Прогностическое значение нарушений липидного обмена у больных остеоартрозом

Симакова Е.С.; Заводовский Б.В.; Сивордова Л.Е.; Полякова Ю.В.; Кравцов В.И.; Зборовский А.Б.

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

Е.С. Симакова, Б.В. Заводовский, Л.Е. Сивордова, Ю.В. Полякова, В.И. Кравцов, А.Б. Зборовский

ФГБУ "НИИ клинической и экспериментальной ревматологии" РАМН, Волгоград E-mail: [email protected]

PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF LIPID DISORDERS IN OSTEOARTHRITIS PATIENTS

E.S. Simakova, B.V. Zavodovsky, L.E. Sivordova, Yu.V. Polyakova, V.I. Kravtsov, A.B. Zborovsky

Research Institute for Clinical and Experimental Rheumatology, Volgograd

Цель работы: изучение клинико-патогенетического значения уровня окисленных липопротеинов низкой плотности (оЛПНП) и антител к ним у больных остеоартрозом (ОА). При обследовании 130 больных ОА твердофазным иммуноферментным методом выявлен высокий уровень оЛПНП и анти-оЛПНП в сыворотке крови у 60 и 29% пациентов соответственно. Для больных, имеющих высокий уровень оЛПНП и анти-оЛПНП, были характерны тяжелые формы полиостеоартроза с вторичным синовитом, большей длительностью заболевания, с выраженной функциональной недостаточностью суставов. Можно предположить, что оЛПНП и анти-оЛПНП могут играть определенную роль в патогенезе ОА.

Ключевые слова: окисленные липопротеины низкой плотности, антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности, остеоартроз.

The aim of the study was to elucidate the clinical-pathogenetic significance of the levels of the oxidized low density lipoproteins (OxLDL) and antibodies against them (anti-OxLDL) in patients with osteoarthritis. A total of 130 osteoarthritis patients were studied by using the enzyme-linked immunosorbent assay. The high levels of OxLDL and anti-OxLDL were found in 60 and 29% of patients, respectively. Patients with the high levels of OxLDL and anti-OxLDL had severe polyosteoarthrosis with secondary synovitis, longer duration of the disease, and profound decline in joint function. These data may suggest a possible role of OxLDL and anti-OxLDL in the pathogenesis of osteoarthritis.

Key words: oxidized low density lipoprotein, autoantibodies against oxidized low density lipoprotein, osteoarthritis.

Остеоартроз (ОА) - это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, которые имеют сходные биологические, морфологические и клинические аспекты. Причины остеоартроза многообразны, при этом выделяют различные факторы, имеющие значение в патогенезе и прогрессировании заболевания [2, 3, 5, 11]. В настоящее время некоторые исследователи рассматривают ОА как системную метаболическую болезнь, являющуюся частью метаболического синдрома [4, 8]. Метаболический синдром представляет собой комплекс многих сцепленных на биохимическом и физиологическом уровне факторов, которые обуславливают суммарный риск многих заболеваний, прежде всего таких, как сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклероз, ОА [1]. Чрезвычайно трудно найти единственную первопричину в патогенезе метаболического синдрома, поскольку все его причины тесно взаимосвязаны и взаимообусловлены. Одну из ключевых ролей в прогрессировании метаболического синдрома и развитии клинических его проявлений играют окисленные липопро-теины низкой плотности (оЛПНП). Перекисная модификация липопротеинов низкой плотности сопровождается существенным повышением их иммуногенности, в результате чего начинают образовываться антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности (анти-оЛПНП). Образовавшиеся антитела являются дополнительным фактором повреждения в патогенезе многих заболеваний. Есть данные, что анти-оЛПНП могут использоваться в качестве теста, отражающего окислительные процессы, происходящие in vivo. В последние годы появилось много работ о влиянии оЛПНП на патогенез различных заболеваний, таких как атеросклероз, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром [1, 3, 8]. Показано, что оЛПНП могут активировать Т-клетки, что приводит к выработке цитокинов. Последние могут контролировать активность макрофагов, секрецию металло-протеиназ, модулировать пролиферацию гладкомышечных клеток, образование окиси азота, апоптоз и индуцируют активацию эндотелия. Высокие концентрации уровня оЛПНП и анти-оЛПНП были выявлены и при ОА. Эксперименты на культуре суставных хондроцитов крыс [10] показали, что оЛПНП вовлекаются в патогенез ОА и вызывают гибель хондроцитов. В литературе имеются данные о том, что оЛПНП в сыворотке крови могут откладываться в синовиальном выпоте и в синовиальной оболочке и губительно действовать на метаболизм хондроцитов [2,

6, 9].

Цель исследования: изучить клинико-патогенетическое значение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности сыворотки крови и антител к ним у больных с остеоартрозом.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находились 175 человек, из которых 130 больных ОА и 45 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Больные ОА были в возрасте от 34 до 77 лет, из которых 78 женщин (60%) и 52 мужчины (40%). Средний возраст женщин с ОА составил 49,26+3,89 лет, мужчин - 51,31±4,03 лет и был сопоставим с группой здоровых лиц (t=0,54, p>0,05; t=0,29, p>0,05 соответственно). Контрольная группа состояла из 25 женщин и 20 мужчин в возрасте от 26 до 58 лет, не имеющих жалоб на боли в суставах в течение всей жизни, и без клинических проявлений ОА. Окисленные ли-попротеины низкой плотности и антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности определялись имму-ноферментным методом (Biomedica Gruppe, Oxidised LDL, cat № 20042 и Biomedica Gruppe, OLAB-IgG, cat № 20032 соответственно) до и после лечения.

Результаты и обсуждение

Средний уровень оЛПНП в сыворотке крови здоровых людей составил 114,3±4,2 нг/мл, анти-оЛПНП -324±14 мЕд/мл везде (M+m). Уровень нормальных показателей оЛПНП и анти-оЛПНП, определяемый как М+2о, составил от 60 до 168 нг/мл - для оЛПНП и от 244 до 404 мЕд/мл - для анти-оЛПНП. Частота выявления оЛПНП в сыворотке крови у здоровых лиц составила 4,4% (2 чел.), анти-оЛПНП - 2,2% (1 чел.). Повышенный уровень оЛПНП в сыворотке крови больных ОА был обнаружен у 78 (60%), анти-оЛПНП - у 38 пациентов (29%), что было статистически значимо чаще, чем у здоровых лиц (р<0,001). Средний уровень оЛПНП у больных ОА составил 252,2+3,4, анти-оЛПНП - 484,5±12,5 мЕд/мл, что статистически значимо превышало показатели здоровых лиц (р=0,0014 и р<0,001 соответственно).

Были изучены исходные уровни оЛПНП и анти-оЛПНП в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от возраста и пола. Было обнаружено повышение уровня оЛПНП и анти-оЛПНП в сыворотке крови у больных ОА старше 50 лет, эти различия были статистически значимы (р<0,01).

Средний уровень оЛПНП в сыворотке крови у мужчин составил 257,6+3,7 нг/мл, у женщин - 251,6+3,8 нг/мл. Средний уровень анти-оЛПНП в сыворотке крови у мужчин составил 472,8+13,7 мЕд/мл, у женщин -489,8+13,8 мЕд/мл (t=0,83, р>0,05). Таким образом, уровень оЛПНП и анти-оЛПНП в сыворотке крови больных ОА не зависит от пола пациентов. Как видно из таблицы

1, наиболее высокий исходный уровень оЛПНП и анти-оЛПНП в сыворотке крови обнаружен у больных ОА в более старших возрастных группах (от 50 до 77 лет). Вероятнее всего, повышение оЛПНП и анти-оЛПНП в сы-

Сибирский медицинский журнал, 2013, Том 28, № 2

Таблица 1

Уровень окисленных липопротеинов низкой плотности и антител к ним в сыворотке крови больных ОА в зависимости от возраста и пола

Показатели Число больных п=130 Средний уровень оЛПНП (нг/мл) Различия с донорами по уровню оЛПНП Средний уровень анти-оЛПНП (мЕд/мл) Различия с донорами по уровню анти-оЛПНП

Возраст 30-40 лет 6 (4,6%) 230,9±3,4 1=18,52, р<0,001 270,9+13,6 1=1,38, р>0,05

41-50 лет 38 (29,2%) 246,8±4,5 1=16,46, р<0,001 296,8+14,5 1=1,34, р>0,05

51-60 лет 41 (31,5%) 257,9+3,7 1=21,23, р<0,001 469,9+13,7 1=7,42, р<0,001

61-70 лет 30 (23,2%) 267,6±4,8 1=17,96, р<0,001 637,6+14,8 1=14,94, р<0,001

Старше 71 года 15 (11,5%) 279,4+4,3 1=21,38, р<0,001 579,4+14,3 1=9,93, р<0,001

Пол Мужчины 52 (40%) 257,6+3,7 1=21,19, р<0,001 472,8+13,7 1=7,56, р<0,001

Женщины 78 (60%) 251,6+3,8 1=19,84, р<0,001 489,8+13,8 1=7,87, р<0,001

Таблица 2

Зависимость уровня оЛПНП и анти-оЛППН от клинических проявлений ОА

Клинические проявления Число больных Уровень анти-оЛПНП (М+т) Различия с донорами по уровню анти-оЛПНП Уровень оЛПНП (М+т) Различия с донорами по уровню оЛПНП

Моноолигоартроз 46 350,2+13,1 р>0,05 268,2+3,1 р<0,001

Полиостеоартроз 84 528,6+13,9 р<0,001 235,2+3,9 р<0,001

Форма заболевания:

- узелковая 41 468,8+23,7 р<0,001 253,8+3,7 р<0,001

- безузелковая 89 488,5+23,4 р<0,001 250,5+3,4 р<0,001

Течение заболевания:

- медленнопрогр. 104 324,2+24,4 р>0,05 224,2+4,4 р<0,001

- быстропрогрес. 26 657,4+17,7 р<0,001 277,4+3,7 р<0,001

Наличие синовита:

- с вторичным синовитом 61 648,3+18,7 р<0,001 253,3+3,7 р<0,001

- без синовита 69 346,2+23,9 р>0,05 251,2+3,9 р<0,001

Длительность заболевания:

- до 5 лет 35 298,2+18,1 р>0,05 198,2+3,1 р<0,001

- 5-10 лет 49 306,6+23,5 р>0,05 256,6+3,5 р<0,001

- 10-15 лет 30 644,8+19,5 р<0,001 254,8+3,5 р<0,001

- свыше 15 лет 16 449,3+17,1 р<0,001 259,3+3,1 р<0,001

Рентгенологическая стадия:

51(1) 14 378,2+20,8 р>0,05 198,2+3,8 р>0,05

51(11) 76 342,2+19,8 р>0,05 212,2+3,8 р<0,001

51(Ш) 30 678,2+17,8 р<0,001 268,2+3,8 р<0,001

51(1У) 10 467,2+21,7 р<0,001 257,2+3,7 р<0,001

Функциональная недостаточность

I 36 344,2+20,7 р>0,05 224,2+3,7 р<0,001

II 68 430,9+15,5 р<0,001 240,9+3,5 р<0,001

III 26 649,2+23,6 р<0,001 269,2+3,6 р<0,001

воротке крови при ОА происходит за счет усиления окислительных реакций. Согласно свободно-радикальной теории Хармана (1995) [6], прогрессирование ОА происходит за счет повреждения свободными радикалами, гидроперекисями и окисленными липопротеинами низкой плотности биополимеров, входящих в состав клеточных мембран околосуставных тканей и хряща. С возрастом в организме нарастает интенсивность окислительного повреждения биомолекул и тканей, развивается окислительный стресс. Показателями окислительного стресса принято считать увеличение содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов и окисленных липоп-ротеинов низкой плотности.

В нашем исследовании повышение уровня оЛПНП и анти-оЛПНП происходило при более длительном тече-

нии ОА. Это подтверждают данные о том, что с возрастом ослабевают антиоксидантные системы и увеличивается уровень окислительных реакций. В популяционных исследованиях было показано, что увеличение распространенности ОА и его прогрессирование также усиливаются с возрастом. Это можно объяснить разными причинами. Вероятно, хондроциты человека в процессе старения теряют способность к пополнению и восстановлению матрикса суставного хряща. С другой стороны, с возрастом суставной матрикс становится более чувствительным к микротравмам, снижаются его способности к регенерации и восстановлению. В экспериментах на культуре суставных хондроцитов крыс было показано, что оЛПНП и анти-оЛПНП вовлекаются в патогенез ОА и вызывают гибель суставных хондроцитов [7, 8, 10]. Поэтому

мы изучили уровень оЛПНП и анти-оЛПНП в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от клинической картины заболевания. Данные представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что уровень оЛПНП у больных ОА был статистически значимо выше, чем у здоровых лиц во всех группах, кроме ОА с рентгенологической стадией I (р>0,05). У больных с высоким уровнем анти-оЛПНП в сыворотке крови статистически значимо чаще преобладал полиостеоартроз, с узелковой и безузелковой формой заболевания, быстро прогрессирующим течением, вторичным синовитом, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией III и IV, с III классом функциональной недостаточности суставов.

Выводы

Таким образом, повышенный уровень оЛПНП был обнаружен у 60%, анти-оЛПНП - у 29% больных с ОА. Для больных, имеющих высокий уровень оЛПНП, характерен следующий симптомокомплекс: моно- и олигоартроз, с длительностью заболевания более 5 лет, III и IV рентгенологической стадией заболевания, III классом функциональной недостаточности суставов. Для больных, имеющих высокий уровень анти-оЛПНП, характерен полиостеоартроз с быстро прогрессирующим течением, наличием вторичного синовита, большей длительностью заболевания (более 10 лет) III рентгенологической стадией заболевания, II-III классом функциональной недостаточности суставов. Таким образом, можно предположить, что оЛППН и анти-оЛПНП могут играть определенную роль в патогенезе ОА.

Литература

1. Грехов Р.А., Александров А.В., Алехина И.Ю. и др. Использование показателей качества жизни при восстановительной терапии воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний // Терапевтический архив. - 2009. - № 12. -С. 51-54.

2. Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В. и др. Прогностическое значение определения адипокина-лептина у больных с остеоартрозом // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - Т. 2 (39), № 2. - С. 31-34.

3. Насонова В.А. Остеоартроз - проблема полиморбидности // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 5-8.

4. Носкова А.С., Красивина И.Г., Долгова Л.Н. Абдоминальное ожирение как фактор развития остеоартроза коленного сустава // Тер. Архив. - 2007. - Т 79, № 5. - С. 29-31.

5. Попов Д.А., Заводовский Б.В., Сивордова Л.Е. и др. Клиникопатогенетическое значение определения уровня резистина в сыворотке крови больных остеоартрозом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - № 2. - С. 109-111.

6. Терешина Е.В. Роль жирных кислот в развитии возрастного окислительного стресса. Гипотеза // Успехи геронтологии. - 2007. - Т. 20, № 1. - С. 59-64.

7. Chen X.P. Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1: protein, ligands, expression and pathophysiological significance // Chin. Med. J. (Engl.). - 2007. - Vol. 120, No. 5. -P. 421-426.

8. Conaghan P.G., Vanharanta H., Dieppe PA. Is progressive osteoarthritis an atheromatous vascular disease? // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64, No. 11. - P. 1539-1541.

9. Gudimetla P, Crawford R., Oloyede A. The influence of lipidextraction method on the stiffness of articular cartilage // Clin. Biomech. - 2007. - Vol. 22, No. 8. - P. 924-931.

10. Nakagawa T., Yasuda T., Hoshikawa H. LOX-1 expressed in cultured rat chondrocytes mediates oxidized LDL-induced cell death-possible role of dephosphorylation of AKT // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 299, No. 1. - P. 91-97.

11. Zavodovsky B., Popov D., Seewordova L. et al. Significance of serum resistin determination in patients with osteoarthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, Suppl. 3. - P. 381.

Поступила 20.09.2012

Сведения об авторах

Симакова Екатерина Станиславовна, канд. мед. наук, младший научный сотрудник лаборатории методов лечения и профилактики заболеваний суставов ФГБУ “НИИ клинической и экспериментальной ревматологии” РАМН.