CC BY
13
СБОРНИК ТЕЗИСОВ
222-224
Заключение. В результате анализа выявлены наиболее перспективные направления разработки ВТЛП. Наибольшее количество разработок аналогов ВТЛП зарегистрировано или принято к рассмотрению регуляторными органами США и ЕС в области онкологических заболеваний, далее идут разработки в области лечения заболеваний системы кроветворения Востребованы ВТЛП при лечении различных генетических заболеваний, а также приобретенных, таких как патологии опорно—двигательного аппарата, травм головного мозга, тяжелых ожогов, в том числе роговицы глазаРазработаны методические рекомендации для разработчиков инновационных лекарственных препаратов в Российской Федерации, выделены драйверы и барьеры, ключевые показатели, нормативные требования, характеризующие этапы разработки и внедрения ЛП из вышеуказанных нозологических групп для целей коммерциализации
222 ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРЫС В ТЕСТЕ "ОТКРЫТОЕ ПОЛЕ"
ПРИ ВВЕДЕНИИ РШ—23 НА ФОНЕ ГЛОБАЛЬНОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ
ШАБАНОВА Н.Б, ГЕРАЩЕНКО А.Д.
ПМФИ — филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Пятигорск, Россия
Цель. Оценить поведенческую активность крыс в тесте "Открытое поле" при введении Р1К—23 на фоне глобальной церебральной ишемии
Материал и методы. Исследование проведено на 60 крысах-самцах линии разделенных на 4 группы . Первая группа представлена интактными животными, второй и последующим моделировали патологию: вторая — негативный контроль (НК), 3—ая — получала соединение Р1Я—23 (50 мг/кг), 4—ая — кавинтон (3,2 мг/кг) . Глобальную ишемию мозга моделировали билатеральной окклюзией общих сонных артерий под хлоралгидратным наркозом (350 мг/кг) Поведенческую активность оценивали в тесте "Открытое поле" (ОП) . Данные обрабатывали методом вариационной статистики, уровень достоверности — 95% .
Результаты. Через сутки после воспроизведения ишемии у крыс группы негативного контроля достоверно снизились все показатели двигательной и ориентировочно-исследовательской активности относительно интактных животных У 4 группы двигательная активность возросла в 2,1 раза (р<0,05) в сравнении с нелечеными крысами, ориентировочно—исследовательская достоверно не отличалась Показатели крыс, получавших Р1Я—23, превосходили таковые группы животных НК (двигательная активность в 1,9 (р<0,05), ориентировочно—исследовательская в 1,8 (р<0,05)) .
Заключение. Введение соединения Р1Я—23 способствует улучшению поведенческой активности крыс, нарушенной в результате глобальной церебральной ишемии . Эффект от введения производного пиримидина Р1Я—23 сопоставим с таковым у кавинтона
223 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ НОВОГО СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
БЛИНОВА Е.В., ДЕРЯБИНА О.Н., САМЫШИНА Е.А., КУДРЯВЦЕВ М.Ю., ЕПИШКИНА А.А., СКАЧИЛОВА С.Я., БЛИНОВ Д.С.
АО "ВНЦ БАВ", Купавна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им . И М Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), ФГБУ "НМИЦ ДГОИ им .Дмитрия Рогачева" Минздрава России, Москва; ФГБОУ ВО "МГУ им . Н .П .Огарёва", Саранск, Россия
Цель. Определить биологические мишени для фармакологического воздействия молекулы нового отечественного
соединения — аналога нуклеотида пиридина с лабораторным шифром ЛХТ-13-19 .
Материал и методы. Для определения молекулярных мишеней по реализации противоопухолевого действия соединения ЛХТ-13-19, синтезированного в отделе химии, технологии синтетических лекарственных средств и аналитического контроля АО "ВНЦ БАВ" (Россия),была использована программная среда "Autodock 4 . 2", с помощью которой был проведен гибкий рецептор-направленный молекулярный биологический докинг в условиях виртуальной реальности Для этого использовали пространственные трехмерные структуры рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, PDB ID: 1М17, 4KN2) из открытой электронной библиотеки "Protein Data Bank" (США) . С помощью программной среды "MGL Tools 1. 5 . 6" проводили подготовку лигандов, а их оптимизация проводилась при помощи программы "Avogadro" (США) . Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации НШ-843 .2022. 3.
Результаты. В результате проведенных экспериментов было показано, что молекула ЛХТ-13-19 образует конфор-мационное межмолекулярное взаимодействие с активными центрами 1М17, 4KN2 эпидемального фактора роста EGFR . В основе сродства лежит формирование водородных и электрон-акцепторных связей, характеризующихся высокими значениями скоринговой функции и величины свободной энергии Причем, по силе аффинитета вещество ЛХТ-13-19 не уступает референтной молекуле эрлотиниба
Заключение. Молекула ЛХТ-13-19 способна образовывать конформационное взаимодействие с активными центрами микромолекулы рецептора эпидермального фактора роста, сопоставима по силе аффинитета с известными таргет-ными молекулами и может рассматриваться в качестве кандидата в лекарственное средство для изучения на экспериментальных моделях злокачественных опухолей, экспрессирущих EGFR
224 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ RUMICIS ACETOSAE HERBA МЕТОДОМ IN SILICO КУТАТЕЛАДЗЕ Г.Р.
ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, Барнаул, Россия
Цель. Компьютерный скрининг фармакологической активности преобладающих соединений комплекса БАС травы щавеля кислого
Материал и методы. Для прогнозирования спектра биологической активности соединений комплекса БАС использовался метод PASS — Prediction of Activity Spectra for Substances (ФГБНУ "НИИ биомедицинской химии имени В . Н . Ореховича") . Данный метод реализован в виде web-ресурса PASS Online (http://www. way2drug . com/passonline/ index.php) и позволяет предсказать спектр активности соединений по структурной формуле на основе анализа взаимосвязей "структура — активность" . Структурные формулы прогнозируемых соединений предоставляли в виде mol-файла, созданного с использованием ПО "ACD/ChemSketch 2.5" (Advanced Chemistry Development, Inc.) . Результаты прогноза PASS представлен в виде упорядоченного списка названий активностей и вероятностей наличия (Pa) / отсутствия (Pi) каждого вида активности При этом только виды активности с Pa>Pi считаются приемлемыми для анализируемых соединений . В ходе фитохимических исследований было установлено, что преобладающими группами соединений являются фенольные соединения (гликозиды и аглико-ны флавоноидов — производные кверцетина и кемпферо-ла, дубильные вещества гидролизуемой и конденсированной групп — производные галловой кислоты и катехина, гидроксикоричные кислоты — производные п-кумаровой и кофейной кислот) и органические кислоты — янтарная, яблочная, щавелевая и лимонная
225-226
СБОРНИК ТЕЗИСОВ
Результаты. В ходе проведения исследования было установлено, что большинство соединений комплекса БАС обладают мембраностабилизирующей, антиоксидантной, противовоспалительной, гемостатической, антимутагенной и химиотерапевтической видами активности Согласно полученным результатам, катехины, агликоны и гликозиды флавонов способны сохранять целостность и снижать проницаемость цитоплазматических мембран, являются антагонистами рецептора анафилотоксина, могут оказывать противовирусную и противопротозойную активности, тогда как гидроксикоричные и органические кислоты обладают антимутагенной, антинеопластической и антиэкзематической видами активности
Заключение. Благодаря использованию ресурса PASS Online был осуществлен in silico скрининг фармакологической активности доминирующих биологически активных соединений, содержащихся в траве щавеля кислого . Данные компьютерного прогнозирования спектра фармакологической активности предоставляют возможность планировать исследования на конкретные виды биологической активности в тест—системах in vitro и in vivo. Также спрогнозированные виды активности показывают целесообразность разработки препаратов с противоаллергическим, противовирусным и противовоспалительным действием
225 РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ
IN VITRO НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ С АДРЕСНОЙ ДОСТАВКОЙ В МАКРОФАГИ - НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ЗЛОТНИКОВ И.Д., СКУРЕДИНА А.А., БЕЛОГУРОВА Н.Г., КУДРЯШОВА Е.В.
Химический факультет МГУ им . М .В .Ломоносова, Москва, Россия
Цель. Разработка и характеризация молекулярных систем на основе циклодекстринов, полиэтилениминов и манно-зы — носителей для адресной доставки к альвеолярным макрофагам лекарственных препаратов для лечения широкого спектра заболеваний, включаю постковидную пневмонию и туберкулёз . Изучение антибактериальной активности новых лекарственных форм на клеточных культурах
Материал и методы. Комплексообразование фторхино-лонов с циклодекстринами (ЦД) — циклическими олигоса-харидами с гидрофильной поверхностью и гидрофобной полостью — а также с цепями полиэтилениминов (ПЭИ) позволяет регулировать биофармацевтические свойства лекарств: увеличивает растворимость и биодоступность, замедляет выс-вобожение в тканях, защищает от деструкции, концентрирует лекарство в целевом органе/тканях . Для комбинирования этих свойств синтезирована система адресной доставки — конъюгат ЦД со спермином и полиэтилениминами различных степеней разветвлённости и молекулярных масс от 2 до 35 кДа (Sigma-Aldrich) . В конъюгат введена маннозная метка (30-180 Man) на рецептор CD206 макрофагов по реакции восстановительного аминирования Лекарственные препараты — комплексы левофлоксацина или моксифлоксацина вида "гость-хозяин" с ЦД в составе сополимера с ПЭИ . Способы синтеза комплексов: твердофазный при смачивании этанолом, либо в подкисленном растворе при нагревании до 40°С с последующей лиофилизацией . Методы анализа: ИК спектроскопия Фурье, КД- и УФ спектроскопия, динамическое рассеяние света. Действие препаратов в составе 10 конъюга-тов различной архитектуры от линейных до звёздообразных и полимерных сеток изучено на модельных медицински релевантных тест-культурах: Escherichia coli (B-6645) .
Результаты. Разработаны доступные и воспроизводимые методики синтеза многофункциональных систем адресной доставки лекарств Маннозилированные частицы на основе
ЦД и ПЭИ (биосовместимы, размер от 100 до 200 нм, и дзета—потенциал +3—5 мВ) — перспективные системы тарге-тирования маннозных рецепторов макрофагов (CD206) для доставки фторхинолонов (в составе комплексных препаратов с адъювантами) для лечения заболеваний дыхательных путей . Эффективное связывание с маннозными рецепторами на модели конканавалина А: константы диссоциации превосходят на порядок параметры для природного лиганда триманнози-да (10 мкМ) . Включение лекарственных молекул левофлок-сацина, моксифлоксацина в полости ЦД и взаимодействие с полимерными цепями конъюгата приводит к снижению интенсивности "ароматических" пиков в ИК спектрах и сдвигу максимумов/минимумов эллиптичности в ближней УФ области в спектрах кругового дихроизма по Эффективность фторхинолонов в составе разработанных систем изучена по воздействию на E. coli (B—6645): на твердых агаризованных средах LB ингибирование роста бактерий левофлоксацином при концентрации >0,3—0,4 мкг/мл, а в составе конъюгатов при 0,8—1,2 мкг/мл . Преимущество лекарственных форм в составе конъюгатов — пролонгированное высвобождение не 1, а 4—10 дней в зависимости от архитектуры конъюгата .
Заключение. Проведенное исследование продемонстрировало значительный терапевтический потенциал систем адресной доставки комбинированных препаратов для лечения заболеваний дыхательных путей, что особенно актуально в связи с пандемией COVID-19 . Разработанные молекулярные контейнеры высокоаффинны к маннозным рецепторам макрофагов, биосовместимы, защищают лекарство от деструкции и обладают эффектом пролонгированного высвобождения, что снижает дозу и частоту приёма препаратов .
226 РАЗРАБОТКА МИКРОСФЕР
ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОКАРБАЗОЛОВ ЛХС-1269, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ НИКОЛАЕВА Л.Л., ЛАНЦОВА A.B., САНАРОВА Е.В., ДМИТРИЕВА М.В., ОБОРОТОВ A.B.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им . И . М . Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), ФГБУ "НМИЦ онкологии им . Н . Н . Блохина" Минздрава России, Москва, Россия
Цель. Разработка пролонгированной лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1269 в виде микросфер
Материал и методы. Исследование проведено на оригинальной субстанции ЛХС-1269 (ФГБУ "НМИЦ онкологии им . Н . Н . Блохина" Минздрава России), для получения микросфер использовали различные сополимеры молочной и гликолевой кислот (СПМГ) Resomer RG 755S (Evonik Industries, Германия), Purasorb PDLG 5002, 5004, 5010, 7502 (Corbion, Нидерланды) . Микросферы готовили по методу одностадийного диспергирования с последующей испарением растворителя и лиофилизацией
Результаты. Готовили составы микросфер с различным соотношением препарат: СПМГ 1:2 — 1:10, после центрифугирования осадок смывали водой или 2,5-20% водным раствором различных криопротекторов (ПВП, сахароза, глюкоза) и лиофилизировали . Прозрачная надосадочная жидкость после центрифугирования образовывалась только при соотношении препарат: СПМГ 1:10, что указывает на 100% включение ЛХС-1269 в микросферы . Хорошо растираемый порошок после лиофилизации был получен при использовании в качестве криопротектора 5% раствора сахарозы
Заключение. В результате проведенных исследований получен оптимальный состав пролонгированной лекарственной формы ЛХС-1269 в виде микросфер, в которые в качестве криопротектора введена сахароза В дальнейших исследованиях планируется установления основных показателей качества данной лекарственной формы и передача ее на доклинические исследования Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ МК-366.2022 .3 на тему "Создание инноваци-
