2500 1666 60,0%
1 Чувствительность, % 278 649 70,0% 111 282 71,8%
Установленная-токсичность по измеренным контрольным значениям: Предсказанная токсичность:
Обучающая выборка Контрольная выборка
0 1 доля верных 0 1 доля верных
0 Специфичность, % 7001 3005 70,0% 3016 1428 67,9%
1 Чувствительность, % 61 258 80,9% 26 89 77,4%
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
образований. Сравнить качество всех четырех регрессионных моделей между собой можно с помощью графиков КОС-кривых, представленных на рис. ниже.
1 .
/г J
У
1 - Анемия ( AUC = 0,912 )
2 - Тромбоцитопения ( AUC = 0,881 )
3 - Общая лейкопения ( AUC = 0.824 )
4 - Нейтропения ( AUC = 0,703 )
o,o-f-1-1-1-1-
0,0 0.2 0.4 0,6 0.S 1,0
1 - Специфичность
Рис. ROC-кривые для моделей прогноза миелотокси-ческих осложнений химиотерапии. AUC - площадь под кривой
Все 4 модели строятся на едином массиве из 30 предикторов, при этом половина (15 из 30) используются, как минимум в двух решающих правилах. Полный список предикторов, использованных в моделях токсичности, представлен в табл. 8. Обращает на себя внимание отсутствие влияния нозологических форм на развитие токсических осложнений. Несмотря на то, что вид злокачественного новообразования определяет весьма ограниченный набор режимов и схем химиотерапии, токсическое действие на кроветворные клетки костного мозга оказывают именно препараты и их дозы, использованные в конкретном курсе. Для декомпозиции большинства (300 из 315) встреченных в первичной медицинской документации вариантов схем химиотерапии оказалось достаточно 25 переменных, описывающих дозировки препаратов. При этом, для исключения «переобучения» регрессионных моделей в них добавлялись только препараты, не имеющие значимых корреляционных связей между собой (внутри одного уравнения). В итоге в модель токсической анемии вошло 4 препарата, тромбоцито-пении - 5, лейкопении - 6, нейтропении - 9.
Это подтверждает предположение о возможности построения общих моделей токсичности, пригодных для прогнозирования ослож-
нений химиотерапии с использованием ограниченного набора отдельных препаратов вместо трудно выполнимого моделирования для каждой из существующих схем химиотерапии.
Таблица 8
Р-уровень значимости для включения независимых переменных в модели прогноза миелотоксичности
Предиктор Анемия Тром-боци-топе-ния Ней-тро-пения Лейкопения
Номер курса >0,001 0,015 >0,001 >0,001
Возраст >0,001 0,009
Пол 0,004
Стадия >0,001
Тромбоциты >0,001
Лейкоциты >0,001 >0,001 >0,001
Нейтрофилы, доля в % >0,001 >0,001
Лимфоциты 0,001 >0,001 >0,001
Эритроциты >0,001
Гематокрит >0,001 >0,001 0,010
Средний объем эритроцита >0,001 >0,001
Нейтропения в анамнезе >0,001 0,029
Лейкопения в анамнезе >0,001 0,002
Этопозид >0,001 >0,001 >0,001 >0,001
Оксалиплатин 0,002 >0,001
Карбоплатин >0,001 >0,001
Цисплатин >0,001
Доцетаксел >0,001 >0,001
Паклитаксел 0,002 >0,001
Митомицин >0,001
Эпирубицин >0,001 >0,001
Бевацизумаб 0,005
Фторурацил >0,001
Циклофосфа-мид 0,014
Капецитабин >0,001
Ифосфамид >0,001
Иринотекан 0,025
Блеомицин 0,035
Доксорубицин 0,001
Химио-лучевое лечение >0,001
Всего предикторов в модели 10 10 19 13
Полученные прогностические модели мие-лотоксических осложнений химиотерапии будут объединены в единый алгоритм, на базе которого ведутся работы по созданию программного модуля госпитальной автоматизированной информационной системы «Эскулап» для поддержки принятия решений врачей онкологов-химиотерапевтов.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 3 - P. 67-75
Литература
1. Жуков Н.В. Практическое пособие по сопроводительной терапии в онкологии. Москва: Литтерра, 2008. С. 44.
2. Моисеенко В.М. Фармакотерапия (химиотерапия) // Онкология: национально руководство под ред. В .И. Чиссова, М.И. Давыдова. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 1072.
3. Переводчикова Н.И. Шкала токсичности (критерии по NCI CTC) // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчико-вой: Практическая медицина, 2011. 512 с.
4. Сакаева Д.Д. Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений): дисс. д.м.н.. Уфа, 2004. 296 с.
5. Даценко П.В., Подольский П.Н., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К. Факторы риска гематологической токсичности и многопараметрический анализ показателей перефирической крови при лимфоме Ходжкина (часть 2): модель гематологической токсичности // Вестник РНЦРР Минздрава России, 2009. URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v9/ pa-pers/datsenko2_v9.htm (дата обращения: 18.02.2016).
6. Федеральная служба государственной статистики. Естественное движение населения Российской Федерации. Смертность населения по основным классам и отдельным причинам смерти. 2013. URL: http://www.gks.ru/bgd/regl/b14_106/Main.htm (дата-обращения: 20.02.2016).
7. Predicting cancer- associated anemia in patients receiving non-platinum chemotherapy: results of a retrospective survey / Coiffier B., Guastalla J.P., Pujade-Lauraine E. [et all.] // Eur J Cancer. 2001. Т. 37. C. 1617-1623.
8. The bleeding risk index: a clinical prediction rule to guide the prophylactic use of platelet transfusions in patients with lymphoma or solid tumors / Elting L.S., Martin C.G., Kurtin D.J. [et all.] // Cancer. 2002. Т. 94(12). C. 3252-3262.
9. Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients // Eur J Cancer. 2001. Т. 40 (15). C. 2293-2306.
10. Lyman G.H., Kuderer N.M., Crawford J., Wolff D.A., Culakova E., Poniewierski M.S., Dale D.C. Predicting individual risk of neutropenic complications in patients receiving cancer chemotherapy // Cancer. 2011. 117(9). C. 1917-1927.
11. Prognostic factorsfor hematotoxicity of chemotherapy in aggressivenon-Hodgkin's lymphoma / Ziepert M., Schmits R., Trumper L. [at all.] // Ann Oncol. 2008. V. 19(4). P. 752-762.
12. National Cancer Institute. Common Toxicity Criteria, 1999. URL: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/ electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-99.pdf.
References
Zhukov NV. Prakticheskoe posobie po soprovoditel'noy terapii v onkologii [A practical guide for supportive care in oncology]. Moscow: Litterra; 2008. Russian. Moiseenko VM. Farmakoterapiya (khimioterapiya). On-kologiya: natsional'no rukovodstvo pod red. V.I. Chisso-va, M.I. Davydova. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. Russian.
Perevodchikova NI. Shkala toksichnosti (kriterii po NCI CTC) [The scale of toxicity (at NCI CTC criteria)]. Ruko-vodstvo po khimioterapii opukholevykh zabolevaniy pod red. N.I. Perevodchikovoy: Prakticheskaya meditsi-na; 2011. Russian.
Sakaeva DD. Optimizatsiya khimioterapii zlokachest-vennykh opukholey (preduprezhdenie i korrektsiya os-lozhneniy) [Optimization of chemotherapy of malignant tumors (prevention and correction of complications)] [dissertation]. Ufa (Ufa region); 2004. Russian. Datsenko PV, Podol'skiy PN, Pan'shin GA, Sotnikov VM, Bozhenko VK. Faktory riska gematologicheskoy toksich-nosti i mnogoparametricheskiy analiz pokazateley perefi-richeskoy krovi pri limfome Khodzhkina (chast' 2): model' gematologicheskoy toksichnosti. Vestnik RNTsRR Minzdrava Rossii, 2009. URL:
http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v9/papers/datsenko2_v9.ht m (dataobrashcheniya: 18.02.2016). Russian. Federal'naya sluzhba gosudarstvennoy statistiki. Estest-vennoe dvizhenie naseleniya Rossiyskoy Fe-deratsii. Smertnost' naseleniya po osnovnym klas-sam i otdel'nym prichinam smerti. 2013. URL:
http://www.gks.ru/bgd/regl/b14_106/Main.htm (dataobrashcheniya: 20.02.2016). Russian. Coiffier B, Guastalla JP, Pujade-Lauraine E, et all. Predicting cancer- associated anemia in patients receiving non-platinum chemotherapy: results of a retrospective survey. Eur J Cancer. 2001;37:1617-23.
Elting LS, Martin CG, Kurtin DJ, et all. The bleeding risk index: a clinical prediction rule to guide the prophylactic use of platelet transfusions in patients with lymphoma or solid tumors. Cancer. 2002;94(12):3252-62.
Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2001;40(15):2293-306.
Lyman GH, Kuderer NM, Crawford J, Wolff DA, Cula-kova E, Poniewierski MS, Dale DC. Predicting individual risk of neutropenic complications in patients receiving cancer chemotherapy. Cancer. 2011;117(9):1917-27.
Ziepert M, Schmits R, Trumper L, at all. Prognostic fac-torsfor hematotoxicity of chemotherapy in aggressive-non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(4):752-62.
National Cancer Institute. Common Toxicity Criteria, 1999. URL: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/ elec-tronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-99.pdf.
