CC BY
40
Н. Н. ГЛАДКИХ, А. В. ЯГОДА
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ СЕРДЦА НА ОСНОВЕ НЬА-ФЕНОТИПА У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА
Кафедра внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия»,
Россия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310. E-mail: [email protected], тел. (8652) 352514
Особенности распространения HLA-маркеров I класса и определение их ассоциированности с характером ремоделирования миокарда были изучены у 119 больных ПМК в возрасте 18-32 лет. Установлена позитивная связь ПМК с HLA-A25, В8, В27, В35, Cw3 и Cw5. Иммуногенетическими маркерами более выраженного ремоделирования миокарда при ПМК являлись HLA-A25, В27 и В35.
Ключевые слова: HLA-маркеры, пролапс митрального клапана, ремоделирование миокарда.
N. N. GLADKIH, A. V. JAGODA
HLA-PHENOTYP DEPENDING PROGNOSIS OF THE STRUCTURE-FUNCTIONAL PECULIARITIES OF HEART IN PATIENTS WITH PRIMARY MITRAL VALVE PROLAPSE
Department of the internal diseases № 1 with the course of polyclinic therapy Stavropol state medical academy, Russia, 355017, Stavropol, Mira street, 310. E-mail: [email protected], tel. (8652) 352514
To investigate the distribution of class I HLA-markers and determine their association with myocardial remodeling we examined 119 patients with mitral prolapse (MVP). The specificities of HLA-A25, B8, B27, B35, Cw3, Cw5 were detected in patients with MVP. There was association between the more pronounced myocardial remodeling and HLA-A25, B27, B35.
Key words: HLA-markers, mitral valve prolapse, myocardial remodeling.
Результаты иммуногенетических исследований свидетельствуют о предрасположенности человека к определенным видам патологии в зависимости от антигенного состава тканей. Для большинства заболеваний разработаны методы прогнозирования их возникновения на основе особенностей HLA-фенотипа [1].
Данные об ассоциации ПМК с HLA-антигенами имеют противоречивый характер, что может быть объяснено антигенной неоднородностью популяций различных геногеографических зон. Так, в польской популяции у пациентов с ПМК наиболее часто встречались антигены В7, В17 [6], в чешской и африканской - В35 [7]. Данные, представленные C. Ward с соавт. [8], указывают на преобладание антигенов А29 и А31. У больных ПМК Западно-Сибирского региона России установлена повышенная частота А28, В5, В22, В35, Cw5 [3].
Практически не изученной остается взаимосвязь с HLA-фенотипом структурно-функционального ремоделирования миокарда при ПМК.
Цель исследования - выявить особенности распределения HLA-маркеров I класса у больных ПМК Ставропольского края и определить их ассоциированность с ремоделированием сердца.
Материалы и методы
Распределение HLA-антигенов I класса локусов А (А1, А2, А3, А10, А11, А23, А24, А25, А26, А28, А29, А30, А31, А32), В (В7, В8, В13, В14, В15, В17, В18, В22, В27, В35, В37, В38, В39, В40, В41, В44, В45, В48,
В49, В50, В51, В52, В53, В55, В56, В60, В62), С (Ош1, Ош2, Ош3, Ош4, Ош5) было изучено у 119 пациентов (70 мужчин и 49 женщин) с ПМК в возрасте от 18 до 32 лет, постоянных жителей Ставропольского края русской национальности. ПМК I степени был верифицирован у 37 пациентов, ПМК I степени в сочетании с аномально расположенной хордой (АРХ) - у 32. Группы ПМК I степени в сочетании с пролапсом трикуспи-дального клапана (ПТК), ПМК I степени с ПТК и АРХ, ПМК II степени, ПМК II степени с АРХ, ПМК I степени с аневризмой межпредсердной перегородки (АМПП) и АРХ были представлены 10 больными каждая. Эхокардиографические признаки миксоматозной дегенерации митрального клапана установлены в 22 наблюдениях. Степень митральной регургитации не превышала II. В качестве контроля для иммуногенетических показателей использовали собственные и опубликованные ранее данные по 215 здоровым людям (125 мужчинам и 90 женщинам), постоянно проживающим в Ставропольском крае [4].
Н1_А-антигены определяли в стандартном микро-лимфоцитотоксическом тесте с использованием антисывороток («Гисанс», Санкт-Петербург).
Рассчитывали частоту встречаемости антигенов, генов. Ассоциативные связи устанавливали на основании вычисления степени относительного риска (КК) (формула Holdene-Woolf) и критерия %2 с учетом поправок. Определяли этиологическую (ЕР) или превентивную (РР) фракцию. Проводили коррекцию р
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (111) 2009 УДК 616.127-073.97+616.126.42-007.43
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (111) 2009
.0
Ф
га
30
15
0
| * | + ■Ъ 1п
А25 В27 В8/В27
■ ПМК с миксоматозной дегенерацией
■ ПМК без миксоматозной дегенерации □ Контроль
Маркеры HLA, отличающие больных ПМК с миксоматозной дегенерацией створок
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с контролем;
** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК.
Структурно-функциональные параметры сердца у больных ПМК в зависимости от HLA-фенотипа (X ± л-)
Показатель Группы ПМК Здоровые
с наличием А25, В27, В35 с отсутствием А25, В27, В35
ФВ, % 66,7±1,2* 69,1±0,5 72,4±2,1
ИЛП, см/м2 1,7±0,05*/** 1,5±0,02* 1,2±0,03
ИКДО, мл/м2 55,0±4,8* 54,0±1,8* 43,2±1,3
ИММЛЖ, г/м2 82,1±1,3*/** 70,0±3,0* 57,3±1,5
УИ, мл/м2 34,4±3,8 39,2±1,7* 29,9±1,3
Примечание: * - р<0,05 в сравнении со здоровыми;
** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК.
на количество изучаемых антигенов каждого локуса по методу Бонферрони (рс).
Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась на аппарате «SONOS-5500» в В- и М-режимах с ультразвуковой допплерографией. Проводили анализ следующих показателей: диаметр корня аорты в конце систолы (Ао), размер левого предсердия в диастолу (ЛП), конечные диастолический и систолический размеры левого желудочка (КДР и КСР), КДО и КСО, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу (ТМЖП и ТЗСЛЖ), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), УО, ФВ, соотношение пиковых скоростей раннего и позднего трансмитрального диастолического потока (Е/А), размеры правого предсердия (ПП) и правого желудочка (ПЖ) в диастолу. С целью нивелирования антропометрических особенностей, отличающих лиц с ПМК, вычисляли индексы размера левого предсердия (ИЛП), конечного диастолического объема (ИКДО), конечного систолического объема (ИКСО), массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), ударный индекс (УИ), индексы размеров правого предсердия и желудочка (ИПП и ИПЖ) как соотношение соответствующих показателей к площади поверхности тела. Контролем служили 40 здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту.
Статистический анализ эхокардиографических данных проводили с использованием программы «ВюБ1а1 4.0».
Показатели представлены как средние значения и стандартная ошибка средней в виде: средней±стандартная ошибка средней ( X ± л- ). Для определения различий между группами применяли однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия Ньюмена-Кейлса. Достоверными считали различия при р<0,05.
Результаты
Сравнительный анализ распределения НЬА-антиге-нов у пациентов с ПМК и здоровых людей выявил ряд особенностей. У больных ПМК позитивная ассоциативная связь, характеризующаяся наиболее высокими значениями этиологической фракции, была установлена с антигенами А25 (КК=4,10, ЕР=0,16, %2=13,5, рс<0,001), В8 (КК=3,26, ЕР=0,17, %2=11,8, рс<0,001), В27 (КК=4,79, ЕР=0,19, х2=18,5, рс<0,001), В35 (КК=3,10, ЕР=0,16, Х2=10,6, рс<0,001), Сw3 (КК=5,83, ЕР=0,29, х2=30,3, рс<0,001) и Cw5 (КК=2,65, ЕР=0,20, %2=10,9, рс<0,001). Негативная ассоциативная связь, имеющая наиболее высокие значения превентивной фракции, выявлена при ПМК с антигенами А24 (КК=0,30, РР=0,14, %2=9,4, рс=0,028) и А26 (КК=0,22, РР=0,14, %2=11,2, рс<0,001).
Позитивными НЬА-фенотипами оказались А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, А3/А25, В7/В35, В8/В27, В17/В27, Сw3/Cw5, негативными - А11/А26, А24/А32, А26/А32, В22/В44, В38/В49.
Результаты изучения распределения антигенов гистосовместимости у пациентов с разными вариантами ПМК позволили выделить ряд особенностей. Так, при ПМК II степени частота встречаемости антигена А25 превышала таковую не только в контроле, но и в группах ПМК I степени, ПМК I степени + АРХ, ПМК I степени + ПТК, ПМК I степени + ПТК + АРХ. Частота антигена В35 в группе ПМК II степени была выше, чем у здоровых и у больных ПМК I степени, ПМК I степени + АРХ. В случаях ПМК II степени в сочетании с АРХ распространенность Н1_А-А25, В27, В35 превышала соответствующие показатели у здоровых и у больных ПМК I степени, ПМК I степени + АРХ. В иммуногенетической структуре больных ПМК I степени в комбинации с АМПП и АРХ установлено увеличение частоты встречаемости антигена В27 и фенотипа А1/А25 по сравнению как с контролем, так и с пациентами с ПМК I степени, ПМК
I степени + АРХ. Кроме того, в группах ПМК II степени, ПМК II степени + АРХ, ПМК в сочетании с АМПП и АРХ протективные Н1_А-ассоциации отсутствовали.
Выявлены различия в частоте встречаемости антигенов Н1_А у больных ПМК в зависимости от наличия мик-соматозной дегенерации створок. Иммуногенетическими маркерами миксоматозной дегенерации в нашем исследовании оказались Н1_А-А25, В27 и В8/В27 (рисунок).
Сравнительный анализ распределения антигенов и фенотипов Н1_А I класса у больных ПМК в зависимости от митральной регургитации достоверных различий не выявил.
Данные эхокардиографии больных ПМК свидетельствовали об относительно низкой ФВ ЛЖ и увеличенных ИЛП, ИКДО, ИММЛЖ, УИ. Показатели ИЛП и ИММЛЖ были увеличены вне зависимости от варианта ПМК. Достоверно более низкие показатели ФВ ЛЖ по сравнению с контролем зарегистрированы только в случаях ПМК
II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ, увеличенный ИКДО - у больных ПМК II степени в сочетании с АРХ.
С учетом наличия в Н1_А-фенотипе антигенов А25 и/ или В27, В35, ассоциированных с более выраженными кардиальными диспластическими проявлениями, было сформировано две группы ПМК: 1-я (50 больных) - с наличием указанных иммуногенетических маркеров и 2-я (69 пациентов) - с их отсутствием.
В таблице представлены результаты исследования структурно-функционального состояния сердца в зависимости от Н1_А-фенотипа.
У обладателей Н1_А-антигенов А25, В27, В35 регистрировалось снижение ФВ, тогда как в группе ПМК с отсутствием указанных Н1_А-маркеров показатель ФВ не отличался от контроля. У носителей А25, В27, В35 выявлены наибольшие значения ИЛП и ИММЛЖ, достоверно превышающие аналогичные показатели у здоровых и у больных ПМК с отсутствием А25, В27, В35 в Н1_А-антигенном составе. При сравнении ИКДО и УИ в группах ПМК с различным Н1_А-фенотипом достоверных различий не выявлено.
Обсуждение
Непосредственное участие соединительной ткани в процессах антигенной и иммунной дифференциров-ки тканей создает предпосылки для поиска маркеров, предрасполагающих к развитию ПМК в полиморфной генетической системе - Н1_А.
Установленная нами гетерогенность иммуногенети-ческих маркеров, во-первых, согласуется с информацией об отсутствии определенного генетического дефекта при ПМК [4, 5]. Во-вторых, логично предположить,
что значительный спектр позитивно ассоциированных с ПМК HLA-специфичностей является результатом по-лигенности заболевания и отражает неоднородность путей реализации патологического процесса, что и обусловливает клинический полиморфизм.
В нашем исследовании наибольший атрибутивный риск В27, В35 зарегистрирован лишь при пролабирова-нии митрального клапана II степени, В27 - при сочетании ПМК с АМПП и у больных миксоматозной дегенерацией ПМК, что наряду с данными о сопряженности HLA^27, В35 с максимально выраженными изменениями метаболизма соединительной ткани [3] позволяет предполагать значение указанных антигенов как маркеров выраженности диспластического процесса. В указанных группах ПМК наблюдался высокий атрибутивный риск HLA^25. С этой позиции также представляют интерес данные о тесной взаимосвязи антигенов А25, В27, В35 с другими врожденными изменениями архитектоники сердца - пороками.
В исследовании продемонстрирована взаимосвязь HLA-маркеров с эхокардиографическими параметрами, достоверно отличающими больных ПМК от здоровых: ФВ, ИЛП, ИКДО, ИММЛЖ, УИ. Выявлено, что у обладателей HLA^S, В27, В35 регистрировались наиболее выраженное снижение ФВ и увеличение ИЛП, ИММЛЖ.
Перспективным, на наш взгляд, представляется использование HLA-фенотипов в качестве базы для разработки системы диспансеризации пациентов с ПМК.
Таким образом, можно сделать следующие выводы: ассоциация ПМК с системой HLA носит полигенный характер. Позитивная ассоциативная связь установлена с А25, В8, В27, В35, Cw3 и Cw5. Негативная ассоциативная связь выявлена с антигенами А24 и А26. Имеется взаимосвязь вариантов ПМК с HLA-антигенами. У обладателей HLA^25, В27, В35 наиболее часто регистрировалась II степень ПМК, В27 и А1/А25 - сочетание ПМК с АМПП, у носителей А25, В27, В8/В27 - признаки миксоматозной дегенерации створок. У больных ПМК HLA^25, В27, В35 выступали в качестве иммуно-генетических маркеров сниженной фракции выброса левого желудочка и максимальных индексов левого предсердия, массы миокарда левого желудочка.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко А. Л. HLA и болезни. - Киров, 1999. - 194 с.
2. Павленко В. В. Клинико-патогенетическое значение простано-идов при язвенном колите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12, № 5. - С. 45-49.
3. Яковлев В. М., Глотов А. В., Ягода А. В. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. - Ставрополь, 2005. - 234 с.
4. Freed L. A., Acierno J. S., Dai D. et al. A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 11p15.4 // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - № 72. - P. 1551-1559.
5. Philibert R. A, Nelson J. J., BedellB. Role of elastin polymorphisms in panic disorder // Am. J. Med. Genet. - 2003. - № 117. - P. 7-10.
6. Pietzak M., Zebrowski A., Krzeminska-Pakula M. Antigeny zgoduosci trankowei HLA u chorych z zespotem wypadania platka zastawki mitralnej // Kard. Pol. - 1988. - № 31. - P. 593-597.
7. Rybar I., Bosak V., Rus V. et al. HLA antigens and primary prolapse of the mitral valve // Vnitr. Lek. - 1998. - № 35. - P. 645-649.
8. Ward C. A., Gelsthorpe K., Doughty R. W. et al. Relation between HLA antigens and clinical features in patients with acquired valvular heart disease // Immunology. - 2000. - № 110. - P. 675-677.
Поступила 11.04.2009
Кубанский научный медицинский вестник № 6 (111) 2009
