Прогноз рака молочной железы при наступлении беременности после лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

УДК 618.19-006.6-037:618.2/.3

Нурбердыев М.Б., Пароконная А.А., Нечушкин М.И., Валиев Р.К., Кравченко Д.Н.

ПРОГНОЗ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ПРИ НАСТУПЛЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» Москва

Нурбердыев Максат Байраммухаведоич, аспирант отделения радиохирургии

Резюме

Клинический случай посвящен изучению проблемы последующей беременности после перенесенного лечения по поводу рака молочной железы. Клинический пример, показывает позитивные опыт применения нетератогенной ПХТ у беременных, начиная со 2 триместра.Проведена оценка результатов лечения71 пациентки, получивших лечение в РОНЦ в 1964-2014 гг. На основании собственных наблюдений, а так же литературных данных можно сделать вывод, что наступление беременности после завершения лечения по поводу РМЖ в целом не влияет на прогноз заболевания.

Ключевые слова: рак молочной железы, беременность.

Nurberdyev M.B., Parokonnaya A.A., Nechushkin M.I., Valiev R.K., Kravchenko D. N. PROGNOSIS FOR BREAST CANCER AT PREGNANCY AFTER TREATMENT

FSBI N.N. Blokhin RCRC, MHRF

Summary

The clinical case is devoted to the problem of pregnancies occurring after treatment for breast cancer. The clinical example demonstrates the positive experience of using the nonteratogenic PCT in pregnant women starting from the 2nd trimester. Results of treatment of 71 patients who were treated at the Cancer Research Center in the 19642014 were analyzed. Based on our own observations and literary data we can conclude a pregnancy occurring after breast cancer treatment does not generally affect the disease prognosis.

Key words: breast cancer, pregnancy.

Введение

Вопросу безопасности беременности и родов после перенесенного рака молочной железы в последние годы уделяется чрезвычайно пристальное внимание. До недавнего времени пациентки, состоящие на учете в онкологическом учреждении, формально были лишены возможности иметь детей после лечения из за запрета врача. Проспективное исследование, инициированное Dana-Farber Cancer Institute (США) в 2011 году, изучив на сегодняшний день результаты опроса более 200 молодых женщин с РМЖ установило, что 50% из них в возрасте до 40 лет интересуются возможностями сохранения фертильности и последующего деторождения [1]. При этом известно, что от 3 до 11% женщин после перенесенного лечения в возрасте от 35 до 40 лет имеют запланированную или незапланированную беременность, при этом 70% из этих беременностей приходится на первые 5 лет после лечения по поводу рака [2-5].

На сегодняшний день результаты ряда зарубежных исследований показали, что больные РМЖ с беременностью, наступившей после лечения, имеют выживаемость равную, а в ряде наблюдений даже

лучшую по сравнению с пациентками без последующих беременностей. Интервал времени между диагнозом «рак» и наступлением беременности влияет на течение и прогноз заболевания. Однако определить «безопасный интервал» между беременностью и окончанием лечения до сих пор не удалось. Мнения о минимальном безопасном интервале между лечением РМЖ и наступлением беременности колеблются от 6 месяцев до 5 лет [6]. Ряд исследователей категорично высказывается против решения больных с гормонозависимыми опухолями сохранять репродуктивную функцию перед началом лечения для последующей беременности, в то время как недавние исследования 2013 года демонстрируют оптимистичные результаты, свидетельствующие о лучшей выживаемости в этой группе [7; 8].

Материалы и методы

В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» проведено исследование, посвященное изучению проблемы последующей беременности после перенесенного лечения по поводу рака. В исследование включено 71 пациентка в возрасте, получивших лечение в РОНЦ в 1964-2014 гг. Средний возраст 31,6±4,9

года (95 %-ный ДИ 30,4-32,8). Время наблюдения за больными в обследуемой группе составило 11312 мес. Средний интервал наблюдения 72 мес.

Пациентки имели преимущественно IIA стадию - 36,6% (n=26) заболевания. Все пациентки получили комбинированное и комплексное лечение. Всего 53 (74,6%) пациентки получили различные варианты ПХТ. Химиотерапию не получили 7 пациенток с I стадией, 8 пациенток с IIA стадией, 2 со IIB стадией, 1 с IIIA стадией заболевания. 21,1% (n=15) пациенток получили предоперационную, 73,2% (n=52) - адъювантную ХТ (моно- и полихимиотерапию). С использованием антрациклинов (схемы CAF, FAC, Купера) неоадъювантная химиотерапия проведена 8 пациенткам из 15. Трое больных получали тиофосфамид до суммарной дозы 240 мг (наблюдения относятся к периоду 1968-1973 гг.). Трое - полихимиотерапию на основе цикло-фосфамида (CMF). Неоадъювантная терапия с использованием таксанов проведена одной пациентке. Количество полученных курсов химиотерапии в неоадъювантном режиме составило в среднем 2,1±1,2 (1-4).

В послеоперационном периоде 73,2% (n=52) больным проведена адъювантная ПХТ, в т.ч. на основе антрациклинов (схемы CAF, FAC, AC) - 21 пациентке. Шесть больных получали тиофосфамид (наблюдения относятся к 1968-1973 гг.). 11 женщин получали ПХТ на основе циклофосфамида (CMF). Таксаны применены у 10 больных. Герцептин в течение одного года применялся у 3 больных из 6 с HER-2/neu+ статусом опухолей. Количество полученных курсов химиотерапии в адъювантном режиме составило в среднем 5,1±1,7 (1-10).

Дистанционная лучевая терапия в предоперационном периоде проведена 8 (11,3 %) женщинам, 39 (55 %) пациенткам проведена ДЛТ на область резецированной молочной железы и регионарные зоны в послеоперационном периоде. Послеоперационная дистанционная лучевая терапия применялась во всех случаях органосохранных операций. 7 (9,8%) больным проведена также внутритканевая лучевая терапия на область парастернальной зоны. Распределение по двум группам, рецептор+ и рецептор- опухолей, было одинаковым: по 50%. Люминальный подтип РМЖ А (РЭ+; РП>20%; HER-2/neu+; Ki67<20) и люминальный подтип B (РЭ+; РП>20%; HER-2/-; Ki67>20) определены у 39,2% (n=11) больных, с той же частотой выявлен «тройной негативный» рак (РЭ-; РП-; HER-2/neu - отрицат).

Беременность наступила после органосо-хранных операций у 40,6% (n=28) больных, после радикальной мастэктомии- у 46,4% (n=32). У 8 пациенток беременность развивалась после выполнения различных вариантов пластических операций.

В обследуемой группе беременность после лечения рака прервали на различных сроках (от 5 до 16 недель) 36 (50,7%) больных. Беременность завершена родами (в т.ч. в очень ранние сроки после РМЖ) 33 (46,5%) больных. Две пациентки находятся под наблюдением в РОНЦ на момент закрытия базы данных на 12 и 8 неделях беременно-

сти. Из 71 больной 53 (74,6 %) имели одну беременность после лечения; 15 (21,1%) имели 2 беременности, 3 (п=3) - более; наблюдалось 31 родовспоможение.

Хирургическое вмешательство в объеме мастэктомии (различные варианты) выполнено 16 больным, органосохранные операции - 24 больных, отказалась от операции 1 пациентка. Пять пациенток из группы прервали лактацию сразу же после родов по рекомендации врачей. Известно о длительности лактации у 8 пациенток из группы мастэктомии и у 10 больных после органосохранных вариантов лечения.

Длительность лактации варьировала от 3 до 7 мес, в среднем составив 3,4 мес. Отмечено недостаточное количество молока, вследствие этого лактация была «искусственно» прервана (парлодел, достинекс) в 4 случаях.

В исследование включены 3 пациентки с IV стадией рака молочной железы (1 - метастазы в кости; 1 - в печень; 1 - в легкие) и 1 пациентка, забеременевшая при установленных признаках прогресси-рования заболевания. Беременность во всех случаях была завершена родами. В 3 наблюдениях из 4 наступила смерть больных в сроки 3; 42 и 36 мес от момента родов. 1 пациентка прожила с метастазами в головной мозг более 6 мес после родов.

Во всех случаях пациенткам было предложено прерывание беременности, от которого они отказались. В одном случае при развивающихся признаках прогрессирования, больной была проведена не-таратогенная ПХТ на фоне беременности. Срок жизни больной от момента родов составил 8 мес.

Клиническое неблюдение:

Больная Е., 30 лет.

Диагноз. Рак правой молочной железы Т2ЫзМ0 (ШС).

Акушерский анамнез не отягощен

Гистологически после операции и по данным ИГХ-исследования: инфильтративно-протоковый рак, мультицентричная форма роста, РП+, РЭ+, Нег2/пеи, К 67 - 10%.

В 2008-09 гг. проведено комплексное лечение, включавшее радикальную резекцию правой молочной железы, ДЛТ, адъювантную ХТ (паклитаксел 4 курса), гормонотерапия тамоксифеном.

11. 2011 - прогрессирование: локальный рецидив в области послеоперационного рубца, метастазы в кости, легкие. Выполнена мастэктомия с маммо-пластикой (установка имплант-экспандера Беккера), рекомендован золадекс, ПХТ (доцетаксел, резорба).

До 06.2012 - стабилизация процесса.

06-12.2012 - лечения не получала.

12.2012 - появление новых очаговых изменений в костях, рецидивных внутрикожных очагов в области послеоперационного рубца, надкючичной области справа. Рекомендовано продолжение гормонотерапии, золендроновая кислота в/в.

01.2013 года - наступление беременности (на фоне приема тамоксифена). От прерывания беременности отказывается.

06.2013 год - на 5 месяце беременности решением консилиума рекомендована нетератогенная ПХТ. Проведено 3 курса по схеме АС.

28.08.2013 года - дизартрия, нарушения координации, признаки метастатического поражения оболочек головного мозга, метастатический плеврит.

Принято решение о родоразрешении. Кесарево сечение. Девочка (вес 2450 кг, рост 46 см)

08.2013-04.2014 - паллиативная монотерапия доцетакселом.

04.2014 год - смерть пациентки. Срок жизни от даты родов 8 мес.

Ребенок без признаков врожденной патологии. Развивается в соответствии с возрастными нормами.

Этот клинический пример, значительный опыт применения нетератогенной ПХТ у беременных, начиная со 2 триместра позитивны.

Для оценки прогноза заболевания в исследуемой группе больных с последующей беременностью нами в качестве контрольной группы отобрано 268 случаев РМЖ, однако больные не имели в анамнезе последующую беременность.

Результаты исследования

Последующая беременность не влияет на прогноз заболевания. Нет статистически значимых различий в БРВ и ОВ. Метастазы и рецидивы наблюдались в равном соотношении: у 24 из 67 (35,8%) больных обследуемой группы с беременностью и у 87 из 265 (32,8%) больных контрольной группы (р=0,419). При анализе показателей безрецидивной выживаемости статистически значимых различий в двух группах не получено (р=0,54; табл. 1). Выживаемость одинакова в обеих группах до срока 8 лет наблюдения, а далее отмечается тенденция к более высокой БРВ в группе с последующей беременностью. Локальные рецидивы отмечены в большем проценте случаев в обследуемой группе по сравнению с контрольной: у 12 (16,9%) против 20 (7,5%; р=0,028). Сроки появления локальных рецидивов в двух группах сравниваем по значению медианы. В обследуемой группе локальные рецидивы возникали в равные сроки: медиана интервала выявления локального рецидива составила 44,6 мес (ИР 15-168). В контрольной группе -37,4 мес (ИР 3- 144) (р=0,391).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) метастазы и рецидивы

О О

(D СО CQ

.Û

CQ

К СО I CQ

J

Ф Œ СО (D LÛ

1 00% 90%

-L______L_____J______L______L_____J______

: : : :

-исследуемая группа

30%

..-j--L.-i-.j--

I I I I I о т I у п

-контрольная группа

.....!.....I......[......!.....I......[.....I......I......[.....I......I......[.....!......Г

—I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_L

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 12 36 60 84 108 132 156 180 204 228 252 276 300 324 348

Время наблюдения (мес.)

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость в группах

БРВ в группах±стандартная ошибка (%)

Таблица 1

Группы Годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Обследуемая (67) 92,5±3,1 83,0±4,6 79,8±5,0 69,0±5,9 58,9±6,9

Контрольная (265) 96,5±1,7 88,0±2,0 78,2±2,7 67,4±3,3 56,2±4,2

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о умерли

100%

vO

~ 90%

t5 о

го 80% m

s

*

" 70%

к

го

ю

О 60%

50%

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 12 36 60 84 108 132 156 180 204 228 252 276 300 324 348

Время наблюдения (мес)

Рис.2. Общая выживаемость больных

Таблица 2

Общая выживаемость ±стандартная ошибка (%)

Группы годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (67) 97,0±1,4 94±2,9 89,3±3,8 80,3±5,1 70,4±6,5

Контрольная группа (265) 99,6±3,7 97,6±9,5 92,7±1,7 84,3±2,6 71,6±4,2

При анализе частоты выявления отдаленных метастазов установлено: они отмечены у 31,3 % (21 из 67) в обследуемой группе. Чаще всего метастазы были поражены легкие - в 33,3 % наблюдений, и печень - в 28,6 %.

Из 67 пациенток (исключены женщины с IV стадией) за время наблюдения умерло 17 (25,4) больных, в контрольной группе умерло 17% ; 45 из 265; р=0,13). При анализе показателей ОВ в обеих группах различия статистически незначимы (р=0,664; рис. 2, табл. 2).

РМЖ является гормонозависимой опухолью, фактор наличия или отсутствия рецепторов прогестерона и эстрогенов традиционно считается важным прогностическим фактором. Мы рассмотрели зависимость прогноза заболевания от наличия или отсутст-

Выживаемость в зависимости от рецепторного статуса

вия рецепторов опухоли. Из 27 больных с положительными рецепторами из группы с наступившей беременностью прогрессирование процесса отмечено у 8 (29,6%), смерть - у 5 (18,5%) больных; из 26 с отрицательными рецепторами прогрессирование отмечено у 7 (26,9%), и смерть наступила у 4 (15,4%) больных. Различия в показателях общей (р=0,81) и безрецидивной (р=0,65) выживаемости статистически значимо не различаются (табл. 3).

При сравнении показателей выживаемости в изучаемой и контрольных группах при наличии положительного рецепторного статуса установлено, что статистически значимых различий между группами нет, т.е. факт наступившей последующей беременности не ухудшает прогноз и в группе больных с гормо-нозависимыми опухолями (табл. 4; 5).

Таблица 3

опухоли ±стандартная ошибка (%)

Группы ОВ (%) БРВ (%)

3-летняя 5-летняя 10-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Положительные рецепторы (27) 100 84,7±8,1 79,4±9,1 87,6±6,7 68,8±9,8 64±10,3

Отрицательные рецепторы (26) 92,3±5,2 92,3±5,2 79,1±9,7 84,3±7,2 84,3±7,2 64,8±11,3

р=0,81 р=0,65

Таблица 4

ОВ в группах с учетом рецепторного статуса опухоли (%)____

Группы годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (27) 100 100 100 84,7±8,1 79,4±9,1

Контрольная группа (155) 99,0±0,4 98,0±1,1 96,2±1,6 89,8±2,9 75,4±5,7

Таблица 5

БРВ в группах с учетом рецепторного статуса опухоли (%)_

Группы годовая 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (27) 100 92±5,4 87,6±6,7 68,8±9,8 63,9±10,3

Контрольная группа (155) 96,1±1,5 89,1±2,5 78,5±3,5 66,3±4,4 52,1±6,0

Таким образом, нельзя утверждать, что наступление последующей беременности у больных с гор-монозависимыми опухолями ухудшает прогноз. Отмечается даже тенденция к более высоким показателям в группе с беременностью после срока наблюдения 60 мес, однако различия статистически не различаются. Для того, чтобы определить влияние интервала наступления последующей беременности на прогноз, нами рассмотрены различные временноые периоды - от момента постановки диагноза до момента наступления беременности. Последняя завершена абортом преимущественно в интервале от 0 до 6 мес. после постановки диагноза, в то время как родами завершились беременности, наступившие в интервале более 36 мес. (рис. 3). При анализе безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от интервала наступления последующей беременности установлено, что статистически значимым интервалом, влияющим на показатели выживаемости явился интервал до

2 лет. Выживаемость у больных достоверно ниже (рис. 4-5). Из 35 наблюдений, при которых беременность наступила в срок до 2 лет, метастазы и рецидивы отмечены у 14 (40,0%) больных, умерло 12 (34,3%) больных; из 32 больных из группы «интервал после 2 лет» прогрессирование отмечено у 10 (31,3%) пациенток, умерло 5 (15,6%) больных. Нами проверена гипотеза о том, что со степенью распространенности заболевания интервал наступления последующей беременности становится значимым для прогноза. Для этого мы проанализировали две группы больных, имевших последующую беременность в различные интервалы и с наличием или отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах. В группе из 35 больных с метастазами в лимфоузлах «до 2 лет» от начала лечения имели беременность 24 пациентки, «после 2-х лет» 11. В группе без поражения лимфатических узлов из 32 больных 15 имели беременность «до 2 лет», 17 - «после 2 лет» наблюдения после лечения.

1 2 1 0

I

У////Л интервал: 0-6 мес интервал: 6-12 мес интервал: 12-24 интервал:24-36 ПТПТП интервал: 36-48 интервал: 48-60 интервал : более 60

роды аборт

исход беременности

16

1 4

8

2

0

Рис. 3. Исхода беременности и интервала ее наступления.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о прогрессирование

0 24 1 2

120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 108 132 156 180 204 228 252 276 300 324 348

Время наблюдения (мес)

1 00%

Рис. 4. БРВ в зависимости от интервальных значений наступления беременности (р=0.054).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о умерли

1 00%

90%

о

§ 80%

ш го

CÛ

§ 70%

_о

CÛ

и 60%

ю

° 50%

40%

О 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 12 36 60 84 108 132 156 180 204 228 252 276 300 324

Время наблюдения (мес)

Y ......j 1 4 Til ! ! )31 - до 2 -х лет - после 2-х лет

\

Рис. 5. ОВ в зависимости от интервальных значений

Группы репрезентативны и сравнимы по количеству наблюдений. Установлено, что как общая, так и безрецидивная выживаемость в группе с распространенным процессом (группа достоверно снижаются (р=0,08) (р=0,055) при наступлении беременности «до 2 лет». Этот фактор времени не имеет статистически значимого значения в случаях, когда болезнь отмечена в начальной стадии (группа р=0,80; р=0,88). Таким образом, для прогноза заболевания существенным является более отсроченное наступление беременности в случаях более распространенного процесса. Для начальных стадий заболевания время наступления последующей беременности не влияет на прогноз.

ления беременности (р=0.031).

Таким образом, на основании литературных данных и собственных наблюдений можно сделать вывод, что наступление беременности после завершения лечения по поводу РМЖ в целом не влияет на прогноз заболевания...

Вопрос о последующей беременности возможно рассматривать не ранее 2-3 лет от окончания всех этапов лечения.

Рецептор+ статус опухоли не является ключевым в принятии решения. Оно должно быть основано прежде всего на исходных данных: стадии, патоморфологических и молекулярно-биологи-ческих особенностях опухоли, предположительному прогнозу.

Литература

1. Pagani O. Pregnancy after breast cancer: if you wish, ma'am/O. Pagani, A. Partridge, L. Korde et al.//Breast. Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 129. - P. 309-17.

2. Burkman R. Infertility drugs and the risk of breast cancer: findings from the National Institute of Child Health and Human development Women's Contraceptive and Reproductive Experiences Study/R. Burkman, M. Tang, K. Malone et al. // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 79. - P. 844-51.

3. Sutton R. Pregnancy and offspring after adjuvant chemotherapy in breast cancer patients/R. Sutton, A.U. Buzdar, G.N. Hortobagyi//Cancer. - 1990. - Vol. 65. - P. 847-50.

4. Peccatori F. Subsequent pregnancy after breast cancer/F. Peccatori, S. Cinieri, L. Orlando et al.//Recent. Results. Cancer Res. - 2008. - Vol. 178. - P. 57-67.

5. Ives A. Pregnancy after breast cancer: population based study/A. Ives, C. Saunders, M. Bulsara et al.//BMJ. -2007. - Vol. 334, N 7586. - 194 p.

6. ClarkR.M. Breast cancer and pregnancy: the ultimate chellenge/R.M. Clark, T. Chua//Clin. Oncol. - 1998. -Vol. 1. - P. 11-8.

7. Azim H.A.-Jr. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study/ Azim H.A.-Jr, N. Kroman, M. Paesmans et al.//J. Clin. Oncol. - 2013. -Vol. 31. - P. 73-9.

8. Azim HA.-Jr. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies / H.A. Azim-Jr, L. Santoro, N. Pavlidis//Eur. J. Cancer. - 2011 - Vol. 47, N 1. - P. 74-83.