CC BY
47
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Прогностическое значение лактоферрина и цитокинов в оценке неблагоприятных исходов у больных с О-образуюшим инфарктом миокарда, умерших от острой сердечной недостаточности
К.П. Белоконева
ООО «Мой доктор», Новокузнецк
Цель исследования - изучить изменения цитокинов и белка острой фазы воспаления лактоферрина у пациентов, умерших от острой сердечной недостаточности (ОСН), с целью оценки неблагоприятного прогноза.
Материалы и методы. Исследование выполнено на базе кардиологического отделения № 1 МБЛПУ «Городская клиническая больница № 1» г. Новокузнецка с 2008 по 2013 г. Сыворотка крови 97 пациентов (58,5+1,06 лет) с 0-образующим осложненным и неосложненным крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ) была на содержание острофазового белка-реактанта лактоферрина (ЛФ) и провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а (ФНОа) и противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Концентрацию ЛФ и цитокинов определяли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).
Результаты. Повышение содержания ЛФ в 1,5 раза выше нормативных значений с вероятностью >50% указывает на возможность развития ОСН, а повышение более чем в 2,1 раза с вероятностью более 80% указывают на риск развития смертельных исходов. Статистически значимое повышение ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОа у умерших пациентов по сравнению с выжившими, неосложненным ИМ и группой контроля свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе, происходящем в острую стадию ИМ, что является неблагоприятным прогностическим критерием. Снижение ИЛ-8 и ФНОа при кардиогенном шоке у умерших пациентов объясняется угнетением иммунных процессов при данном тяжелом состоянии.
Заключение. Повышенные уровни ЛФ, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОа у умерших больных в 1-е сутки после госпитализации могут послужить в качестве дополнительных диагностических критериев развития осложнений и риска смертности для пациентов, поступивших на госпитализацию.
Ключевые слова:
инфаркт миокарда,
острофазовый
белок,
лактоферрин, цитокины воспаления, кардиогенный шок, отек легких
Prognostic value of lactoferrin and cytokines in the assessment of adverse outcomes in patients with Q-wave myocardial infarction, died from acute heart failure
K.P. Belokoneva
LTD «My doctor», Novokuznetsk
Objective. To study the changes of cytokines and acute phase proteins lactoferrin inflammation in patients who have died from the AHF to assess the unfavorable prognosis.
Material and methods. The study was conducted in cardiology Department # 1 of City clinical hospital, Novokuznetsk in the period from 2008 to 2013. Serum of 97 patients (58.5+1.06 years) with Q-wave uncomplicated complicated and large-focal myocardial infarction was examinated on the content of acute-phase protein-reactant: lactoferrin (LF) and proinflammatory cytokines interleukin (IL)-6, IL-8, tumor necrosis factor a (TNFa) and antiinflammatory cytokine IL-10. The concentration of LF and cytokines were determined using enzyme-linked immunosorbent assay using kits test systems Vector-best (Novosibirsk).
Result. Increasind of LF level 1.5 times with a probability of over 50% indicates the possibility of development of acute heart failure, and increasing by more than 2.1 times more likely than 80% indicate the risk of fatalities. A statistically significant increase of IL-6, IL-8, IL-10 and TNFa from deceased patients compared to survivors with uncomplicated myocardial infarction and the control group indicates more severe inflammatory process that occurs in the acute stage of myocardial infarction, which is an unfavorable prognostic criterion. The decrease in IL-8 and TNFa in cardiogenic shock from deceased patients is due to inhibition of immune processes in this condition.
Conclusion. The increased LF, IL-6, IL-8, IL-10 and FNOa levels at the died patients in the 1st days after hospitalization can serve in quality of additional diagnostic criteria of development of complications and risk of mortality for the patients who have arrived on hospitalization.
Keywords:
myocardial infarction, acute-phase protein, lactoferrin, cytokines inflammation, cardiogenic shock, pulmonary edema
Инфаркт миокарда (ИМ) - одна из самых распространенных причин смертности и инвалидизации населения. Среди факторов, влияющих на продолжительность жизни и смертность при ИМ, наиболее серьезными являются острая сердечная недостаточность (ОСН), нарушения ритма сердца и повторные коронарные атаки. У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и признаками сердечной недостаточности (СН) риск смерти в условиях стационара увеличивается в 4 раза [9]. Кардиогенный шок, согласно разным данным, наблюдается у 5-20% больных ИМ [1-4]. Летальность при нем остается высокой и находится в пределах 4060% [1-4]. Раннее выявление предвестников ОСН и своевременная адекватная ее коррекция весьма актуальны в настоящее время. Кроме того, имеют большое научно-прикладное значение особенности ОСН и механизмы ее регуляции. Некроз миокардиоцитов и выброс протеиназ в циркуляцию приводят к развитию воспалительной реакции, сопровождающейся активацией синтеза цитокинов, хемокинов, факторов роста, а также белковых реактантов острой фазы [1, 8, 15]. Однако большинство современных исследователей акцентируют свое внимание на изменениях цитокинового профиля без учета уровней белков [2-4], синтез которых стимулируется цитокинами, а также без учета осложнений ИМ [2-5]. В данном исследовании детально изучено изменение воспалительного острофазового белка лактоферрина и цитокинов у больных с осложненным ИМ, умерших от ОСН.
Цель исследования - изучить изменения цитокинов и белка острой фазы воспаления лактоферрина у пациентов, умерших от ОСН, для оценки неблагоприятного прогноза.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе кардиологического отделения № 1 МБЛПУ «Городская клиническая больница № 1» г. Новокузнецка с 2008 по 2013 г. Всего в исследование были включены 162 мужчины в возрасте от 30 до 80 лет (средний возраст 58,5+1,1 года) с Q-образующим ИМ, не осложненным и осложненным ОСН III-IV класса по Killip, госпитализированных в 1-е сутки развития заболевания. Сыворотка крови 97 пациентов (58,5+1,06 лет) с Q-образующим осложненным и неосложненным крупноочаговым ИМ была исследована на содержание острофазового белка-реактанта: лактоферрина (ЛФ) и про-воспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а (ФНОа) и противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Исследование острофазового белка и цитокинов проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России. В качестве контроля использовали сыворотку крови 26 практически здоровых мужчин добровольцев сравнимого возраста (53,3+2,2 года), не имевших в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС).
Диагноз ОКС с подъемом ST устанавливался согласно критериям ВНОК 2008 [7] и Европейского общества кар-
диологов на основании клинических (болевой синдром в грудной клетке, возникший в покое, продолжительностью >20 мин), электрокардиографических (ЭКГ) и биохимических (повышение в сыворотке крови биохимических маркеров некроза миокарда - тропонина, креатинкиназы-МВ (КФК-МВ), миоглобина), признаков и патологических характеристик этого заболевания по ЭхоКГ [7]. Критериями диагноза в соответствии с данными электрокардиограммы (ЭКГ) являлись элевация сегмента ST с амплитудой >0,2 мВ в 2 или более соседних отведениях с V1 по V и амплитудой >0,1 мВ в других отведениях. Для оценки тяжести сердечной недостаточности использовалась классификация Ю'Шр.
Критерии включения в исследование:
■ мужчины в возрасте от 30 до 80 лет;
■ 0-образующий ИМ в течение 1-х суток, подтвержденный критериями ВНОК;
■ возраст пациентов, группы контроля - от 45 до 65 лет;
■ добровольное согласие на участие в исследование и подписание пациентом информированного согласия.
Критерии исключения из исследовательской программы:
■ возраст моложе 30 лет;
■ Q-образующий ИМ, а также пациенты, госпитализированные позднее 1-х суток от начала развития заболевания;
■ любые клинически значимые состояния: острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), заболевания крови, онкологические заболевания, тяжелый сахарный диабет, наличие почечной и печеночной недостаточности, патология щитовидной железы (тиреотоксикоз, гипотиреоз), острые инфекционные заболевания или обострений хронических, психические заболевания, могущие повлиять на результаты воспалительных тестов и прогноз;
■ отказ от участия в исследование.
В табл. 1 представлена исходная характеристика больных, включенных в исследование. Большинство пациентов (2/3) перенесли первичный ИМ и лишь 1/3 - повторный. ИМ передней и переднебоковой локализации регистрировался чаще (п=97), чем задней и заднебоковой (п=53), при этом у 7 пациентов отмечался задний ИМ с захватом правого желудочка. У 5 пациентов был циркулярный ИМ с поражением передней, боковой и задней стенок ЛЖ. Гипертоническая болезнь в анамнезе отмечалась у 2/3 пациентов. При этом у 1,9% больных развитию ИМ предшествовал тромбоише-мический инсульт. Предшествующая ИМ стенокардия наблюдалась у 29 больных, как правило, это были пациенты с повторным ИМ. У 2 (1,2%) человек в анамнезе имелось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с постановкой 1 и 2 стентов в связи со стенокардией, а у 1 (0,6%) - 2 года назад было аортокоронарное шунтирование (АКШ), выполненное в связи с ранее перенесенным ИМ. Помимо АГ среди других факторов риска 2/3 пациентов имели избыточную массу тела и ожирение. Курили до развития ИМ 67,9%, при этом 51% были злостные курильщики (индекс
Таблица 1. Исходная характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Количество %
Количество больных 162
Первичный ИМ 114 70,4
Повторный ИМ 48 29,6
Передний ИМ 97 59,9
Задний ИМ 53 32,7
ИМ с захватом ПЖ 7 4,3
Циркулярный ИМ 5 3,1
Стенокардия в анамнезе 29 17,9
АГ в анамнезе 114 70,3
ОНМК в анамнезе 3 1,9
ИМТ (25-30 - избыточный вес) 62 38,2
ИМТ (>30 - ожирение) 59 36,4
Класс ОСН по КПНр 1-11 при поступлении 6 3,7
Класс ОСН по КПНр Ш-М при поступлении 67 41,4
Нарушения ритма 2-4 групп по Lown 67 41,4
Нарушение проводимости 33 22,4
Тромболизис 29 17,9
курения - 27,8+13,2 сигарет в день). У 38,2% больных отмечалась избыточная масса тела, а у 36,4% ожирение, при этом у 37,2% было ожирение I степени, у 62,7% - ожирение II-III степени. У 1/3 пациентов отмечались нарушения ритма, угрожающие жизни.
Все пациенты, включенные в исследование, разделены на 2 группы (рис. 1). В 1-ю группу вошли 95 пациентов с неосложненным ИМ (средний возраст - 55,4+1,4 лет). Во 2-ю группу включены 67 пациентов с ИМ, осложненным ОСН 3-4-го класса по KiLLip (средний возраст -61,6+1,5 лет), из них - 43 больных с отеком легких (ОЛ) и 24 с кардиогенным шоком (КШ). В отделение кардиореа-нимации больные поступали по вызову «03», минуя приемное отделение в срок от 1,5 до 24 ч от развития болевого синдрома (средние сроки госпитализации - 8,23+7,2 ч). Больных, госпитализированных позднее 1-х суток, в исследование не включали, так как у них могли происходить изменения иммунного статуса. По той же причине в исследование не включали женщин.
В блоке интенсивной терапии проводили круглосуточный мониторинг ЭКГ и гемодинамических показателей больных (ЧСС, АД, ЧД), интенсивную терапию коронарной и сердечной недостаточности с последующим переводом в кардиологическое отделение после стабилизации состояния, как правило, на 4-е и 12-е сутки. Средние сроки пребывания в блоке интенсивной терапии больных с неосложненным ИМ составили 4+0,58 сут, с ИМ, осложненным ОСН, - 7,5+0,76 сут.
Из 67 больных c осложненным ИМ умерли 19, летальность при ИМ, осложненном ОСН, составила 28,4%, умершие
пациенты не доживали до 7-х и 14-х суток развития ИМ. Тогда как в группе с неосложненным ИМ умерших не было. При этом летальность при альвеолярном отеке легких составила 36,8%, при кардиогенном шоке - 63,1%. Средний возраст умерших больных с осложненным ИМ был достоверно выше, чем выживших (64,13+2,89 против 58,9+1,76 лет, р=0,04) и больных с неосложненным ИМ (64,13+2,89 против 55,4+1,4 лет, р=0,04). При этом умершие от КШ были достоверно моложе, чем умершие от альвеолярного отека легких (58,2+3,73 против 65,6+3,70 лет, р=0,03).
Несложненный ИМ (n=95)
ИМ, осложненный ОСН (n=67)
Отеклегких (n=43)
Кардиогенный шок (n=24)
Рис. 1. Дизайн исследования
Исследования проводились на 1-е сутки развития ИМ. Концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа и ЛФ определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов тест-систем для определения интерлейкинов и белков острой фазы ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Измерение и обработка всех результатов, полученных методом твердофазного ИФА, проводили при помощи оборудования Bio Rad-USA (Microplate Reader, model 3550) с использованием сертифицированной программы PC Microplate Manager/PC Data Analysis Software (Bio-Rad, USA).
Анализ данных проводили с использованием статистического пакета программ Statistica 6.0 и с помощью сертифицированной программы биостатистики InStat II (Sigma, США). Вычисляли среднее арифметическое значение (М), выборочное стандартное отклонение (STD) и ошибку средней арифметической величины (m). Данные в таблицах представлены в виде М±m. Все полученные результаты проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Если закон распределения измеряемых величин можно было считать нормальным, использовали f-критерий Стьюдента. Для признаков, не отвечающих требованиям нормального распределения, использовали непараметрический тест Манна-Уитни (U-тест) для независимых совокупностей и Т-тест Вилкоксона для попарно связанных выборок. Для исследования зависимостей между переменными использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень ЛФ в 1-е сутки развития ИМ у больных, умерших от ОСН, существенно не отличался от подобных значений у выживших пациентов (1,79+0,28 против 1,30+0,11 г/л; p=0,2). При этом как среди умерших от КШ (1,64+0,13 против 1,03+0,21мг/л), так и среди умерших от ОЛ (1,86+0,42 против 1,37+0,12 мг/л; p=0,1) различия в концентрации ЛФ не имели статистической значимости по сравнению с выжившими пациентами и пациентами с неосложненным ИМ (табл. 2). ЛФ - белок, быстро реагирующий на развитие ИМ, его концентрация повышается в 1-е сутки развития ИМ, в нашем исследовании у больных с осложненным и не осложненным ОСН ИМ, поэтому его снижение у умерших пациентов, возможно, связано с объемом поражения миокарда и молниеносным угнетением иммунологических механизмов в миокарде.
Уровень ИЛ-6 в 1-е сутки у умерших больных был в 22 раза выше по сравнению с контрольной группой ^<0,0001) и в 3 раза выше в группе больных с неосложненным ИМ (40,83+11,15 против 1,82+0,72 пкг/мл и 12,35+3,91 пкг/мл; p=0,0006). При этом у больных, умерших от ОЛ, уровень ИЛ-6 был в 3 раза выше по сравнению с подгруппой больных, выживших после ОЛ (43,2+16,12 против 13,71+4,33 пкг/мл; p=0,0008) и в сравнении с группой больных с неосложненным ИМ (43,2+16,12 против 12,35+3,91 пкг/мл; p=0,0004). У умерших от КШ также отмечалось достоверно значимое повышение концентрации ИЛ-6 по сравнению с выжившими пациентами и больными с неосложненным ИМ (37,04+15,37 против 10,42+2,59 пкг/мл; p=0,005) и (37,04+15,37 против 12,35+3,91 пкг/мл; p=0,008) (табл. 2).
Статистически значимое повышенные показатели ИЛ-6 у умерших пациентов по сравнению с выжившими и по сравнению с пациентами с неосложненным ИМ, говорят о выраженном воспалительном процессе, происходящем в острую стадию ИМ. Также это свидетельствует о том, что ИЛ-6 - острофазовый быстрореагирующий на воспаление цитокин. Согласно данным литературы [2, 16], он повышается, что подтвердилось и в нашем исследовании у больных как с осложненным ОСН ИМ, так и у больных с не осложненным ОСН ИМ.
В острой стадии ИМ уровень ИЛ-8 у умерших больных был в 3 раза выше, чем в группе больных, выживших после ИМ (38,33+14,49 против 11,77+1,98 пкг/мл, p<0,0001). При этом самое значительное повышение ИЛ-8 отмечено в группе больных, умерших от ОЛ, по сравнению с выжившими из этой же подгруппы (53,60+21,09 против 12,37+2,63 пкг/мл, p<0,0001). Тогда как в подгруппе больных, умерших от КШ, отмечалось достоверное снижение ИЛ-8 против показателей больных из подгруппы умерших от ОЛ (10,85+3,96 против 53,60+21,09 пкг/мл, p<0,0001). Это обусловлено грубым угнетением иммунологических механизмов в миокарде, происходящим при КШ. При этом у умерших от ОСН больных статистических различий между показателями в сравнении с неосложненной группой пациентов не наблюдалось (38,33+14,49 против 35,08+13,18 пкг/мл; p=0,327). В подгруппе больных с ОЛ отмечается нестатистически значимое повышение ИЛ-8
по сравнению с неосложненным ИМ (53,60+21,09 против 35,08+13,18 пкг/мл; p=0,18). При КШ отмечается 3-кратное снижение концентрации ИЛ-8 по сравнению с показателями больных с неосложненным ИМ (10,85+3,96 против 35,08+13,18 пкг/мл; p=0,003) (табл. 2).
Таким образом, статистически значимо повышенные показатели ИЛ-8 у умерших пациентов по сравнению с выжившими и у пациентов с неосложненным ИМ говорят о выраженном остропротекающем воспалительном процессе, происходящем при ИМ, что подтверждается данными литературы [14, 16] и нашего исследования. Снижение цитокина у умерших пациентов при КШ по сравнению с подгруппой больных с ОЛ и ИМ, не осложненном ОСН, напротив, обусловлено угнетением иммунологических механизмов в миокарде, происходящим при КШ.
В 1-е сутки ИМ концентрация ИЛ-10 у умерших больных была статистически значимо повышена по сравнению с группой контроля (24,40+13,37 против 5,78+1,13 пкг/мл; p<0,0001) и группой больных с неосложненным ИМ (24,40+13,37 против 15,62+1,73 пкг/мл; p<0,0001). При этом в группе умерших больных с осложненным ИМ отмечалось достоверно значимое повышение ИЛ-10 по сравнению с выжившими (24,40+13,37 против 6,31+2,71 пкг/мл; p<0,0001). У больных, умерших от ОЛ, обнаружены более высокие показатели ИЛ-10 по сравнению с выжившими из этой же подгруппы (14,76+5,12 против 4,40+1,10 пкг/мл; p<0,0001). Точно также в подгруппе умерших от КШ наблюдалось статистически значимые повышенные показатели ИЛ-10 в сравнении с группой контроля (39,84+34,98 против 5,78+1,13 пкг/мл, p<0,0001) и в сравнении с выжившими (39,84+34,98 против 12,04+10,92 пкг/мл; p=0,03) (табл. 2).
Статистически значимо повышенные показатели ИЛ-10 у умерших пациентов по сравнению с выжившими и у пациентов с неосложненным ИМ говорят об остром выраженном воспалительном процессе, происходящем в 1-е сутки развития ИМ [16], что подтверждается данными нашего исследования.
У умерших больных уровень концентрации ФНОа в 1-е сутки заболевания был статистически значимо повышен по сравнению с группой контроля (15,78+14,04 против 1,67+0,73 пкг/мл; p<0,0001). У умерших пациентов в 1-е сутки ИМ уровень концентрации ФНОа был статистически значимо повышен по сравнению с выжившими пациентами (15,78+14,04 против 1,75+0,91 пкг/ мл; p<0,0001) и группой больных с неосложненным ИМ (15,78+14,04 против 5,00+1,01 пкг/мл; p<0,0001). Причем в основном это повышение было обусловлено за счет подгруппы больных с ОЛ (24,79+22,77 против 1,75+0,91 пкг/ мл; p<0,0001). Тогда как при КШ у умерших пациентов данный показатель был достоверно снижен по сравнению с группой пациентов с неосложненным ИМ (1,36+0,57 против 5,00+1,01 пкг/мл; p=0,02) и выжившими больными из группы ИМ, осложненным ОСН (1,36+0,57 против 0,14+0,14 пкг/мл; p=0,02) (см. табл. 2).
Таким образом, статистически значимо повышенные показатели ФНОа у умерших пациентов по сравнению с выжившими и у пациентов с неосложненным ИМ (в подгруппе больных с ОЛ) говорят о выраженном воспалитель-
Таблица 2. Реактанты острой фазы у умерших пациентов при инфаркте миокарда (М±т)
Показатель, пкг/мл Контроль (n=26) Умершие с осложненным ИМ (n=19) Выжившие с осложненным ИМ (n=21) Умершие от отека легких (n=7) Выжившие с отеком легких (n=23) Умершие от КШ (n=5) Выжившие с КШ (n=5) Неосложн. ИМ (n=57)
ИЛ-6 1,82±0,72 40,83±11,15** 13,70±3,71** 43,2±16,12** 13,71±4,33** 37,04±15,37** 10,42±2,59** 12,35±3,91**
ИЛ-8 3,58±0,76 38,33±14,49** 11,77±1,98** 53,60±21,09** 12,37±2,63** 10,85±3,96** 9,96±0,66** 35,08±13,18**
ЛФ, мг/л 0,82±0,12 1,79±0,28* 1,30±0,11 1,86±0,42* 1,37±0,12* 1,64±0,13* 1,03±0,21 1,96±0,19*
ИЛ-10 5,78±1,13 24,40±13,37** 6,31±2,71 14,76±5,12** 4,40±1,10* 39,84±34,98** 12,04±10,92** 15,62±1,73**
ФНОа 1,67±0,73 15,78±14,04** 1,75±0,91 24,79±22,77** 1,75±0,91 1,36±0,57 0,14±0,14** 5,00±1,01**
* - достоверные отличия (р<0,05) от показателей контрольной группы; ** - достоверные отличия (р<0,01) от показателей контрольной группы.
ном процессе, происходящем в острую стадию ИМ [16]. Статистически значимое снижение ФНОа при КШ говорит о выраженном подавлении иммунологических механизмов в миокарде, происходящем при КШ.
Следовательно, можно сделать следующие выводы: статистически значимо повышенные показатели концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОа у умерших пациентов по сравнению с выжившими и больными с неосложнен-ным ИМ могут свидетельствовать о выраженном воспалительном процессе в миокарде и быть использованы для прогнозирования неблагоприятного исхода.
По результатам исследования мы разработали математическую модель прогнозирования неблагоприятных исходов. Факторы, включенные в анализ: концентрация ЛФ в 1-е сутки ИМ, первичность ИМ, локализация, возраст пациента, развитие рецидива, степень тяжести ОСН, тип конституции, наличие ожирения, курение пациента и расчет индекса пачки-лет, проведение тромболитической терапии, наличие в анамнезе стенокардии и гипертонической болезни.
Параметры модели представлены в табл. 3, где B -рассчитанные значения коэффициентов, W - полученное для данной независимой переменной значение критерия Вальда, а p - достигнутый уровень значимости статистики Вальда.
Установлено, что на вероятность развития смертельных исходов оказывают влияния 3 переменные: первичность ИМ, его локализация и уровень лактоферрина в 1-е сутки.
Наибольшее влияние, судя по самому большому коэффициенту регрессии, оказывает первичность ИМ (2,79). В частности, вероятность смерти увеличивает повторный ИМ. После первичности по уровню влияния на вероятность смерти, находится локализация инфаркта (значения коэффициента - 2,04), вероятность смерти увеличивает циркулярная локализация. Также с вероятностью смерти связан уровень лактоферрина у пациентов в 1-е сутки. Более высокий уровень лактоферрина свидетельствует о более высокой вероятности смерти.
Итоговое уравнение логистической регрессии выглядит следующим образом:
,3,56-2,79 -Первичность - 2,04 • Локализация -1,05 • Лактоферрин
Таблица 3. Параметры модели
Переменная B W Р
Константа -3,56 9,90 0,002
Первичность 2,79 6,17 0,013
Локализация 2,04 5,53 0,019
Лактоферрин 1,05 3,91 0,048
Возраст - 0,70 0,403
Рецидив 0,64 0,424
ОСН: 1 градация - 0,50 0,778
2 градация 0,35 0,553
3 градация - 0,48 0,499
Тип конституции: 1 градация - 1,60 0,449
2 градация - 0,54 0,461
3 градация 0,08 0,779
Курит - 0,42 0,516
Индекс пачки-лет 0,49 0,482
Тромболизис - 0,02 0,899
Наличие стенокардии 0,43 0,513
Гипертоническая болезнь - 0,37 0,545
Ожирение - 0,42 0,517
где Y - вероятность смерти для пациента; первичность -первичность инфаркта миокарда: 0 - если впервые, 1- если повторно; локализация - локализация: 0 - передний; 1 - задний; 2 - циркулярный; лактоферрин -уровень лактоферрина на 1-е сутки в г/л.
Согласно формуле, при первичном ИМ передней локализации и уровне ЛФ, превышающем нормативные значения в 1,5 раза, риск смертельных исходов составил 21%. При таком же уровне ЛФ, но повторном ИМ циркулярной локализации риск смертельного исхода повышался до 61%.
Для оценки статистической значимости всего уравнения в целом с помощью метода правдоподобия вычисляли коэффициент х2. Так, для приведенного выше уравнения эта статистика равна 15,966, что при числе степеней свободы df=3 дает достигнутый уровень значимости р=0,001. Иначе говоря, полученное уравнение логистической регрессии адекватно.
Качество подгонки модели оценивали с помощью критериев Хосмера-Лемешева. В случае хорошего согласия для этой статистики имеем уровень значимости >0,05. Для приведенного выше уравнения статистика х2=7,21, df=8, р=0,514, т.е. качество подгонки хорошее.
Пример использования модели: пациент с первичным ИМ (переменная первичность равна 0), с циркулярной ло-
кализацией (переменная локализация равна 1) и уровень лактофферина на 1-е сутки - 2,1. Какова у него вероятность умереть? Подставляем значения нашего пациента в полученное уравнение регрессии:
1 + е3,5б-2,79-0-2,04-1-1,05-2,1
1 1 1
=-=-=-= 0,66 =
е-°,685 1 + 0,504 1,504
= 0,66%.
Подставив значения в формулу и проведя вычисления, получим вероятность пациента умереть 66%.
Для другого пациента с такими же показателями первичности и уровнем лактоферрина, как и у первого, но с передней локализацией (переменная локализация равна 0), вероятность умереть равна:
1 + g3,56-2,79-0-2,04-0-1,05-2,1
1 1 1
-=-=-= 0,21 =
е~1,355 1 + 3,88 4,88
= 21%.
Подставив значения в формулу и проведя вычисления, получим вероятность второго пациента умереть 21% (рис. 2). С помощью построения логистических кривых, показателей ожидаемой смертности, установлена зависимость неблагоприятных исходов от уровня ЛФ в 1-е сутки ИМ.
Превышение ЛФ в 1,5 раза нормативных значений с вероятностью 50% указывает на развитие ОСН, а повышение ЛФ в >2,1 раза с вероятностью 80% указывает на развитие летального исхода.
ОБСУЖДЕНИЕ
До настоящего времени ИМ отличался неблагоприятным течением и имел высокую летальность. Основной причиной летальных исходов при ИМ является ОСН. Нами
изучены клинико-иммунологические особенности течения ИМ, осложненного тяжелой ОСН, - ОЛ и КШ. Для этого проведен сравнительный анализ 162 больных с ИМ мужского пола, из них 95 (58,6%) имели неосложненное течение ИМ, а у 67(41,4%) ИМ был осложнен ОСН - у 43 пациентов с ОЛ и 24 с КШ.
Было установлено, что больные с ИМ, осложненном ОСН, были старше по возрасту (61,6+1,5 лет против 55,4+1,5 лет, р=0,04), имели, как правило, повторный ИМ передней или циркулярной локализации, а у 20,8% больных с КШ ИМ захватывал правый желудочек. По ЭхоКГ, проведенной на 5-7-й день ИМ, у них отмечалась более низкая ФВ 52,3% против 65,3% (р=0,04), при этом тромбо-литическая терапия им проводилась в 1,6 раза чаще, чем при неосложненном течении ИМ. Тромболизис использовали у больных с ОЛ в 2 раза чаще, чем у больных с КШ.
Из 162 больных, включенных в исследование, курили 67,9%. В обеих группах больные были злостными курильщиками (индекс курящего человека - >25). При этом в группе с неосложненным ИМ курили 70,7%, что было больше, чем в группе с осложненным ИМ - 39,3% (p=0,04). Несмотря на то что в группе с осложненным ИМ было меньше курильщиков, они выкуривали больше сигарет (39,5+0,64 против 30,5+0,64; p<0,5). Больные с ОСН были старше по возрасту, 47,8% имели повторный ИМ, а у 17,9% имелась предшествующая инфаркту стенокардия. В связи с этим 41,2% прекратили курить уже после первичного ИМ. Установлено, что развитие КШ не зависело от курения, он наблюдался у 55,5% некурящих и у 44,4% курящих. В то же время ОЛ достоверно чаще развивался у курильщиков (62,5 против 37,5%).
При анализе антропометрических данных установлено, что из 162 больных ИМ астеников было 15,5%, ги-перстеников - 67,2%, и нормостеников - 17,2%. В нашем исследовании установлено, что ОЛ достоверно чаще развивался у гипер- и нормостеников (75%), а не у астеников (25%) (p<0,01). В то же время КШ чаще развивался у астеников (88,8%), а не у гиперстеников (11,1%) (p<0,01). Более частое развитие ИМ у лиц с гиперстеническим типом телосложения отмечено и другими авторами [10, 11].
о" о" о" о" vH vH тН тН тН <N <N <N <N <N СО СО СО СО СО
Лактоферрин на первые сутки
-УровеньЛФ при ИМ, неосложненнымОСН
- - - УровеньЛФ при ИМ, осложненным ОСН Умершие от ОСН
Рис. 2. Логистические кривые показателей ожидаемой смертности
Летальность от ОСН в нашем исследовании составила 28,4%. Тогда как в группе с неосложненным ИМ умерших не было. При этом летальность при альвеолярном ОЛ была 36,8%, при КШ - 63,1%. Средний возраст умерших больных с осложненным ИМ был достоверно старше, чем выживших (64,13+2,89 против 58,9+1,76 лет; р=0,04) и больных с неосложненным ИМ (64,13+2,89 против 55,4+1,4 лет; р=0,04). При этом умершие от КШ были достоверно моложе, чем умершие от альвеолярного ОЛ (58,2+3,73 против 65,6+3,70 лет; р=0,03). Частота смертельных исходов зависела от типа конституции. Так, при ОЛ среди умерших гиперстеников было 69,2%, нор-мостеников - 15,4%, астеников - 15,4%. У умерших от КШ гиперстеников было 66,6%, нормостеников - 33,3%, астеников не было.
По литературным данным, осложненный ИМ чаще развивается у людей с избыточной массой тела [10, 11, 13]. В нашем исследовании установлено, что помимо зависимости от типа конституции осложнения ИМ чаще наблюдались у лиц с избыточной массой тела, особенно у лиц с ожирением. В группе с неосложненным течением ИМ избыточная масса тела отмечалась у 68,3% больных, при этом у 55,6% из них было ожирение различной степени выраженности. В группе пациентов с ОСН избыточная масса тела регистрировалась у 70,6%, при этом 58,8% из них - это пациенты с ОЛ.
Из литературных источников хорошо известно, что при ИМ в результате общевоспалительной реакции отмечается повышение в крови белков острой фазы воспаления [6, 8, 12-16]. Из них наиболее хорошо изучены СРБ, фибриноген, миоглобин [12-16]. Кроме того, в литературе имеются указания, что при ряде воспалительных заболеваний (сепсисе, ревматоидном артрите, гинекологических заболеваниях, в частности аднексите), отмечается повышение в сыворотке крови и других острофазовых белков: макроглобулина, антитрипсина, лактоферрина [8, 17]. Нами проведено детальное изучение белка ЛФ при ИМ, не осложненном и осложненном ОСН, с целью его возможного применения для диагностики и прогнозирования неблагоприятных исходов.
Нами также изучены изменения острофазовых белков и цитокинов у пациентов, умерших от ОСН, по сравнению с группой больных с неосложненным ИМ. Вместе с тем было установлено, что у больных, умерших от ОСН, уровень лактоферрина в 1-е сутки был статистически более
высоким по сравнению со значениями пациентов с неос-ложненным ИМ и группой контроля, что свидетельствует о массивном воспалении, происходящем в поврежденных ИМ тканях миокарда.
Статистически значимое повышение ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОа у умерших пациентов по сравнению с неосложненным ИМ и группой контроля свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе, происходящем в острую стадию ИМ, что является неблагоприятным прогностическим критерием, снижение ИЛ-8 и ФНО-а при КШ объясняется угнетением иммуннологических процессов при данном тяжелом состоянии.
Нами установлено, что ЛФ можно использовать не только в комплексной диагностике ИМ, но и для прогнозирования неблагоприятных исходов. С помощью построения логистических кривых показателей ожидаемой смертности установлена зависимость неблагоприятных исходов от концентрации ЛФ в 1-е сутки ИМ. Повышение уровня ЛФ в 1,5 раза с вероятностью 50% указывает на развитие ОСН, а повышение его уровня в 2,1 раза с более чем 80% вероятностью указывает на риск развития летального исхода.
На основании анализа концентрации ЛФ, первичности инфаркта, его локализации, возраста, степени тяжести ОСН, развития рецидива, типа конституции, наличия ожирения, отношения пациента к курению, предшествующей стенокардии и артериальной гипертонии разработана математическая модель прогнозирования неблагоприятных исходов. Наиболее значимыми параметрами оказались первичность ИМ, его локализация и уровень ЛФ. С помощью метода правдоподобия и вычисления статистики х2 установлена степень значимости, равная 0,05, что свидетельствует о хорошем качестве модели.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Повышение ЛФ в 1,5 раза выше нормативных значений с вероятностью более 50% указывает на возможность развития ОСН. При повышении значений ЛФ более чем в 2,1 раза с вероятностью более 80% указывают на риск развития смертельных исходов. У умерших пациентов отмечалось статистически более значимо повышенные ЛФ, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНОа против выживших, что свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе в миокарде и является неблагоприятным прогностическим критерием.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Белоконева Кристина Петровна - кандидат медицинских наук, врач-кардиолог ООО «Мой доктор», Новокузнецк E-mail: kri2295@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Biswas S., GhoshaL P.K., Mandal S.C. Relation of antito pro-inflammatory cytokine ratios with acute myocardial infarction // Korean J. Intern Med. 2010 Mar. Vol. 25, N 1. P. 44-50.
2. Brasier A.R. The nuclear factor-kappaB-interleukin-6 signalling pathway mediating vascular inflammation // Cardiovasc. Res. 2010 May 1. Vol. 86, N 2. P. 211-218.
3. Corda L., Vizzardi E., De Cicco G. Left ventricular pseudoaneurysm and alpha1-antitrypsin enzyme deficiency: Another pathological correlation // Int. J. Cardiol. 2010. Vol. 29. P. 54-58.
4. Correia L.C., Andrade B.B., Borges V.M. Prognostic value of cytokines and chemokines in addition to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes // Clin. Chim. Acta. 2010 Apr 2. Vol. 411. P. 540-545.
5. Nordestgaard B.G., Adourian A.S., Freiberg J.J. Risk factors for near-term myocardial infarction in apparently healthy men and women // Clin. Chem. 2010. Vol. 56, N 4. P. 559-567.
6. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз // Рос. кардиол. журн. 2003. № 4. C. 95-97.
7. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов [Текст] / Всерос. науч. о-во кардиологов // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. 2007. Т. 6, № 8 (прил.). С. 1-66.
8. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Универсальный регулятор - а2-макроглобулин (Обзор литературы) // Клин. и лаб. диагностика. 2004. № 11. С. 18-22.
9. Кобер Д.В., Рафеенкова В.С. Рискометрия развития повторного инфаркта миокарда [Электронный ресурс].
URL: www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/N-12-html / Kober/Kober.doc (дата обращения: 29.10.2010)
10. Нефедов Е.А. Особенности течения инфаркта миокарда у больных с разными конституциональными типами: автореф. дис....канд. мед. наук. СПб., 1999. 23 с.
11. Различия основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных инфарктом миокарда разных конституциональных типов / М.Ю. Янкин, О.Л. Барбараш, М.Ю. Огарков [и др.] // Медицинская наука Кузбасса - практическому здравоохранению. Кемерово, 2011. 282 с.
12. Роль субклинического воспаления в прогрессиро-вании мультифокального атеросклероза в течение года после инфаркта миокарда. / О.Л. Барбараш, Е.Н. Усольце-ва, В.В. Кашталап, И.С. Коломыцева [и др.] // Кардиология. 2014. Т. 54, № 8. С. 19-25.
13. Руда М.Я. Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца [Текст] / под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчу-ка, С.А. Бойцова. М., 2007. С. 626-725.
14. Тращенко А.С. Клинико-иммунологические особенности течения инфаркта миокарда с зубцом Q: дис. ... канд. мед. наук. Кемерово, 2010. 122 с.
15. Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 320 с.
16. Шмидт Е.А. Маркеры неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательством: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Кемерово, 2010. 22с.
17. Шрамко С.В. Дифференциально-диагностическое значение острофазных белков при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008. 22 с.
