CC BY
18
Прогнозирование геморрагических осложнений на этапах программного лечения детей со злокачественными новообразованиями и гемобластозами
В.В. Дмитриев, И.А. Дунаев
ФГУ Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Республика Беларусь
Контакты: Вячеслав Васильевич Дмитриев dmitrievhaematol@mail.ru
Достижение диагностического порога при уровне тромбоцитов < 28,0 х 109/л и активности факторов протромбинового комплекса менее 40 % на фоне клиники системного воспалительного ответа позволяет предположить развитие спонтанного кровотечения в течение ближайших суток на этапах лечения пациента со злокачественным новообразованием или гемобластозом. Число тромбоцитов > 28,5 х 10>/л в сочетании с уровнем активности факторов протромбинового комплекса не менее 40 % и отсутствием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), свидетельствуют о том, что изменения свертывания не могут быть самостоятельной причиной кровотечения и не требуют коррекции.
Ключевые слова: острый лейкоз, злокачественные новообразования, дети, нарушения свертывания крови, прогноз кровотечения
Prediction of hemorrhagic complications during treatment of children with malignant diseases
V.V. Dmitriev, IA. Dunaev
Belarusian Research Center for Pediatric Oncology and Hematology, Minsk, Belarus
Achievement of platelet diagnostic threshold less than 28.0 x 10>/l and prothrombin activity less than 40 % with system inflammatory response (SIRS) were considered as high risk for spontaneous bleeding complication development within the next day in cancer patients. If platelets count is more than 28.5 x 10P/l in a combination to prothrombin activity > 40 % and absence of SIRS, it is possible to say that coagulations changes cannot be the independent cause of bleeding and does not require correction of coagulation parameters.
Key words: acute leukemia, malignant diseases, children, coagulation disorders, bleeding prognosis
Введение
Геморрагические и инфекционные осложнения занимают одно из первых мест среди причин смерти пациентов со злокачественными новообразованиями и гемобластозами [1, 2]. Изменения функционального состояния свертывания крови, регистрируемые в процессе лечения больных онкологическими заболеваниями, в большинстве случаев обусловлены комбинированным дефектом плазменного звена на фоне тромбоцитопении [3, 4]. Для переливания тром-боконцентрата с профилактической целью пороговое значение числа тромбоцитов в крови пациентов, не имеющих дополнительных факторов риска развития кровотечения, в соответствии с рекомендациями Британского гематологического общества, составляет 10 х 109/л [5]. При наличии дополнительного фактора риска (мукозит; антикоагулянтная терапия; вероятность снижения уровня тромбоцитов < 10 х 109/л к моменту следующего исследования крови и возможность развития кровотечения, обусловленного инфильтрацией опухолью) тромбоконцентрат с профилактической целью вводят при числе тромбоцитов < 20 х 109/л [6]. Гиперлейкоцитоз, необходимость проведения индук-
ционной химиотерапии на фоне ДВС-синдрома, инфекционных осложнений характеризуют состояния, при которых показано введение тромбоконцентрата пациентам с уровнем тромбоцитов 20—40 х 109/л [5]. Для сочетанных нарушений плазменного и тромбоци-тарного звена свертывания крови единых критериев, регламентирующих выбор и пороговые значения ключевых лабораторных показателей для распознавания вероятности кровотечения, не существует [7]. Ряд исследователей ориентированы на увеличение в 2 раза, по сравнению с контролем, активированного парциального тромбопластинового времени и/или протром-бинового времени в сочетании со снижением уровня тромбоцитов крови < 50 х 109/л [8]. Авторы отдельных публикаций для прогнозирования геморрагических осложнений рекомендуют использовать показатель эндогенного потенциала тромбина по тесту генерации тромбина [9].
Цель исследования — разработать систему определения ситуаций, при которых возможно развитие геморрагических осложнений на этапах лечения детей со злокачественными новообразованиями и гемо-бластозами.
1 ’2012
1 ’2012
Материал и методы
Обследована группа детей (191 пациент) в возрасте от 1 года до 17 лет (медиана — 14 лет), находившихся на лечении в РНПЦДОГ с 2007 по 2010 г. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — 78 детей: тип L1 — 22, тип L2 — 56 пациентов. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — 39 детей: тип М1 — 1 пациент, тип М2 — 9, М3 — 11, тип М4 — 6, М5 — 11 и 1 больной с типом М7. Хронический миелобластный лейкоз —
2. Миелодиспластический синдром — 3, вторичный гемофагоцитарный синдром — 3, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — 4. Крупноклеточная анапла-стическая лимфома — 16, лимфома Ходжкина — 8. Солидные злокачественные опухоли имели 38 пациентов: медуллобластома — 16, нейробластома — 8, злокачественная опухоль органов малого таза — 5, гепатобластома — 5, эмбриональная саркома печени — 2, злокачественная опухоль яичка — 2. Мальчиков — 103, девочек — 88. Включено в исследование на этапе индукционной химиотерапии 120 больных, на этапе химиотерапии по поводу рецидива I или II — 29 больных, после аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) — 33, аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток — 9.
Для решения задачи по прогнозированию геморрагических осложнений из числа обследованных пациентов выделены 2 подгруппы: обучающая выборка — 82 ребенка и экзаменационная выборка — 109 детей. Обучающую выборку сформировали по принципу “case-controГ’: 41 пациент, у которых на день включения в исследование зарегистрировано спонтанно возникшее кровотечение с объемом кровопоте-ри от 5,0 до 10,0 мл/кг массы тела в течение суток, и 41 пациент аналогичного возраста и пола с таким же диагнозом на том же этапе лечения, но без кровотечения (табл. 1). Экзаменационную выборку составили 24 ребенка с кровотечением и 85 детей без кровотечения. Тяжесть клинического состояния большинства пациентов с кровотечением в обеих выборках определяли признаки полиорганной недостаточности. Фебрильная лихорадка, рост уровня С-реактивного протеина (СРП) свыше 6,4 х 10-2 г/л и тахикардия, превышавшая возрастную норму на 20 %, были связаны с системным воспалительным ответом на инфекцию. Среди пациентов обучающей выборки с кровотечением на момент включения в исследование бактериологически доказанный сепсис, вызванный преимущественно грамотрицательной флорой, зарегистрирован у 25 больных, у 10 пациентов с клиникой тяжелого сепсиса не выделен возбудитель из крови. Среди 24 пациентов экзаменационной выборки с кровотечением сепсис был доказан бактериологически у 18 детей. Подавляющее большинство детей обучающей и экзаменационной выборки без геморрагических осложнений не имели клинических признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и полиорганной недостаточности.
Оценка функционального состояния системы свертывания крови включала: регистрацию структурных и хронометрических показателей автоматическими коагулометрами ACL-200 и ACL-9000 (Instrumentation Laboratory, USA) с использованием диагностических наборов фирмы (Instrumentation Laboratory, USA); определение содержания в плазме крови фибриногена, коагулируемого тромбином, методом Claus; определение Д-димеров по тесту агглютинации с латексом (J. Soria et al., 1983) набором D-Dimer kit фирмы Instrumentation Laboratory, USA. Одностадийным клоттинговым методом у всех пациентов регистрировали активность факторов VIII и IX, а также факторов протромбино-вого комплекса II, V, VII и X с использованием соответствующих диагностических наборов фирмы Instrumentation Laboratory, USA. Качественную реакцию на присутствие растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) выполняли методом агглютинации лиофилизированных донорских эритроцитов с использованием набора F.M. Test фирмы Diagnostica Stago, France; количественное определение ранних продуктов деградации фибриногена и фибрина (ПДФ) в плазме крови по тесту агглютинации частиц латекса с фиксированными на частицах антителами к ПДФ выполняли набором PDF/PLASMA фирмы Diagnostica Stago, France. Для коагуляционных показателей в качестве контроля использовали нормальную контрольную плазму, входящую в состав диагностических наборов фирмы Instrumentation Laboratory, USA. Представление результатов хронометрических тестов в виде относительной величины (R), равной отношению исследуемого хронометрического показателя к величине соответствующего показателя контрольной плазмы, позволило сравнивать их независимо от времени проведения исследования, активности используемых реагентов, а также без использования в качестве контроля показателей свертывания крови здоровых детей аналогичного возраста. Эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) регистрировали флуоресцентным методом
H.C. Hemker [9] на приборе Fluoroskan ascent производства Thermo Electron сorporation (Maastricht, Netherlands) с использованием наборов реагентов фирмы Thrombinoscope BV.
Для выполнения гемостазиологического исследования использовали 3,0 мл венозной крови, полученной путем пункции периферической вены без жгута. У пациентов, имевших кровотечение, исследование функционального состояния системы свертывания крови выполняли до начала гемостатиче-ской терапии.
Статистический анализ данных выполнен при помощи компьютерного пакета программ Statistica (версия 6.0). Количественные показатели описательной статистики представлены как медиана
Таблица 1. Общая характеристика детей, включенных в исследование по разработке модели прогноза кровотечения
Сравниваемый показатель Кровотечение
Обучающая выборка Экзаменационная выборка
5 11 а нет п = 41 да п = 24 нет п = 85
Нозологическая структура больных:
ОЛЛ L1 4 4 2 12
ОЛЛ L2 15 15 6 20
ОМЛ М1 0 0 0 1
ОМЛ М2 2 2 2 3
ОМЛ М3 0 0 1 10
ОМЛ М4 3 3 0 0
ОМЛ М5 2 3 2 4
ОМЛ М7 1 0 0 0
миелодиспластический синдром 1 1 0 1
вторичный гемофагоцитарный синдром 0 0 2 1
хронический миелолейкоз 0 0 1 1
гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз 1 1 1 1
медуллобластома 5 5 1 5
нейробластома 2 2 0 4
крупноклеточная анапластическая лимфома 3 3 3 7
лимфома Ходжкина 0 0 3 5
гепатобластома 0 0 0 5
опухоль малого таза 0 0 0 5
злокачественная опухоль яичка 1 1 0 0
эмбриональная саркома печени 1 1 0 0
Возраст, полных лет, 15,0 13,0 10,0 10,0
медиана (25-й -75-й процентили) (4,5-17,0) (5,0-16,0) (3,5-17,0) (3,0-15,0)
Мальчики/девочки 20/21 21/20 15/9 47/38
Обследованы на этапе:
индукционной химиотерапии 25 25 11 59
химиотерапии по поводу рецидива I или II 7 7 7 8
после высокодозной химиотерапии и аллоТКМ 6 6 4 17
после высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации
периферических стволовых клеток 3 3 2 1
Локализация кровотечения:
желудочно-кишечный тракт 34 0 22 0
легочное кровотечение 5 0 1 0
гемоторакс 1 0 1 0
кровоизлияние в области центральной нервной системы 1 0 0 0
Признаки ССВО на момент кровотечения:
да 35 9 22 25
нет 6 32 2 60
Бактериальный сепсис 7 0 7 5
Бактериально-кандидозный сепсис 18 0 11 2
Сепсис не доказан бактериологически 10 9 4 6
Нет клиники сепсиса 6 32 2 72
Всего 82 109
1 ’2012
1 ’2012
(25-й — 75-й процентили), среднее и среднеквадратичное отклонение. Достоверность различия показателей в сравниваемых группах оценивали по критерию Mann—Whitney (U-test). Значимыми признаны различия для p < 0,05. Взаимосвязь между анализируемыми событиями оценивали по величине коэффициента ранговой корреляции Gamma (G), значимой признана взаимосвязь дляp < 0,01.
Расчет специфичности (Sp) и чувствительности (Se) лабораторных методов исследования, использованных для распознавания ситуации, при которой возможно кровотечение, проводили в процессе построения ROC-curve (receiver operator characteristic curve) — характеристических кривых с определением порогового значения показателя.
Результаты исследования и обсуждение
Удлинение активированного парциального тром-бопластинового времени (АПТВ) в сочетании со снижением активности факторов протромбинового комплекса и тромбоцитопения отличали пациентов обучающей выборки с кровотечением от детей, не имевших кровотечения на день исследования (табл. 2).
Тест на присутствие РКМФ у всех больных — отрицателен. ЭПТ у пациентов с кровотечением 342,6 ± 145,7 нмоль/л мин был
в 2,5 раза ниже (р = 0,0001), чем у пациентов, не имевших кровотечения на день исследования —
1254,6 ± 329,0 нмоль/л мин. Уровень Д-димеров — 3,7 ± 1,6 х 10-3 г/л и ПДФ — 31,0 ± 19,5 х 10-3 г/л в группе больных с кровотечением был выше, чем у пациентов без
Таблица 2. Изменения свертывания у детей, включенных в исследование по разработке модели прогноза кровотечения (X ± SD)
Кровотечение
Анализируемый показатель Обучающая выборка Экзаменационная выборка
да n = 41 нет n = 41 Р да n = 24 нет n = 85 Р
АПТВ, с/(Я) 46,5 ± 23,6 31,7 ± 4,7 0,0001 49,7 ± 18,5 32,5 ± 5,2 0,04
1,57 ± 0,8 1,07 ± 0,6 0,0001 1,58 ± 0,8 1,16 ± 0,6 0,02
Протромбиновое время, с 28,6 ± 15,6 13,2 ± 5,8 0,0009 36,8 ± 21,6 16,7 ± 5,8 0,002
Активность факторов, % 34,9 ± 12,5 82,7 ± 21,6 0,0001 36,4 ± 15,7 58,8 ± 22,6 0,001
МНО, ед 2,84 ± 1,66 1,33 ± 0,87 0,0006 2,87 ± 1,29 1,43 ± 0,87 0,002
Тромбиновое время, с 21,7 ± 12,6 16,6 ± 4,3 0,93 22,5 ± 9,7 19,5 ± 5,3 0,9
(R), у. е. 1,8 ± 1,14 1,28 ± 0,31 0,38 1,5 ± 0,9 1,44 ± 0,54 0,8
Фибриноген крови, г/л 3,8 ± 1,9 4,1 ± 1,8 0,64 3,5 ± 2,0 3,9 ± 2,1 0,5
Антитромбин III, % 69,9 ± 25,7 101,4 ± 22,3 0,045 72,4 ± 33,5 82,5 ± 29,9 0,14
Д-димер, x 10-3 г/л 3,7 ± 1,6 1,37 ± 1,7 0,0006 1,35 ± 1,4 1,4 ± 1,2 0,62
ПДФ, x 10-3 г/л 31,0 ± 19,5 11,0 ± 8,5 0,02 24,6 ± 13,8 19,1 ± 13,7 0,06
Активность фактора VIII, % 130,5 ± 67,2 122,4 ± 33,7 0,9 125,0 ± 30,0 133,5 ± 40,6 0,9
Активность фактора IX, % 85,1 ± 44,1 101,8 ± 49,5 0,4 92,0 ± 41,0 107,5 ± 66,5 0,4
Активность фактора II, % 44,7 ± 23,8 - - 56,5 ± 31,4 67,0 ± 29,6 0,4
Активность фактора V, % 63,5 ± 44,7 - - 74,4 ± 43,8 66,0 ± 20,2 0,2
Активность фактора VII, % 30,9 ± 19,1 - - 37,5 ± 27,5 63,6 ± 17,6 0.04
Активность фактора X, % 46,2 ± 27,5 - - 65,3 ± 39,8 59,0 ± 12,8 0,15
ЭПТ, нмоль/л мин 342,6 ± 145,7 1254,6 ± 329,0 n = 21 0,0001 560,8 ± 249,0 1061,6 ± 416,0 0,002
Пик генерации тромбина, нмоль/л 76,1 ± 39,6 245,0 ± 96,0 0,0003 101,5 ± 56,1 266,5 ± 91,8 0,001
Тромбоциты крови, 109/л 21,5 ± 19,1 111,0 ± 50,3 0,0001 30,8 ± 17,6 107,0 ± 94,3 0,0001
р — достоверность различия по критерию Mann—Whitney (U-test) для попарно не связанных вариантов
кровотечения — 1,37 ± 1,7 х 10-3 г/л и 11,0 ± 8,5 х 10-3 г/л соответственно.
Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между фактом кровотечения с одной стороны и изменением АПТВ (G = 0,57; р = 0,0012), активностью факторов протромбинового комплекса ^ = - 0,64; р = 0,0001), уровнем ПДФ ^=0,48; р = 0,002), степенью тромбоцитопении ^ = - 0,64; р = 0,00001), величиной ЭПТ ^ = - 0,59; р = 0,0001) с другой стороны. Величина ЭПТ была взаимосвязана с изменением величины большинства структурных и хронометрических показателей, включая АПТВ ^ = - 0,32; р = 0,0005), про-тромбиновое время и активность факторов протром-бинового комплекса ^ = - 0,31; р = 0,005 и G = 0,35; р = 0,004 соответственно). Не зависели от уровня ЭПТ степень тромбоцитопении ^ = - 0,002; р = 0,97) и уровень фибриногена в крови ^ = - 0,02; р = 0,78). Среди пациентов, не имевших кровотечения, минимальное значение ЭПТ составило > 500 нмоль/л мин. У большинства больных с кровотечением значения ЭПТ зарегистрированы в диапазоне от 100 до 500 нмоль/л/мин. При уровне ЭПТ > 1100 нмоль/л/мин ни один пациент не имел кровотечения. В диапазоне от 500 до 1100 нмоль/л/мин были представлены пациенты как с кровотечением, так и без кровотечения, что определило понятие «зона неопределенности».
Для определения чувствительности и специфичности ряда коагуляционных показателей, привлекаемых для распознавания ситуации, при которой возможно кровотечение, были построены характеристические кривые. Наибольшая чувствительность ^е) при максимальной специфичности ^р) была характерна для активности факторов протромбинового комплекса ^е = 98 % и Sp = 94 % ; р = 3,7 х 10-14) и числа тромбоцитов в периферической крови ^е = 95 % и Sp = 86 %; р = 3,7 х 10-10). Чувствительность и специфичность показателя ЭПТ ^е = 95 % и Sp = 80 %; р = 6,5 х 10-8) несколько уступали аналогичным параметрам показателя активности факторов протром-бинового комплекса. Специфичность и чувствительность других коагуляционных показателей были значительно ниже. Это определило выбор наиболее информативных и независимых друг от друга показателей свертывания, таких как число тромбоцитов и активность факторов протромбинового комплекса, привлекаемых для распознавания ситуации, при которой возможно кровотечение. Учитывая наличие тесной взаимосвязи между величинами активности факторов протромбинового комплекса и ЭПТ, уступавшего по своей чувствительности и специфичности производному протромбинового времени, последний не был привлечен для последующего анализа.
Для пациентов, имевших кровотечение, были характерны: клиника ССВО на инфекцию, тромбо-цитопения в диапазоне 2,0—55,0 х 109/л и снижение активности факторов протромбинового комплекса в диапазоне 6,5—59 %. Большинство пациентов без
клиники системного воспалительного ответа с уровнем тромбоцитов > 50,0 х 109/л и активностью факторов протромбинового комплекса более 50 % не имели кровотечения. В каждой из подгрупп обучающей выборки присутствовали пациенты, у которых значения активности факторов протромбинового комплекса и уровня тромбоцитов соответствовали «зоне неопределенности». Поэтому ориентируясь на любой из 3 перечисленных признаков, дать правильный ответ о возможности кровотечения не представляется возможным. Данное обстоятельство стало поводом для построения дерева принятия решения с использованием 3 перечисленных признаков. Для этого были использованы результаты обучающей выборки по 41 паре пациентов (см. рисунок).
В соответствии с предлагаемым решением из 38 пациентов, не имевших клиники ССВО, кровотечение возникло у 6 детей с уровнем тромбоцитов
< 16,5 х 109/л. При уровне тромбоцитов > 16,5 х 109/л и отсутствии признаков ССВО у 31 ребенка кровотечения не было. Снижение уровня активности факторов протромбинового комплекса менее 40 % у 18 пациентов с клиникой ССВО сопровождалось кровотечением на день исследования.
Пациенты с клиникой ССВО, у которых активность факторов протромбинового комплекса превышала 40 %, имели кровотечение в случае снижения уровня тромбоцитов в крови < 28,0 х 109/л (х2 = 11,0; р = 0,009).
Выявленные изменения позволили сформулировать важнейшее правило для принятия решения о возможности возникновения кровотечения на различных этапах химиотерапии у детей с гемобластоза-ми и злокачественными новообразованиями:
1. Если нет клинических признаков ССВО, то кровотечение возможно при снижении уровня тромбоцитов < 16,5 х 109/л.
2. Если число тромбоцитов < 28,5 х 109/л в сочетании со снижением активности факторов протром-бинового комплекса менее 40 % на фоне доказанного ССВО, то можно говорить о том, что изменения свертывания могут сопровождаться кровотечением. Пациент нуждается в неотложной ситуационной коррекции свертывания крови.
3. Если число тромбоцитов > 28,5 х 109/л в сочетании с уровнем активности факторов протромбино-вого комплекса не менее 40 % и отсутствием клиники ССВО, то можно говорить о том, что изменения свертывания крови не могут быть самостоятельной причиной кровотечения. Пациент не нуждается в неотложной ситуационной коррекции свертывания крови.
4. Если один или два из 3 названных признаков достигают (или не достигают) диагностического порога (доказанный ССВО, активность факторов про-тромбинового комплекса менее 40 % и содержание тромбоцитов крови < 28,5 х 109/л), то имеющейся
1 ’2012
1 ’2012
Классификационное дерево для принятия решения о возможности кровотечения
Распределение больных обучающей выборки в зависимости от факта возникновения спонтанного кровотечения: Тр — число тромбоцитов,
РТ — активность факторов протромбинового комплекса
информации недостаточно для принятия решения, процедуру распознавания повторяют через 12—24 ч.
Регистрация уровня тромбоцитов, активности факторов протромбинового комплекса в сочетании с констатацией наличия или отсутствия системного воспалительного ответа и важнейшее правило принятия решения составляют суть способа, позволяющего высказать предположение о развитии геморрагических осложнений в течение ближайших суток.
Для оценки эффективности предлагаемого способа распознавания ситуации, при которой возможно кровотечение, обследована экзаменационная выборка из 109 пациентов. На день включения в исследование по результатам обследования для каждого пациента экзаменационной выборки было сформулировано заключение о возможности (или невозможности) кровотечения в течение ближайших 24 ч. В зависимости от исхода ситуации через сутки выделено 2 подгруппы: 1-я подгруппа больных с кровотечением — 24 пациента, 2-я подгруппа — 85 детей, у которых в течение ближайших суток кровотечения не было.
Среди больных с кровотечением признаки ССВО имели 22 из 24 пациентов, среди больных без кровотечения признаки ССВО были отмечены у 25 детей из 85, включенных в экзаменационную выборку. Увеличение АПТВ до 49,7 ± 18,5 с, снижение активности факторов
протромбинового комплекса до 36,0 ± 15,7 % и тром-боцитопения 30,8 ± 17,6 х 109/л отличали пациентов экзаменационной выборки с кровотечением. Снижение активности факторов протромбинового комплекса у детей с кровотечением было обусловлено преимущественным снижением активности фактора VII до
37.5 ± 27,5 % по сравнению с активностью фактора VII
63.6 ± 17,6 % у пациентов без кровотечения (см. табл. 2). Экспертиза прогноза вероятности кровотечения
после оценки ситуации по 3 признакам показала, что положительный прогноз кровотечения был сформулирован у 19 пациентов из 24, у которых кровотечение имело место. В 5 наблюдениях был высказан отрицательный прогноз. Из 85 пациентов, у которых не было кровотечения, прогноз об отсутствии кровотечения был высказан в адрес 70 пациентов. У 15 пациентов было заподозрено кровотечение. Специфичность метода по результатам оценки экзаменационной выборки достигла 70/85 = 0,82; чувствительность составила 19/24 = 0,79. Правильных ответов — 89 (82 %), ошибочных — 20 (18 %).
Заключение
Таким образом, определение диагностического порога уровня тромбоцитов < 28,0 х 109/л и активности факторов протромбинового комплекса менее
40 % у пациентов с клиникой доказанного системного воспалительного ответа на генерализацию инфекционного процесса позволяет высказать предположение о развитии геморрагических осложнений в течение ближайших суток. Если нет признаков ССВО, ассоциированного с инфекцией, то кровотечение возможно при снижении уровня тромбоцитов
< 16,5 х 109/л. Если число тромбоцитов > 28,5 х 109/л в сочетании с уровнем активности факторов про-тромбинового комплекса не менее 40 % и отсутствием ССВО, то можно говорить о том, что изменения свертывания не могут быть самостоятельной причиной кровотечения, а пациент не нуждается в неотложной ситуационной гемостатической терапии.
1. Румянцев А.Г., Масчан АА.,
Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. M.: Медпрактика-М, 2006. 504 с.
2. Rickles F.R., Falanga A., Montesinos P. et al. Bleeding and thrombosis in acute leukemia: What does the future of therapy look like? Thromb Res 2007;120(Suppl 2):99—106.
3. Hongo T., Okada S., Ohzeki T. et al. Low plasma levels of hemostatic proteins during the induction phase in children with acute lymphoblastic leukemia: A retrospective study by the JACLS. Japan Association of Childhood Leukemia Study. Pediatr Int 2002;44:293-9.
Литература
4. Дмитриев B.B., Дунаев ИА. Селективная коррекция нарушений гемостаза у детей
с острым лейкозом и злокачественными новообразованиями. Онкогематол 2009;4:22-6.
5. Gibson B.E., Todd F., Roberts I. et al. Transfusion guidelines for neonates and older children. British Committee for standards in Haematology Transfusion Task Force: Writing group. Br J Haematol 2004;124(4):433-53.
6. Bарфоломеева С.Р. , Качанов Д.Ю., Шнейдер М.М. и соавт. Диспансерное наблюдение детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями педиатром общей практики. Онкогематол
2008;1 — 2:63—7.
7. Румянцев А.Г., Аграненко ВА. Клиническая трансфузиология. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1988. 575 с.
8. Vigna P.D., Monfandini L., Bonomo G. et al. Coagulation disordes in patients with cancer: nontunneled central venous catheter placement with US guidance — a single institution retrospective analysis. Radiology 2009;253(1):249—52.
9. Hemker H.C., Dieri RA, Smedt E.D., Beguin S. Thrombin generation, a function test of the haemostatic-thrombotic system. Thromb hemost 2006;96:553-61.
1 ’2012
