CC BY
24
Рис. 2. Результаты АСТ-теста у пациентов с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой на фоне лечения ксоларом (п = 9)
В заключение надо отметить, что включение омализумаба в схему базисной терапии БА позволило существенно пересмотреть объем противовоспалительной терапии в сторону уменьшения у 5 больных, однако у всех пациентов степень контроля над заболеванием стала значительно выше.
Моноклональные антитела — молодой класс противоастматических средств. Препарат омализумаб (ксолар) — первый зарегистрированный в России, активно используется, расширяются показания к его применению. Терапия омализумабом позволяет достигать контроля у больных с тяжелой атопической бронхиальной астмой, значительно снижая расходы на лечение [3].
Литература
1. Власова Ю. А., Машкарина Т. В. Терапия Ксоларом — катамнез больных бронхиальной астмой // Bulletin of Medical Internet Conferences. — 2013. — Т. 3, № 3. — С. 712.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — 5-е изд., перераб. и доп. — М.: Оригинал-макет, 2017. — 98 с.
3. Сорокина Л. В., Цыпленкова С. Э., Соколова Л. В., Мизерницкий Ю. Л. Первый отечественный опыт клинического использования анти^Е-терапии при тяжелой бронхиальной астме у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю. Л. Мизерницкого, А. Д. Царего-родцева. — Вып. 9. — М., 2009. — С. 146-152.
УДК 616.155.32-053.2-072.7
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ДЕТСКОЙ ОНКОГЕМАТОЛОГИИ
Огошков П. А. 1, Бабик Р. К. 2, Спичак И. И. 1■2
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Представлены результаты изучения иммунного статуса у больных детей при различных онкогематологических заболеваниях: гемобластозах, солидных опухолях, в том
числе ассоциированных с цитомегаловирусной инфекцией. Развитие злокачественного процесса сопровождается изменениями показателей клеточного иммунитета. Выраженные нарушения иммунологической реактивности, особенно со снижением показателей цитотоксических клеток, отмечены при заболеваниях, сочетанных с цитомегаловирусными инфекциями.
Ключевые слова: детская онкопатология, клеточный иммунитет, цитомегаловирусная инфекция
PROGNOSTIC IMPORTANCE OF IMMUNOLOGICAL INDICATORS IN CHILDREN'S ONCOHEMATOLOGY
Ogoshkov P. A. 1, Babik R. K. 2, Spichak I. I. 2
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Abstract. There are the results of studies of immunological status of pediatric patients with various oncohematological diseases: Hematological malignancies, solid tumors including associated with cytomegalovirus infection. The development of malignant process is accompanied by changes in the indices of cellular immunity. Expressed violations of immunological reactivity with a decrease in the indices of cytotoxic cells were observed in diseases associated with cytomegalovirus infections.
Keywords: oncopathology of children, cellular immunity, cytomegalovirus infection
Актуальность. Динамика злокачественного процесса отражается соответствующими изменениями в иммунном статусе пациентов [12]. Оценка изменений этих показателей, особенно усугубляющихся инфекционными факторами, позволит выработать индивидуальную тактику ведения пациента с определением прогностических критериев развития и исхода заболевания [18]. В этом аспекте выделение лабораторных критериев, отражающих изменение показателей количественного содержания иммуноком-петентных клеток и их функциональной активности при онкопатологии, в том числе сочетанной с иммунокомпрометирующими инфекциями, представляется актуальным. Клиническим маркером иммунологической недостаточности является хроническое, медленно текущее инфекционное заболевание, в частности, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), резистентная к этиопатогене-тической терапии [3, 10]. Персистирование цитомегаловирусов (ЦМВ) определяет формирование нарушений иммунологической реактивности [2, 11].
У больных с онкопатологией клиническая диагностика цитомегаловирусной инфекции затруднена, поскольку ее основные проявления: астенический синдром, лихорадка,
лимфаденопатия, гепатоспленомегалия — расцениваются либо как проявления злокачественного новообразования, либо как осложнения проводимой терапии [1, 8, 14].
С другой стороны, многие онкогемато-логические заболевания достаточно длительный период протекают под масками инфекционных и ревматологических, что затрудняет своевременное их выявление без лабораторной интерпретации [5, 7, 13]. Лихорадка, снижение веса, костные боли наблюдаются у 30-70 % пациентов с острым лимфобластным лейкозоми и часто являются ошибочным поводом для подозрения инфекционного или системного заболевания [6].
Оптимальной позицией врача-педиатра на этапе догоспитальной диагностики является реализация онкологической настороженности, предполагающей активный поиск без длительного «динамического наблюдения» пациента. Симптомокомплекс интоксикационного и лимфопролиферативных проявлений с анемией и геморрагическим синдромом ориентируют врача на исключение онкогематологической патологии у пациента. Диагностический поиск онкопатоло-гии определен при образовании лейкемидов, и с особенным вниманием следует проводить обоснование диагноза «тромбоцитопениче-
ская пурпура» [16], неверная трактовка которой и назначение глюкокортикостероидной терапии в таком случае не только «стирают» клинику и отдаляют срок диагностики, но становятся опасными для жизни пациента в связи с развитием синдрома острого лизиса опухоли [15, 17].
Цель исследования. Определение факторов реализации и прогностических критериев несостоятельности иммунного статуса детей с онкогематологическими заболеваниями.
Материалы и методы. В работе представлены результаты обследования 31 ребенка с онкопатологией, которые проходили лечение в детском онкологическом центре областной детской клинической больницы, из них у 15 пациентов не выявлен, а у 16 больных выявлен еще и маркерный спектр активной цитомегаловирусной инфекции [4, 9]. В группе сравнения — 30 детей с генерализованной формой ЦМВИ, диагностика, терапия и диспансеризация которых проводились в инфекционном стационаре ДГКБ № 8 г Челябинска. Среди обследованных все дети раннего возраста. Средний возраст пациентов составил (2,6 ± 0,5) года; различий по тендерному признаку не было. Контрольную группу составили 39 условно здоровых детей с оценкой их иммунологических показателей во время планового посещения поликлиники.
Критерии включения пациентов в обследование: наличие клиники онкогематологи-ческого заболевания; клиники ЦМВИ и/или (по данным лабораторных исследований) маркерный спектр активной формы этой герпес-вирусной инфекции. Критерии исключе-
ния пациентов из клинико-иммунологическо-го исследования: наличие наследственных, генетических заболеваний, хронической соматической патологии, наличие инфекции иной — не ЦМВ — этиологии.
Изучались количественные и функциональные показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев. Фенотипический состав лимфоцитов следующих детерминант: CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ — определен на проточном цитофлюориметре с применением двух- и трехпараметрического анализа. Гуморальное звено иммунитета оценивали по содержанию IgG, IgM, IgA и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
Диагностика ЦМВИ проводилась на основе выявления в сыворотке крови антител классов IgM и IgG с определением авидности методом ИФА (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск; ЗАО «Лабдиагностика», г. Москва) и ДНК ЦМВ — методом полимеразной цепной реакции — ПЦР (реагенты и оборудование НПФ «Литех», г. Москва).
Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0 для Windows с использованием непараметрических методов сравнения (U-критерий Манна — Уитни, точный метод Фишера, критерий-2, критерий ANOVA Кра-скела — Уоллиса), метода Стьюдента. Результаты представлены в виде средней арифметической с ее стандартной ошибкой.
Результаты исследования и обсуждение. Показатели иммунологического статуса детей групп сравнения представлены в таблицах 1 и 2.
Показатели, % 1-я группа — больные с онкопатологией, n = 15 2-я группа — больные генерализованными формами ЦМВИ, n = 30 3-я группа — онкопато-логия у инфицированных ЦМВ, n = 16 Здоровые дети, n = 39
CD3+ 25,9 ± 2,9 28,93 ± 2,2 26,4 ± 0,4 38,87 ± 2,54
CD4+ 20,2 ± 1,7 20,53 ± 1,2 20,0 ± 1,1 25,12 ± 1,41
CD8+ 23,8 ± 2,8 19,8 ± 1,5 17,4 ± 0,7 22,97 ± 1,90
CD4/CD8+ 0,8 ± 0,2 1,09 ± 0,05 1,3 ± 0,1 1,25 ± 0,07
CD16+ 16,2 ± 3,0 11,4 ± 1,1 12,6 ± 1,0 17,33 ± 2,25
Примечание: различия показателей табл. 1, 2 значимы при р < 0,05; р < 0,01 и р < 0,001 в сравнении с показателями контрольной группы здоровых детей.
Таблица 1. Показатели иммунофенотипирования лимфоцитов у детей с онкопатологией, цитомегаловирусной инфекцией и при сочетанном их проявлении
Таблица 2. Особенности изменений иммунологических факторов у детей с онкопатологией, цитомегаловирусной инфекцией и при сочетанном их проявлении
Показатели, % 1-я группа, п = 15 2-я группа, п = 30 3-я группа, п = 16 Контроль, п = 39
НСТ-тест нейтрофилов спонтанный, активность, % 32,4 ± 4,9 29,43 ± 2,9 28,4 ± 2,7 21,56 ± 1,9
НСТ-тест нейтрофилов спонтанный, индекс, усл. ед. 0,49 ± 0,1 0,46 ± 0,1 0,47 ± 0,1 1,24 ± 0,2
НСТ-тест нейтрофилов индуцированный, активность, % 38 ± 7,5 36,12 ± 3,9 49,4 ± 3,3 41,17 ± 2,8
НСТ-тест нейтрофилов индуцированный, индекс, усл. ед. 0,59 ± 0,1 0,57 ± 0,1 0,83 ± 0,1 0,66 ± 0,1
Иммунологический статус детей с онкозаболеваниями и с ЦМВИ характеризовался снижением числа зрелых Т-лимфоцитов (СD3+); снижение количества СD4+ лимфоцитов отмечено во всех группах наблюдения. Нарушения, идентифицированные как иммунная недостаточность, имели определенную зависимость с изменениями ряда показателей в группах наблюдения. При онкозаболеваниях и у ЦМВ-инфицированных детей наблюдалась супрессорная направленность иммунных сдвигов, что характеризовалось не только снижением средних значений уровня СD3+, СD4+ лимфоцитов. Статистически значимо низкие значения СD16+ клеток выявлены у пациентов с цитомегало-вирусной инфекцией и при онкопатологии у ЦМВ-инфицированных. Низкие уровни СD19+ лимфоцитов выявлены также у детей при цитомегаловирусной инфекции, в том числе и в миксте с онкологией. Значение показателя CD8+ у больных 3-й группы наблюдения с наличием фактора риска развития он-копатологии при ЦМВИ было статистически значимо ниже средней величины контрольных групп. Таким образом, одним из факторов, влияющих на изменение иммунного статуса при онкозаболеваниях, вероятно, явилось фоновое состояние ЦМВ-инфицирован-ных детей. С генерализацией инфекционного процесса ассоциируется проградиентное снижение популяций и субпопуляций имму-нокомпетентных клеток.
Предполагаемый фактор риска — цитоме-галовирусная инфекция — явился значимым, то есть с большой вероятностью у детей разовьется онкопатология, если отношение
шансов (OR) больше единицы. Отношение шансов в нашей выборке 1,38, это означает, что онкозаболевание имело больше шансов произойти при цитомегаловирусной инфекции. Статистическая значимость отношения шансов оценивалась исходя из значений 95 % доверительного интервала. При расчете значений верхних и нижних границ:
^(0^-1,1)871+1+1+1
Статистическая значимость отношения шансов менее 0,05.
Выявленные различия изменений иммунного статуса в группах наблюдения, в частности, у детей с онкозаболеваниями на фоне цитомегаловирусной инфекции, определяют направление поиска прогностических критериев благоприятных и неблагоприятных исходов.
В мониторинге онкологических больных направление на установление факторов высокого риска развития заболевания, прогностических критериев исхода является актуальным. Информационная составляющая эпидемиологического выявления ЦМВИ и, вероятно, других герпес-вирусных инфекций обеспечит своевременную оценку кли-нико-иммунологических проявлений и выбор терапии. Анализ данных преморбидного фона предусматривает разработку не только профилактических мер предупреждения факторов риска формирования онкологической патологии. На этапах противоопухолевой терапии эффективность терапии важно оценить в зависимости от предикторов иммунного статуса пациента.
Выводы. Таким образом, иммунологический статус детей с онкозаболеваниями,
и в большей мере на фоне ЦМВИ, характеризовался снижением числа зрелых Т-лим-фоцитов (CD3+); супрессорную направленность характеризовало снижение средних значений уровня CD4+ лимфоцитов с уменьшением среднего числа CD16+ (NK) клеток, цитотоксических CD8+, CD19+ лимфоцитов. Детская онкопатология в сочетании с ци-томегаловирусной инфекцией проявляется выраженными нарушениями иммунологической реактивности. Рекомендуем для выделения групп риска по неблагоприятному течению онкозаболевания у ЦМВ-инфици-рованных детей использовать параметры иммунного ответа. Для повышения эффективности терапии сочетанных с цитомегало-вирусной инфекцией онкозаболеваний — оптимизировать лечение с учетом определения прогностических параметров иммунного статуса.
Литература
1. Гранитов В. М. Приобретенная и врожденная цитомегаловирусная инфекция. — Барнаул: Азбука, 2008. — 40 с.
2. Гранитов В. М. Внутриутробная инфекция. — Барнаул: Азбука, 2011.
3. Дмитраченко Т. И., Горбачев В. В., Семенов В. М. и др. Реактивация цитомегаловирусной инфекции у пациентов в критическом состоянии // Вестник ВГМУ. — 2018.
— Т. 17, № 3. — С. 25-37.
4. ЖуковскаяЕ. В., Коваленко С. Г. Детский канцер-регистр Челябинской области // Рос. онкол. журнал. — 2002. — № 6. — С. 40-42.
5. Жуковская Е. В., Русанова Н. Н., Башарова Е. В. и др. Эпидемиология злокачественных новообразований детского населения Челябинской области // Детская онкология.
— 2004. — № 2. — С. 2.
6. Жуковская Е. В., Спичак И. И., Башарова Е. В. и др. Заболеваемость острыми лейкозами и их распространенность в детской популяции Челябинской области за период 1974-2003 гг. // Вопр. гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии.
— 2005. — Т. 4, № 1. — С. 20-24.
7. Жуковская Е. В., Спичак И. И., Волкова К. Б. и др. Герминогенные опухоли у детей и подростков. Челябинская область // Педиатр. вестн. Южного Урала. — 2013. — № 2. — С. 56-58.
8. Извекова И. Я., Михалева М. А., Краснова Е. И. Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения // Лечащий врач. — 2018. — № 2. — С. 37-39.
9. Коваленко С. Г., Жуковская Е. В., Спичак И. И. Роль регистра злокачественных новообразований у детей Челябинской области в оказании специализированной помощи // Рос. журнал детской гематологии и онкологии. — 2014. — Т. 1, № 2. — С. 42.
10. Козлова А. В., Сюткин В. Е., Чжао А. В. Цитомегаловирусная инфекция и трансплантация печени // Инфекционные болезни.
— 2010. — Т. 8, № 3. — С. 46-51.
11. Максимова С. М. Цитомегаловирусная инфекция. Особенности клинического течения у детей раннего возраста // Здоровье ребенка. — 2010. — № 6. — С. 24.
12. Пешикова М. В. Клинико-иммунологиче-ские особенности инфекционных осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкинскими лимфо-мами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(m): автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск: ЧелГМА, 2004. — 24 с.
13. Теплых Е. В., Спичак И. И., Жуковская Е. В. и др. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области // Детская онкология. — 2008. — № 4.
— С. 71-74.
14. Яцык Г. В. Цитомегаловирусная инфекция // Практика педиатра. В помощь врачу. — 2009. — № 4. — С. 5-12.
15. CabralD. A., Tucker L. B. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints // J. Pediatr. — 1999. — Vol. 134, № 1. — P. 53-57.
16. Dang-Tan T., Franco E. L. Diagnosis delays in childhood cancer: a review // Cancer. — 2007. — Vol. 110, № 4. — P. 703-713.
17. Forgie S. E., Robinson J. L. Pediatric malignancies presenting as a possible infectious disease //BMC Infect. Dis. — 2007. — № 7. — P. 44.
18. Peshikova M. V, Dolgushin I. I., Rusa-nova N. N. Etiology and structure of infectious complications of cytostatic therapy in children with acute lymphoblastic leukemia and non-B-cell non-Hodgkin lymphomas // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.
— 2002. — № 1. — С. 70-71.
