CC BY
19
УДК 546.922, 547.793, 544.165
Е. В. Гусева, А. В. Ситало, Л.Р. Галимзянова, Л. М. Юсупова
ПРОГНОЗ СПЕКТРА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ПЛАТИНЫ(П)
С ДИОКСИДИНИТРОБЕНЗОФУРОКСАНОМ
Ключевые слова: динатриевый комплекс диоксидинитробензофуроксана, биологическая активность, противоопухолевая активность, платиновый комплекс диоксидинитробензофуроксана.
С использованием программы В.В. Поройкова PASS осуществлен виртуальный скрининг биологической активности платиновых комплексов на основе Na2DODNBF с целью практического применения их противоопухолевых, антимикробных, сосудорасширяющих и других полезных свойств.
Keywords: disodium complex dioxydinitrobenzofuroxan, biological activity, antineoplastic activity, platinum complex
dioxydinitrobenzofuroxan.
Using the program PASS by V. Poroykov there were done virtual screening of biological activity of platinum complexes based on Na2DODNBF with the aim ofpractice their antineoplastic, antimicrobial, vasodilator and other useful properties.
В ряде работ [1-5] отмечено, что бензофурок-сановые циклы являются фармакологически значимыми веществами. Например, большой интерес у фармакологов вызывают динитробензофуроксаны как доноры оксида азота [6]. Данные соединения представляют собой большую ценность тем, что в организме происходит медленная трансформация химического соединения, которое длительно действуют без развития нитратной толерантности.
На основе диоксидинитробензофуроксана (^DODNBF) получен ряд биологически активных комплексов s-, p-, d- элементов, обладающих активностью по отношению к Aspergillus niger и Caniophora cerebella. В частности, для подавления роста бактерий требуется в два раза меньше 0.1 %) комплексов Fe(II) и Pb(II) c [DODNBF]2-, чем исходного ^DODNBF, что позволяет повысить эффективность действия и снизить нормы расхода веществ [7].
no2h
o2n
oh
o
o
Рис. 1 - Структурная формула H2DODNBF
Удобным базовым соединением для синтеза комплексов динитродигидроксопроизводных бензо-фуроксана является динатриевый комплекс 4,6-динитро-1-оксобенз-[6,5-с]-2,1,3-оксадиазолди-ола-5,7 (рис. 2).
(h2Û)
V.
Na—O
О-
O^ „O—Na
O
.2
\ -
O
^N'
II
O O
Рис. 2 - Структурная мономерная формула Na2DODNBF (МАЛДИ)
Комплексы на основе катионов платиновых элементов и диоксидинитробензофуроксана интересны, прежде всего, с точки зрения исследований противоопухолевой активности. Хорошо известно биологическое действие различных производных платины, например, цисплатин, карбоп-латин, циклоплатам. Первым из перечисленных препаратов был испытан и внедрен в клиническую практику цисплатин, обладающий высокой противоопухолевой активностью. Однако при его применении наблюдается высокая интоксикация организма. H2DODNBF и Na2DODNBF обладают низкой токсичностью (3-4 класс). Поэтому при получении комплексов с ионами платиновых металлов следует также ожидать низкой токсичности.
Ранее в [8,9] были синтезированы комплексы платины с диоксидинитробензофурокса-ном. На основе совокупности физико-химических методов (элементный, рентгенофлуоресцентный, пламенной фотометрии, ИКС, ЯМР13С, ЭС, ЭПР, масс-спектрометрии MALDI TOF, ТГ/ ДСК, рент-генофазового анализа) охарактеризованы структуры полученных соединений.
С целью поиска путей возможного практического применения синтезированного комплекса платины (рис. 3) был осуществлен компьютерный прогноз спектра биологической активности с помощью программы В.В. Поройкова PASS (Prediction of Activity Spectra for Substance), ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/PASS [10,11,12].
OH2
H O
N ' //
O
O .
116
"N II
-C v
4
7
II
O
,O-Pt-
-Cl
=N
34 O
V2
14 -
O
Рис. 3 - Структурная формула комплекса [С6Н22ON4O19Pt] (I) без учета кристаллизационной воды (МАЛДИ)
n
n
C
C
O
Биологическая активность описывается в PASS качественным образом. Средняя точность прогноза с помощью PASS составляет ~ 84%. Спектр биологической активности отражает результат взаимодействия комплекса с различными биологическими объектами. Результаты предсказания содержат информацию о прогнозируемых для комплексов видах биологической активности с оценками вероятности проявления активности: Pa - соединение активно, Pi -неактивно.
Однако, для более точного предсказания лечебных свойств платинового комплекса, вначале был осуществлен виртуальный скрининг для Na2DODNBF. Для него с высокой вероятностью (Pa = 0.84) прогнозируется проявление антибактериальных свойств против возбудителей ангины (Antianginal) [13] (табл. 1).
Таблица 1 - Результаты биологической активности Na2DODNBF, рассчитанные в программе PASS
Кроме того, №2БОВКВР может выступать в организме в качестве донора оксида азота (Ра = 0.62), что играет не последнюю роль в регуляции функций организма, и может использоваться при лечении респираторных заболеваний [14]. Есть вероятность, что комплекс Ма2БОБКВР может использоваться в качестве антипротозойных препаратов (Ра = 0.37), то есть в качестве лекарств, которые используются для лечения инфекций, вызванных простейшими организмами, в частности трипоносомами (простейшие одноклеточные организмы класса жгутиковых, паразитирующий в крови и тканях животных и человека и вызывающий тяжелые заболевания). Следует отметить, что соединение №2ВОБМВР может проявить противораковую активность (Ра = 0.35), в частности при лечении рака головного мозга.
Компьютерный прогноз биологической активности указывает, что комплекс (I) мутагенную активность не проявляет. Для него с высокой вероятностью (Ра = 0.98) прогнозируется проявление противоопухолевой активности: при лечении рака яичников с вероятностью Ра = 0.87 и рака головного мозга с вероятностью Ра = 0.82 [15] (табл. 2).
Таблица 2 - Результаты биологической активности комплекса (I), рассчитанные в программе PASS
Pa Pi Активность
0.975 0.004 Противоопухолевая (Antineoplastic)
0.868 0.003 Противоопухолевая (рак яичников) / (Antineoplastic (ovarian cancer))
0.820 0.002 Противоопухолевая (рак головного мозга) / (Antineoplastic (brain cancer))
0.805 0.005 Против возбудителей ангины (Antianginal)
0.632 0.020 Ингибитор тиоредоксина (Thioredoxin inhibitor)
0.627 0.043 Желудочно-кишечные кровотечения (Gastrointestinal hemorrhage)
0.548 0.011 Ингибитор пируват декарбокси-лазы (Pyruvate decarboxylase inhibitor)
0.548 0.048 Повреждения слухового нерва или потеря слуха (Ototoxicity)
0.509 0.010 Субстрат глутатион S-трансферазы (GST P1-1 substrate)
0.492 0.059 Аллергический контактный дерматит (Allergic dermatitis)
0.430 0.007 Лечение респираторных заболеваний (Respiratory distress syndrome treatment)
0.471 0.003 Ингибитор тиоредоксин редук-тазы (Thioredoxin reductase inhibitor)
0.450 0.039 Нервный тик (Fasciculation)
0.431 0.030 Антипротозойная (трипаносо-ма) / (Antiprotozoal (trypanosoma))
0.525 0.078 Воспаление зрительного нерва (Optic neuritis)
0.440 0.064 Фотоаллергический дерматит (Photoallergy dermatitis)
0.424 0.058 Лактацидоз (Acidosis, lactic)
0.302 0.090 Оптическая невропатия (Optic neuropathy)
0.340 0.090 Стенокардия (Vasodilator, coronary)
Pa Pi Активность
0.840 0.004 Против возбудителей ангины (Antianginal)
0.629 0.001 Донор оксида азота (Nitric oxide donor)
0.505 0.004 Лечение респираторных заболеваний (Respiratory distress syndrome treatment)
0.386 0.106 Ингибитор тиоредоксина (Thioredoxin inhibitor)
0.374 0.048 Антипротозойная (трипаносома) / (Antiprotozoal (Trypanosoma))
0.352 0.006 Ингибитор тиоредуксинредуктазы (Thioredoxin reductase inhibitor)
0.346 0.015 Противоопухолевая (рак головного мозга) / Antineoplastic (brain cancer)
0.333 0.060 Сосудорасширяющий эффект (Vasodilator)
Есть вероятность, что комплекс (I) может использоваться как ингибитор тиоредоксина (Pa = 0,63), или пируват декарбоксилазы (Pa = 0.55), тиоредоксин редуктазы (Pa = 0.47); при лечении желудочно-кишечного кровотечения (Pa = 0.62), при судорогах (Pa = 0.64), при потере слуха (Pa = 0.55); так же в качестве лекарств, которые используются для лечения аллергического контактного (Pa = 0.49) или фотоаллергического дерматита (Pa = 0,44), респираторных заболеваний (Pa = 0.43), инфекций, вызванных три-поносомами (Pa = 0.43); при воспалении зрительного нерва (Pa = 0.53), при лактацидозе (Pa = 0.42), оптической невропатии (Pa = 0.30) и стенокардии (Pa = 0.34).
Анализ полученных данных показывает, что платиновый комплекс на основе Na2DODNBF относится к малотоксичным соединениям, проявляющим высокую противоопухолевую активность, в частности, при лечении рака яичников и рака мозга. Мутагенной активности для комплексов по прогнозу не наблюдается.
Таким образом, осуществленный компьютерный прогноз биологической активности нового соединения I показал, что комплекс является перспективным объектом для последующего экспериментального тестирования в соответствии с результатами прогноза.
Литература
1. Jorge S. D., Masunari A., R.-Ya. C. O., Pasqualoto K. F. M., Tavares L. C. Design, synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling studies of novel benzofuroxan derivatives against Staphylococcus aureus // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2009. V. 17. P. 3028-3036.
2. Jorge S. D., Masunari A. F. P.-Berl, Cechinel C.A., Ishii M., Pasqualoto K. F. M., Tavares L. C. Novel benzofuroxan derivatives against multidrug-resistant Staphylococcus aureus strains: Design using Topliss' decision tree, synthesis and biological assay // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011. V. 19. P. 5031-5038.
3. Carvalho P. S., Marostica M., Gambero A., Jr J. P. Synthesis and pharmacological characterization of a novel nitric oxide-releasing diclofenac derivative containing a benzofuroxan moiety // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. V. 45. P. 2489-2493.
4. Ghosh P. B., Sleich M.J. 2, 1, 3- Benzooxadiazoles. Novel class of heterocyclic monoaminooxidase inhibitors // Biochem. Pharmacol. 1974. V. 23. P. 1963-1968.
5. Maphel D. G., Robert G. P., Ternai B., Ghos P. Mutagenesis by 4-nitrobenzofurozans and fiiroxans // Chem. Abstr. 1978. V. 88. P. 58253.
6. Гранин В. Г., Калинка М. Э., Григорьев И. Б. Фурок-сано-пиримидины как экзогенные доноры оксида азота // Хим.-фарм. журн. 2002. № 10. С. 7-11.
7. Е.И. Газизова. Дисс. канд. хим. наук, Казанский государственный технологический университет, Казань, 2008. 131с.
8. Юсупова Л. М., Гусева Е. В., Фаляхов И. Ф., Гильма-нов Р. З., Васютина Е. А. Синтез нового лекарственного средства на основе платинового комплекса 4,6-динитро-5,7-диоксибензофураксана. Клиническая фармакология и терапия. 2010. - Т.19. № 6. С.270-271.
9. Гусева Е. В., Галимзянова Л. Р., Сайфутдинов, А. М. Бусыгина Т. Е., Юсупова Л. М. Синтез и изучение условий образования комплексных соединений на основе тетрахлорида платины и динатриевого комплекса 4,6-динитро-1-оксобенз-[6,5-с]-2,1,3-оксадиазола-5,7 // Бутлеровские сообщения. 2011. Т.
ШТИЙиимо&оОДА., Поройков В. В., Глориозова Т. А., Лагунин А. А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PASS № 2006613275 от 15 сентября 2006 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
11. Садым А. В., Лагунин А. А., Филимонов Д. А., По-ройков В. В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 2002. № 10. С.21-26.
12. Prediction of Activity Spectra for Substance [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ibmc.msk.ru/PASS. - Проверено 10.05.13.
13. Галимзянова Л. Р., Гусева Е. В., Идиятуллин Б. З., Мусин Р. З., Васютина Е. Н., Юсупова Л. М. Изучение структуры динатриевого комплекса 4,6-динитро-1-оксобенз[6,5-c]-2,1,3-оксадиазолдиола-5,7 методами масс-спектрометрии и ЯМР13С // Вестник Казан. тех-нол. ун-та. 2013. №10. С.7-11.
14. Газизова Е. И, Юсупова Л. М., Катаева О. Н. Синтез комплексных соединений 4,6-динитро-1-оксобенз-[6,5-c]-2,1,3-оксадиазолдиола-5,7 с катионами бария (II) и стронция (II), определение их состава и характера координации лиганда // Вестник Казан. технол. унта. Казань. 2007. №. 6. С. 31-36.
15. Галимзянова Л. Р., Гусева Е. В. Комплексное соединение гидроксипроизводного динитробензофуроксана с платиной(П) // Вестник Казан. технол. ун-та. 2013. №10.С.12-15.
© Е. В. Гусева - кандидат химических наук, доцент кафедры неорганической химии КНИТУ, leylaha@mail.ru; А. В. Ситало -студент кафедры общей химической технологии КНИТУ sitaln@rambler.ru; Л. Р. Галимзянова - аспирант кафедры неорганической химии КНИТУ; Л. М. Юсупова - доктор химических наук, профессор кафедры химии и технологии органических соединений азота КНИТУ.
© E. V. Guseva - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of Department Of Inorganic Chemistry KNRTU, leylaha@mail.ru; A.V. Sitalo - Student of Department of General Chemical Technology KNRTU, sitaln@rambler.ru; L. R. Galimzyanova - post graduate student of Department Of Inorganic Chemistry KNRTU; L. M. Yusupova - Doctor of Chemical Sciences, Professor, Department of Chemistry and Technology of Organic Nitrogen Compounds KNRTU.
