CC BY
126
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 22009 (выпуск 1)
УДК 616.36-004:616.15-018.5]-037
М.И. Рачковский*, Э.И. Белобородова*,
Е.В. Белобородова*, А.С. Алексеева**,
Е.Г. Груздева**, Ю.И. Синичева*
E-mail: [email protected]
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ
* Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск;
** Областная клиническая больница, г. Томск
ВВЕДЕНИЕ
Цирроз печени (ЦП) в России находится на 10-м месте среди всех причин смерти и ответствен за
37,4 тыс. всех смертей в год [1], а в США занимает 12-е место среди всех причин смерти [2]. Основными этиологическими факторами ЦП в России являются алкоголь и гепатотропные вирусы В и С [3, 4].
Прогноз ЦП определяется двумя основными событиями - развитием осложнений и наступлением летального исхода в течение заданного периода наблюдения. Эти события называются конечными твердыми точками и являются единственными достоверными, с позиций доказательной медицины, показателями в оценке факторов, влияющих на прогноз. Важность изучения прогностических факторов и моделей ЦП обусловлена следующими моментами. Во-первых, прогностические модели позволяют определить самые значимые факторы, влияющие на прогноз, то есть изучать патогенез заболевания. Это важно для разработки и применения лекарственных препаратов, влияющих на выявленные факторы или параметры с целью планирования патогенетической терапии ЦП, поскольку современный арсенал терапевтических мероприятий хоть и увеличивает выживаемость больных, но не вполне убедительно (данные литературы противоречивы). Во-вторых, с целью рационального использования донорской печени создается лист ожидания на трансплантацию, по которому в первую очередь оперируются больные с наихудшим ближайшим прогнозом. В-третьих, наблюдение за динамикой прогностических факторов позволяет делать объективные выводы о скорости прогрессирования заболевания и оценивать эффективность лечебных мероприятий (как терапевтических, так и хирургических). Все
вышесказанное подчеркивает особую актуальность изучения прогностических факторов и моделей ЦП.
Прогностические факторы при ЦП условно можно разделить на специфические, то есть отражающие непосредственно состояние печени, и неспецифические, которые не отражают непосредственно состояние печени. К первой группе можно отнести показатели, входящие в прогностическую модель Чайлда-Пью (уровень альбуминов и билирубина сыворотки крови, протромбиновый индекс, асцит и печеночная энцефалопатия) [5, 6] и показавшие высокую прогностическую ценность. Ко второй группе можно отнести возрастные, генетические факторы, показатели гемограммы, иммунного статуса. У модели Чайлда-Пью, наиболее широко применяющейся в мире для прогноза ЦП, есть предел прогностической точности [7, 8]. Одной из причин этого может быть недоучет других (неспецифических) прогностических факторов, поскольку организм функционирует как единое целое и на разных уровнях существует взаимосвязь всех процессов. Изучение дополнительных прогностических факторов позволит более точно прогнозировать течение ЦП. В литературе имеются данные о развитии анемии и тромбоцитопении при прогрессировании ЦП [5, 6], однако не были разработаны пороговые прогностические параметры.
Цель исследования - изучить значение показателей гемограммы в оценке 6-месячной выживаемости у больных ЦП вирусной и алкогольной этиологии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено обсервационное одномоментное проспективное исследование с включением 246 больных ЦП вирусной (В, С, В+С), алкогольной и смешанной (алкогольно-вирусной) этиологии с оценкой конечной твердой точки - наступления летального исхода от ЦП или его осложнений. Возраст больных - от 17 до 75 лет (Me=50 лет), 113 мужчин и 133 женщины. Момент включения в исследование - верификация в стационаре ОКБ г. Томска ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией ЦП. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 45 больных, у остальных выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности и синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Этиология ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем и данными вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, а/т классов M и G к HBcorAg, ДНК HBV), С (а/т классов M и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV). Всем больным проведен общий анализ крови на гематологическом анализаторе MICROS 60 (фирма HORIBA ABX, Франция) с определением следующих показателей: лейкоциты (норма 3,5-10,0х109/л), эритроциты (норма 3,80-5,80х1012/л), гемоглобин
(норма 110-165 г/л), тромбоциты (норма 150-390 х109/л), гематокрит (норма 35-50%), тромбокрит (норма 0,1-0,5%), средний объем эритроцитов (норма 8097 фл) и тромбоцитов (норма 6,5-11 фл), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (норма 26,5-
33,5 пг), средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (норма 315-350 г/л), ширина распределения эритроцитов по объему (норма 10-15%), ширина распределения тромбоцитов по объему (норма 10-18%); подсчет лейкоцитарной формулы в камере Горяева; определение СОЭ (микрометод Панченкова).
Из исследования исключены больные с тяжелой сопутствующей патологией: правожелудочковой хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом тяжелого течения, онкопатологией, туберкулезом, болезнями почек с почечной недостаточностью, болезнями легких с дыхательной недостаточностью. Период наблюдения - 6 месяцев. Все больные ЦП были разделены на 2 группы: умершие - 1-я группа (63 человека) и выжившие - 2-я группа (183 человека).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы 81айзйса у6.0 (Б1а18оЛ, США). Сопоставимость групп по полу и возрасту, а также сравнение показателей между группами проводились при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05. Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05 для критерия Манна-Уитни). Определение пороговых прогностических точек проводилось при помощи анализа 95%-ных доверительных интервалов значений показателей в сравниваемых группах.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Из показателей гемограммы и данных, полученных на гематологическом анализаторе, прогностическая значимость в оценке риска 6-месячной летальности при ЦП выявлена для следующих показателей: абсолютное содержание лейкоцитов и эритроцитов, концентрация гемоглобина, ширина распределения эритроцитов по объему, средний объем тромбоцитов, относительное количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, относительное количество лимфоцитов. Прогностические показатели для 6 месяцев представлены в таблице 1.
Полученные прогностические показатели являются патогенетически обоснованными. Так, нейтро-фильный лейкоцитоз со сдвигом влево и, как следствие, относительная лимфопения характеризуют высокую активность ЦП и являются проявлением наслоения на ЦП острого алкогольного гепатита (алкогольная этиология доминировала среди причин ЦП) [5]. А высокая активность процесса приводит к более быстрой гибели гепатоцитов с развитием летального исхода.
Наличие анемии характеризует прогрессирование
М.И. Рачковский, Э.И. Белобородова и др.
РОЛЬ ГЕМОГРАММЫ В ПРОГНОЗЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
Таблица 1
Показатели гемограммы у больных ЦП
Показатели Умершие Выжившие И-тест Манна-Уитни, р
№ Ме** ьол Щлл N Ме ио
Лейкоциты, х109 /л 63 9,8 6,5 14,8 183 6,8 4,7 10,9 < 0,001
Эритроциты, х1012 /л 63 3,30 2,70 4,04 183 3,90 3,27 4,40 < 0,001
Гемоглобин, г/л 63 104 83 129 183 126 104 139 < 0,001
Ширина распределения эритроцитов по объему, % 36 17,05 15,55 18,90 124 15,70 14,40 17,45 0,018
Средний объем тромбоцитов, фл (мкм3) 36 7,45 7,05 8,30 124 8,20 7,60 8,85 0,003
Нейтрофилы п/я, % 59 7 4 11 179 4 2 8 0,004
Нейтрофилы с/я, % 60 65 54 74 179 58 49 66 0,001
Лимфоциты, % 60 17 10 26 179 27 18 35 < 0,0001
Примечания: * - число больных, ** - медиана, л - нижняя квартиль, ЛЛ - верхняя квартиль.
ЦП. Патогенез анемии обусловлен несколькими механизмами. Во-первых, это проявление геморрагического синдрома на фоне печеночной недостаточности, приводящей к снижению синтеза плазменных фактов свертывания крови. Портальная гипертензия приводит к варикозному расширению вен пищевода, желудка и прямой кишки, которые легко травмируются и служат источником острых кровопотерь. Во-вторых, анемия при ЦП может быть проявлением синдрома гиперспленизма, развивающегося, как правило, при наличии портальной гипертензии [5]. В-третьих, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, наблюдаемый при ЦП и злоупотреблении алкоголем, может приводить к В12- и фолиеводефицитной анемиям [5]. В-четвертых, возможно развитие гемолитической анемии при алкогольном ЦП [9, 10]. Имеются исследования, в которых показано уменьшение устойчивости мембран эритроцитов к перекисному окислению липидов при алкогольном ЦП, что также может приводить к гемолизу [11]. В-пятых, может происходить угнетение костномозгового кроветворения вследствие повышения в крови концентрации образующихся в кишечнике токсинов, обезвреживание которых при ЦП замедляется. К миелосупрессии приводит также хроническая алкогольная интоксикация [9], а также репликация в костном мозге вирусов гепатита В и С. Данные процессы приводят к нарушению дифференцировки и созревания клеток миело-идного ряда. Полученные нами данные (увеличение ширины распределения эритроцитов, характеризующее степень анизоцитоза [12], а также уменьшение среднего объема тромбоцитов) как раз и являются проявлением нарушения миелопоэза. Уменьшение объема тромбоцитов при ЦП описано в литературе [5], однако не определено его прогностическое значение.
По данным литературы, анемия наблюдается у 74,5% больных вирусным ЦП: нормохромная нормо-цитарная анемия - в 43,3% случаев без кровотечений в анамнезе и в 48% случаев - при наличии крово-
течений в анамнезе, а гипохромная микроцитарная анемия, характерная для кровопотери, - только в 20% случаев [13]. Эти данные свидетельствуют о том, что не только кровопотери приводят к развитию анемии при ЦП. По другим данным, анемия, лейкопения и тромбоцитопения наблюдались по отдельности или в сочетании у 91% больных алкогольным ЦП, а исследование миелограммы выявило высокую клеточ-ность костного мозга с особенностями активации и умеренным миелофиброзом [14], то есть изменения костного мозга были умеренными. По данным других исследователей, степень анемии прямо пропорциональна тяжести алкогольного ЦП и была выше у женщин [15], при этом наблюдаемый макроцитоз эритроцитов не коррелировал с наличием анемии и особенностями патологических изменений в печени.
Для формулировки прогностических правил по полученным нами показателям определены 95% доверительные интервалы (ДИ) в группах умерших и выживших больных ЦП (табл. 2). Вычитая из 95% ДИ переменных в группе умерших больных области перекрытия с 95% ДИ выживших больных, получаем
Таблица 2
Доверительные интервалы показателей гемограммы у больных ЦП
Показатели Умершие, 95% ДИ Выжившие, 95% ДИ
Лейкоциты, х109 /л [9,8; 12,8] [8; 9,8]
Эритроциты, х1012 /л [3,08; 3,51] [3,71; 3,96]
Гемоглобин, г/л [98; 111,7] [117; 124,6]
Ширина распределения эритроцитов по объему, % [16,5; 18,2] [15,8; 16,8]
Средний объем тромбоцитов, фл (мкм3) [7,3; 8,0] [8,0; 8,4]
Лимфоциты, % [16; 21] [25; 28]
пороговые прогностические точки для переменных. Вероятность летального исхода в течение 6 месяцев у больных ЦП увеличивается при лейкоцитозе более 9,8х109 /л, анемии с эритропенией <3,51х1012 /л и концентрации гемоглобина <111,7 г/л, при относительном количестве лимфоцитов <21 %, а также при ширине распределения эритроцитов по объему более 16,8% и объеме тромбоцитов менее 8 мкм3.
Полученные показатели являются независимыми прогностическими факторами в оценке риска 6-месячной летальности при ЦП вирусной и алкогольной этиологии. Поскольку данные параметры являются неспецифическими для оценки состояния печени, то нами предлагается их применять в качестве дополнительных прогностических критериев. Например, у больных ЦП одного класса тяжести по Чайлду-Пью (с одинаковым количеством баллов) вероятность летального исхода в течение 6 месяцев будет более высокой при наличии анемии, лейкоцитоза и лимфо-пении, согласно приведенным выше параметрам. С учетом этого при определении очередности на трансплантацию печени или получение дорогостоящего лечения приоритет должен отдаваться пациентам с более высоким риском летального исхода. В перспективе возможна разработка прогностической модели ЦП, учитывающей оптимальное количество специфических и неспецифических прогностических факторов, включая показатели гемограммы.
Таким образом, оценка показателей гемограммы позволяет прогнозировать течение ЦП вирусной и алкогольной этиологии, что очень важно для определения стратегии лечения и решения социальных вопросов пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Death and DALY estimates by cause, 2002. Доступен по URL: http://www.who.int/entity/healthinfo/statistics/ bodgbddeathdalyestimates.xls.
2. Reuben A. Alcohol and the Liver // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 22, №3. - Р. 263-271.
3. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996 - 2005 гг.): распространенность и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2007. - Т. 17, №2. - С. 19-27.
4. Маевская М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.
- 2006. - Т. 16, №2. - С. 25-38.
5. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практич. рук.: пер. с англ. / под ред. З.Г. Апроси-ной, Н.А. Мухина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 864 с.
6. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практич. рук.: пер. с нем. / под ред. А.А. Шептулина. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 432 с.
7. Durand F., Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis // Semin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 28, №1. - Р. 110-122.
8. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M. et al. Systematic Review: The Model for End-Stage Liver Disease
- Should it Replace Child-Pugh's Classification for Assessing Prognosis in Cirrhosis? // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005.
- Vol. 22, №11. - Р. 1079-1089.
9. Straub P.W. Alcohol and the blood // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1985. - Vol. 115, №49. - Р. 1753-1759.
10. Clemens M.R., Muller G., Wegner U. et al. Hemolytic anemia caused by echinocytosis in liver cirrhosis // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1988. - Vol. 113, №3. - Р. 91-95.
11. Clemens M.R., Einsele H., Remmer H. et al. Decreased susceptibility of red blood cells to lipid peroxidation in patients with alcoholic liver cirrhosis // Clin. Chim. Acta.
- 1985. - Vol. 145, №3. - Р. 283-288.
12. Лабораторная гематология / С.Л. Луговская, В.Т. Морозова, М.Е. Почтарь, В.В. Долгов. - М.: ЮНИМЕД-пресс, 2002. - 120 с.
13. Nacoulma E.W., Zongo S., Drabo YJ. et al. Bougouma A Types of anaemia in patients with cirrhosis at the Yalgado Ouedraogo hospital centre of Ouagadougou (Burkina Faso) // Sante. - 2007. - Vol. 17, №2. - Р. 87-91.
14. Panasiuk A., Kemona A., Bone marrow failure and hematological abnormalities in alcoholic liver cirrhosis // Rocz. Akad. Med. Bialymst. - 2001. - Vol. 46. - P. 100-105.
15. Gheno G., Magnabosco V., Mazzei G. Macrocytosis and anemia in chronic alcoholism. Correlation with the results of hepatic needle biopsy // Minerva Med. - 1981. - Vol. 72, №20. - Р. 1301-1306.
PROGNOSTIC VALUE OF HEMOGRAM INDICES IN PATIENTS HAVING HEPATIC CIRRHOSIS OF VIRAL AND ALCOHOLIC ETIOLOGY
M.I. Rachkovski, E.I. Beloborodova,
Ye.V. Beloborodova, A.S. Alexeyeva,
Ye.G. Grouzdeva, Yu.I. Sinicheva
SUMMARY
Aimed at defining value of hemogram indices in the forecast of 6 months mortality of patients having hepatic cirrhosis (LC), the prospective study was performed in 246 patients (113 men and 133 women, aged 17-75 years) having LC of a viral (HBV, HCV, HВV+HСV) and alcoholic etiology. Hemogram indices were assessed in all patients. The assessment of hemogram indices is concluded to allow to forecast the course of LC which is very important for definition of treatment strategy and decision of social problems of patients.
Key words: hemogram, liver cirrhosis, prognosis.
