CC BY
27Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия «Биология, химия». Том 27 (66). 2014. № 2. С. 21-32.
УДК 577.152.34:612.62:616
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО АНТИГЕНА СА 15-3 ПРИ НЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ В МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
Вовчук И.Л.
Одесский национальный университет имени И.И. Мечникова, Одесса, Украина E-mail: irvov@mail.ru
В обзоре обобщены данные литературы относительно прогностического и диагностического значения определения содержания антигена СА 15-3 в сыворотке крови при неопластической трансформации в молочной железе. Показано, что повышение эффективности мониторинга больных раком молочной железы с использованием сывороточного опухолевого маркера - антигена СА 15-3 обусловлено необходимостью установления базовых концентрационных параметров данного антигена у конкретных пациенток в начале лечения, в регулярном проведении серийного тестирования, в процессе лечения и при последующем наблюдении.
Для прогнозирования хода заболевания у пациентов с впервые диагностированным раком молочной железы необходимо рассматривать данные о содержании антигена СА 15-3 до операции в сочетании с другими прогностическими факторами.
Ключевые слова: антиген СА 15-3, сыворотка крови, опухоль, молочная железа.
Рак молочной железы является наиболее распространенным среди онкозаболеваний репродуктившх органов [1]. Статистические данные за последние годы свидетельствуют о росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы во многих странах [2, 3].
Для ранней диагностики первичной опухоли [4, 5] и ее метастазов, а также мониторинга лучевой и химиотерапии, по мнению большинства исследователей, наиболее совершенным является определение онкомаркеров [4, 6-8]. К таким онкомаркерам относится большая группа факторов, обнаруженных в злокачественных и ассоциируемых с злокачественным ростом клетках. Онкомаркеры являются макромолекулами, в основном белками с углеводным или липидным компонентом. От соединений, которые продуцируются нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные) или количественно (ассоциируемые с опухолью, но присутствуют также и в нормальных клетках). Онкомаркеры формируются внутри или на поверхности опухолевых клеток, или же в результате индукции образуются в других клетках. Часть онкомаркеров секретируется в кровь, благодаря чему их содержимое можно определить с помощью имуноферментного анализа.
Однако, до сих пор не удалось выявить ни одного специфического серологического диагностикума, способного детектировать только злокачественную опухоль специфического гистологического типа и обнаружить ее локализацию на возможно более ранних этапах формирования [9, 10]. В некоторой степени повысить эффективность диагностики можно, если использовать сочетание разных онкомаркеров [11-13]. Международными организациями рекомендованы для клинических целей несколько эффективных биологических маркеров с высоким уровенем воспроизводимости [6]. К сожалению, до сих пор не охарактеризован ни один опухолевый маркер, который обладает 100 % специфичностью [1, 14].
В связи с этим цель работы состояла в обобщении данных литературы относительно прогностического и диагностического значения исследования уровня антигена СА 15-3 при неопластической трансформации в молочной железе.
Характеристика антигена СА 15-3. Одним из перспективных маркеров рака молочной железы является СА15-3 [4, 6, 7]. Наиболее широкое приложение нашло исследование антигена СА 15-3 при прогнозировании хода заболевания, в мониторинге больных раком молочной железы, для раннего выявления рецидивов и для оценки эффективности лечения.
Карбогидратный антиген (СА 15-3) - высокомолекулярный гликопротеин с молекулярной массой более 300 кДа. В плоде он встречается в эпителиальных клетках бронхов и в гепатоцитах, а у взрослых - является поверхностным антигеном эпителия проток молочной железы [15-22].
На первой и второй стадии развития рака молочной железы повышение уровня этого маркера наблюдается, по данным разных авторов: только в 20 % [23-25], 40 % [10] ил 69% пациенток [21]. Некоторые исследования указывают на высокую корреляцию уровня маркера с размерами опухоли, гистологическим типом опухоли [10, 12] и ответом на лечение [9, 26, 27].
Кроме того, некоторые исследователи указывают на возможность использования показателей антигена СА 15-3 для дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными новообразованиями молочной железы и подчеркивают, что высокое содержание антигена СА 15-3 положительно коррелирует с прогрессией и рецидивностью заболевания [12].
Исследования последних лет показали, что для диагноза рака молочной железы желательно использовать вместе с CA 15-3 еще один маркер - ЕМА- 6 (Epithelial membrane antigen), который имеет большую чувствительность и специфичность железы [28, 29]. Повышенный уровень этого маркера наблюдается приблизительно у 87 % женщин с метастазирующим раком молочной железы [7, 8], а рецидив сопровождается значительным повышением уровня задолго до клинических проявлений [8,12, 17, 22].
Для улучшения диагностики рака молочной железы (для повышения чувствительности и специфичности) и в мониторинге хода заболевания лучше использовать соединенное определение нескольких опухолевых маркеров [10, 29]. Второстепенные и вспомогательные маркеры: СА 125 [15, 17], СА 19-9 [15, 17, 30], ПСА (специфический антиген простаты) [31], ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) [6], альфа-фетопротеин (АФП, AFP) [6], раково-эмбриональный антиген
(РЭА)[16, 17, 31-33], Цифра 21-1 (Суйга 21-1), СЕА (карциномо-эмбриональный антиген) [17].
Чувствительность иммуноферментного метода определения антигена СА 15-3. Значение отдельных опухолевых маркеров нельзя переоценивать, поскольку они являются лишь дополнительным диагностическим методом [4, 34].
Следует учитывать, что уровни маркеров могут быть повышены у людей с изменениями, не связанными со злокачественными новообразованиями. Уровень онкомаркеров при начальных стадиях развития опухоли может быть в пределах нормы, невзирая на наличие злокачественной опухоли [21, 23, 25]. Именно поэтому рекомендуется комплексное определение маркеров в сочетании с основными методами диагностики.
Повышение содержания онкомаркеров также может свидетельствовать и об обратном процессе в случае, если проводится успешное лечение, которое приводит к редукции размеров опухоли [27]. Поскольку часть онкомаркеров секретируется в кровь, то их концентрацию обычно определяют с помощью имуноферментного анализа [4, 6, 9].
В настоящее время измерение уровней опухолевых маркеров широко используется в диагностике, лечении и при наблюдении состояния онкологических больных [4, 29]. Известно, что повышенный уровень СА 15-3 наблюдается чаще при распространенном опухолевом процессе в молочной железе, то есть этот опухолевый маркер представляется стадиеспецифичным. По данным некоторых авторов, повышение уровня СА 15-3 коррелирует не только со стадией процесса (а именно, с размером опухоли и вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов), но и со степенью дифференцировки и злокачественности. Достаточно низкая чувствительность метода на ранних стадиях рака молочной железы не дает возможности использовать его для скрининга с целью ранней диагностики.
Более широкое применение СА 15-3 нашел в первую очередь при прогнозировании протекания заболевания, в мониторинге больных раком молочной железы и для раннего выявления субклинических рецидивов. Так, безрецидивный безрецидивный период наблюдается менее чем у половины больных с высоким начальным уровнем СА 15-3 (больше 30,0 ед/мл). Показано, что больные раком молочной железы с повышенным уровнем СА 15-3 (более 30 ед/мл) имеют меньшую и среднюю продолжительность жизни, по сравнению с пациентками с начальным уровнем СА 15-3 менее 30 ед/мл. Считается, что повышенный начальный уровень СА 15-3 может служить аргументом для назначения адъювантного лечения у радикально оперируемых больных. Уровень СА 15-3 зависит от дня месячного цикла у менструирующих женщин, длительности менопаузы или нахождения в состоянии перименопаузы. Такие абсолютно разные заболевания как эндометриоз, особенно в варианте внешнего эндометриоза и панкреатит (как острый, так и хронический) нередко сопровождаются высокими значениями уровня СА 15-3.
Уровень онкомаркеров оценивается с двух позиций: относительно референсных пределов, и в динамике, то есть по сравнению с предыдущим уровнем (при
онкологической патологии в большинстве числе случаев уровень маркера увеличивается достаточно быстро и значительно) [22, 35].
Для маркеров могут выделяться несколько уровней: в пределах референсного диапазона; повышенный (часто при не онкологической патологии); высокий (возможна онкологическая патология) [10]; очень высокий (возможность метастазов) [7, 8]. Верхняя граница нормы (дискриминационный уровень) антигена у здоровых небеременных женщин составляет 30 ед/мл. Средний уровень антигена СА 15-3 у здоровых женщин составляет 13,37±6,5 ед/мл. Физиологичное повышение уровня антигена СА 15-3 возможно в III триместре беременности. Антиген СА 15-3 характеризуется высокой специфичностью относительно рака молочной железы. Лишь в очень частных случаях при мастопатии или доброкачественных опухолях молочной железы уровень антигена может повышаться до 40 ед/мл; средняя концентрация антигена при этом составляет 16,75±8,43 ед/мл, что лишь на 3 ед/мл превышает его средний уровень у здоровых женщин [22, 29].
Для первичных больных раком молочной железы установлен широкий диапазон значений диагностической чувствительности определения антигена СА 15-3 при его специфичности - 84,9-95 %: от 19,3% [5] до 69 % [21]. Такой разброс данных относительно чувствительности определения антигена СА 15-3, вероятно, связан в первую очередь с неоднородностью выборок по стадиям процесса у больных в разных исследованиях [25, 29]. Однако по данным других авторов, повышение уровня антигена положительно коррелирует со стадией развития опухоли [7, 12, 21].
Установлена высокая чувствительность (90-94%) определения антигена СА 15-3 при выявлении рецидивов [12] рака молочной железы и при наличии отдаленных метастазов [7, 8]. Повышенное содержание антигена у больных с позитивными данными остеосцинтиграфии подтверждает диагноз метастатического поражения скелета [7, 8]. В то же время установлена низкая чувствительность маркера при наличии 1-2 метастазов в скелете. Значительное повышение содержания антигена у таких больных чаще всего свидетельствует также о наличии и висцеральных метастазов (среднее значение содержимого антигена у больных с костными метастазами составляет 125,8 ед/мл, а у больных с костными и висцеральными метастазами - 420,5 ед/мл) [8].
Содержание антигена СА 15-3 негативно коррелирует с возрастом женщин, больных, раком молочной железы [10, 36, 37]. Так, в 2012 году Begum и проч., показали, что у женщин в пре- и постменопаузе, которые имели злокачественные новообразования в молочной железе, содержание антигена в сыворотке крови достоверно (более чем в 2,0 раза) выше критического значения [38].
Правильная интерпретация результата анализа онкомаркеров возможна при соблюдении всех методических условий, а также на основании изучения динамики развития заболевания у каждого конкретного пациента. Начальной стадией исследования является определение пограничного значения между доброкачественной и злокачественной опухолью, а так же между ремиссией и рецидивом [12, 25, 29]. Оптимальным является проведение такого количества
измерений, которое позволяет определить собственные значения уровней для каждого диагноза и для отдельных клинических состояний [6].
Использование онкомаркера СА 15-3. Исследование уровня антигена СА 15-3 применяется для скрининга, оценки эффективности терапии, прогнозирования и длительного наблюдения с целью раннего выявления рецидивов и генерализации заболевания.
При длительном наблюдении пациентов решающим является не абсолютный показатель содержания маркера, а динамика его изменения [15-20]. При регулярном исследовании можно определить прогресс болезни за 4 - 6 месяцев до регистрации метастазов другими известными диагностическими методами [7, 8]. Динамика и содержание антигена изменяются в зависимости от клинического этапа лечения [36]. Наиболее обоснованным и целесообразным является использование этого метода при диспансеризации (III клиническая группа). Согласно рекомендаций экспертов ВООЗ исследования проводят в первый год наблюдения 1 раз в месяц, во 2-й год - 1 раз в два месяца, в 3-й год, и в дальнейшем - 1 раз в три месяца [6]. Именно поэтому рекомендуется комплексное определение маркеров и использование основных методов диагностики [4, 22, 23, 39]. Поэтому онкомаркеры используют в качестве дополнения к гистологической диагностике, контролю терапии, прогнозирования рецидива опухоли [12], поиска первичного рака [5, 10] и при первичном выявлении метастазов [6-8].
В настоящее время наиболее важным клиническим использованием определения антигена СА 15-3 является мониторинговая терапия пациентов с распространенным раком молочной железы. Для прогнозирования хода заболевания у пациентов с впервые диагностированным раком молочной железы необходимо рассматривать данные о содержании антигена до операции в сочетании с другими прогностическими факторами [4, 7, 22, 27, 29, 35].
Уровень опухолевых маркеров учитывают также при решении вопроса о прекращении или продолжении консервативной терапии больных [4, 40].
Даже после самих ранних и радикальных операций нередко наблюдаются рецидивы [12] и метастазы [7, 8, 27]. Скорость роста содержания опухолевого маркера обычно позволяет делать вывод о наличии и природе развития заболевания, в частности, о метастазировании [4, 7]. При регулярном наблюдении за содержанием маркеров, информативных для опухоли конкретной локализации, можно обнаружить метастазы за 4-6 месяцев до их клинического выявления [8]. В процессе лечения или после операции [13] отсутствие снижения содержания опухолевых маркеров означает неэффективность выбранного способа лечения (нерадикальность операции). Отклонение содержания одного или больше маркеров опухолевого роста отмечены у 80-90 % больных, однако, из-за гетерогенности морфологической и гистохимической структуры опухолей ннеобходим индивидуальный подход к выбору продуцируемых опухолью маркеров [7]. Согласно ВООЗ рекомендованные интервалы взятия проб для анализа: 1 раз в месяц на протяжении первого года после лечения, 1 раз в 2 месяца на протяжении второго года после лечения, 1 раз в 3 месяца на протяжении третьего года наблюдения [36]. В этих случаях снижение содержания в крови маркеров при изначально
повышенном их содержании до лечения - благоприятный показатель [10]. Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний: они позволяют дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли, определять стадию заболевания и главное -своевременно обнаруживать рецидив [6, 12, 22]. Поэтому определение этих маркеров играет важную роль для диагностики, прогнозирования заболевания и контроля за ходом лечения [4, 7, 29, 31].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ данных литературы позволяет констатировать, что повышение эффективности мониторинга больных раком молочной железы с использованием сывороточного опухолевого маркера - антигена СА 15-3 обусловлено необходимостью установления базовых концентрационных параметров данного антигена у конкретных пациенток в начале лечения, в регулярном проведении серийного тестирования, в процессе лечения и при последующем наблюдении.
Для прогнозирования хода заболевания у пациентов с впервые диагностированным раком молочной железы необходимо рассматривать данные о содержании антигена СА 15-3 до операции в сочетании с другими прогностическими факторами.
Список литературы
1. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Л., Билинский Б.Т. Иммунологические аспекты предрака и рака молочной железы / Гриневич Ю.А., Каменец Л. Л., Билинский Б.Т. - К.: Медицина, 1990. - 250 с.
2. Кушменский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследовании опухолевых маркёров в клинике / Н.Е. Кушменский // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1999. — № 3. - C. 25 - 32.
3. Хайленко В.А., Комов Д.В., Богатырев В.Н. Диагностика рака молочной железы. М.: МНА, 2005. -С. 7-8.
4. Agrawal A.K. The importance of preoperative elevated serum levels of CEA and CA15-3 in patients with breast cancer in predicting its histological type / A.K. Agrawal , M. Jelen, J. Rudnicki, Z. Grzebieniak, D. Zysko, W. Kielan, J. Slonina, G. Marek // Folia Histochem Cytobiol. - 2010. - 48, № 1. - Р. 26-29.
5. Aksu G. Correlation between c-erbB2 expression, lymphovascular invasion and other biological and clinical prognostic factors and preoperative tumor markers in patients with early-stage and locally advanced breast cancer / G. Aksu, C. Duman, Y. Gurbuz, C. Ercin, Z. Canturk, Z. Utkan, M. Dulger // J BUON. - 2011. - V. 16, № 1. - Р. 52-57.
6. Ali H.Q. The value of CA15-3 in diagnosis, prognosis and treatment response in women with breast cancer / Ali H.Q., Mahdi N.K., Al-Jowher M.H. // J Pak Med Assoc. - 2013. - V. 63, № 9. - P. 1138-1141.
7. Atoum M. Relationships among serum CA15-3 tumor marker, TNM staging, and estrogen and progesterone receptor expression in benign and malignant breast lesions / M. Atoum, N. Nimer, S. Abdeldayem, H. Nasr // Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. -V. 13, № 3. - Р. 857-860.
8. Bahrami A. Serial tumour markers serum carcinoembryonic antigen and cancer antigen 15-3 assays in detecting symptomatic metastasis in breast cancer patients / A. Bahrami, M. R. Mortazavizadeh, M. F. Yazdi, M. Chamani // East Mediterr Health J. - 2012. - V. 18, № 10. - P. 1055-1059.
9. Begum M. CA 15-3 (Mucin-1) and physiological characteristics of breast cancer from Lahore, Pakistan / M. Begum, S. Karim, A. Malik, R. Khurshid, M. Asif, A. Salim, S.A. Nagra, A. Zaheer, Z. Iqbal, A.M. Abuzenadah, M.H. Alqahtani, M. Rasool //Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - V. 13, № 10. - P. 5257-5261.
10. Berek J.S. Ovarian cancer screening. The use of serial complementary tumor markers to improve sensitivity and specificity for early detection / J.S. Berek, R. C. Jr. Bast // Cancer. - 1995. - V. 15, № 76. - Р. 2092 - 2096.
11. Bidard F. C. Assessment of circulating tumor cells and serum markers for progression-free survival prediction in metastatic breast cancer: a prospective observational study / F. C. Bidard, D. Hajage, T. Bachelot, S. Delaloge, E. Brain, M. Campone, P. Cottu, P. Beuzeboc, E. Rolland, C. Mathiot, J.Y. Pierga // Breast Cancer Res. - 2012. - V. 14, № 1. - R 29.
12. Bidard F.C.Translating metastasis-related biomarkers to the clinic-progress and pitfalls / F.C. Bidard, J.Y. Pierga, J.C. Soria, J.P. Thiery // Nat Rev Clin Oncol. - 2013. - V. 10, № 3. - P. 169-179.
13. Bidart J. M. Kinetics of serum tumor marker concentrations and usefulness in clinical monitoring / J.M. Bidart, F. Thuillier, C. Augereau, J. Chalas, A. Daver, N. Jacob, F. Labrousse, H. Voitot // Clin Chem. - 1999. - V. 45, № 10. - P. 1695-1707.
14. Biljan M. Statistical learning confirms the diagnostic significance of the anemia panel in breast cancer / M. Biljan, B. Dmitrovic, J. Kristek, A.M. Simundic, S. Mandic, V. Serie, D. Margaretic, Z. Debeljak // Clin Chem Lab Med. - 2012. - V. 50, № 9. - P. 1671-1678.
15. Bornhak S. Symptom-oriented follow-up of early breast cancer compared to intensive surveillance. Results of a prospective multicentre study: update and 10-year overall survival / S. Bornhak, E. Heidemann, C. Meisner, H.J. Herschlein, W. Simon, E. Merkle, B. Schmidt, H. Metzger, S. Rössle, F. Brinkmann // Dtsch Med Wochenschr. - 2012. - V. 137, № 42. - P. 2142-2148.
16. Bölke E. Gene expression of circulating tumour cells and its correlation with tumour stage in breast cancer patients / E. Bölke, K. Orth, P.A. Gerber, G. Lammering, R. Mota, M. Peiper, C. Matuschek, W. Budach, E. Rusnak, S. Shaikh, B. Dogan, H.B. Prisack, H. Bojar // Eur J Med Res. - 2009. - V. 14, № 8. - P. 359-363.
17. Cerna M. IGF1 and tumor markers in different breast cancer stages / M. Cerna, A. Narsanska, V. Treska, R. Kucera, O. Topolcan // Rozhl Chir. - 2011. - V. 90, № 12. - P. 688-694.
18. Christenson R.H. Analytical performance and clinical concordance of the cancer biomarkers CA 15-3, CA 19-9, CA 125 II, Carcinoembryonic Antigen, and Alpha-Fetoprotein on the Dimension Vista System / R.H. Christenson, D.R. Cervelli, J. Sterner, L.M. Bachmann, H. Rebuck, J. Gray, W.E. Kelley // Clin Biochem. - 2011. - V. 44, № 13. - P. 1128-1136.
19. Dalamaga M. Could serum visfatin be a potential biomarker for postmenopausal breast cancer? / M. Dalamaga, S. Archondakis, G. Sotiropoulos, R. Karmaniolas, N. Pelekanos, E. Papadavid, A. Lekka // Maturitas. - 2012. - V. 71, № 3. - P. 301-308.
20. Di Gioia D. Kinetics of CEA and CA15-3 correlate with treatment response in patients undergoing chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC) / D. Di Gioia, V. Heinemann, D. Nagel, M. Untch, S. Kahlert, I. Bauerfeind, T. Koehnke, P. Stieber // Tumour Biol. - 2011. - V. 32, № 4. - P. 777-785.
21. Elfagieh M. Serum tumour markers as a diagnostic and prognostic tool in Libyan breast cancer / M. Elfagieh, F. Abdalla, A. Gliwan, J. Boder, W. Nichols, A. Buhmeida // Tumour Biol. - 2012. -V. 33, № 6. -3. 2371-2377.
22. El-Mezayen H.A. Development of a novel metastatic breast cancer score based on hyaluronic acid metabolism / H.A. El-Mezayen, el-S.A. Toson, H. Darwish, F.M. Metwally // Med Oncol. - 2013. -V. 30, № 1. - P. 404 - 408.
23. Ercan S. Serum concentrations of CA 125, CA 15-3, CA 19-9 and CEA in normal pregnancy: a longitudinal study / S. Ercan, O. Kaymaz, I.N. Yücel, A. Orjun // Arch Gynecol Obstet. - 2012. -V. 285, № 3. - P. 579-584.
24. Gendler S.J. Epithelial mucin genes / S.J. Gendler, A.P. Spicer //Ann. Rev. Physiol. - 1995. - V. 57. -P. 607 - 634.
25. Ghadge M.S. Comparative Study of Bone Scan Findings and Serum Levels of Tumor Marker CA15-3 in Patients with Breast Carcinoma / M.S. Ghadge, P.P. Naik, B.P. Tiwari, R.M. Hegde, T.J. Matale // Indian J Clin Biochem. - 2012. - V. 27, № 1. - P. 97-99.
26. Chen Y. Clinical and prognostic significance of preoperative serum CA153, CEA and TPS levels in patients with primary breast cancer / Y. Chen, Y.H. Zheng, Y.Y. Lin, M.H. Hu, Y.S. Chen // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2011. - V. 33, № 11. - P. 842-846.
27. Gonzalez-Sistal A. CA 15-3 serum levels in patients with ductal breast carcinoma: relationship with clinicopathological parameters and tumor markers / A. Gonzalez-Sistal, J.I. Arias, A. Ruibal // Int J Biol Markers. - 2011. - V. 27, 1. - P. 47-52.
28. Hashim Z.M. The significance of CA15-3 in breast cancer patients and its relationship to HER-2 receptor status / Z.M. Hashim // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2014. - V. 27, № 1. - P. 45-51.
29. Huang H.M. Expression of mucin regulated by recombinant human interleukin-6 in HT-29 cell of colon cancer / H.M. Huang, A.J. Chen // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. - 2011. - V. 14, № 11. - P. 899-902.
30. Klinge C.M. Targeting the intracellular MUC1 C-terminal domain inhibits proliferation and estrogen receptor transcriptional activity in lung adenocarcinoma cells / C.M. Klinge, B.N. Radde, Y. Imbert-Fernandez, Y. Teng, M.M. Ivanova, S.M. Abner, A.L. Martin // Mol Cancer Ther. - 2011. - V. 10, № 11. - P. 2062-2071.
31. Kos T. Variations in tumor marker levels in metastatic breast cancer patients according to tumor subtypes / T. Kos, S. Aksoy, M.A. Sendur, Z. Arik, B. Civelek, N. Kandemir, N.Y. Özdemir, N. Zengin, K. Altundag // J BUON. - 2013. - V. 18, № 3. - P. 608-613.
32. Kruit A. CA 15-3 as an alternative marker for KL-6 in fibrotic lung diseases / A. Kruit, W.B. Gerritsen, N. Pot, J.C. Grutters, J.M. van den Bosch, H.J. Ruven // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. - 2010. -V. 27, № 2. - P. 138-146.
33. Kufe D.W. MUC1-C oncoprotein as a target in breast cancer: activation of signaling pathways and therapeutic approaches / D.W. Kufe // Oncogene. - 2013. -V. 32, № 9. - P. 1073-1081.
34. Lawicki S. The plasma levels and diagnostic utility of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage - colony stimulating factor (GM-CSF) in patients with I and II stage of breast cancer / S. Lawicki, M. Czygier, M. Wojtukiewicz, M. Szmitkowski // Przegl Lek. - 2009. - V. - 66, № 7. - P. 365-369.
35. Leth-Larsen R. Functional heterogeneity within the CD44 high human breast cancer stem cell-like compartment reveals a gene signature predictive of distant metastasis / R. Leth-Larsen, M.G. Terp, A.G. Christensen, D. Elias, T. Kühlwein, O.N. Jensen, O.W. Petersen, H.J. Ditzel // Mol Med. - 2012. - V. 25, № 18. - P.1109-1121.
36. Li H. Electrochemical immunosensor with N-doped graphene-modified electrode for label-free detection of the breast cancer biomarker CA 15-3 / H. Li, J. He, S. Li, A.P. Turner // Biosens Bioelectron. - 2012. -V. 6, № 43. - P. 25-29.
37. Marie P. Tumor markers in breast cancer--evaluation of their clinical usefulness / P. Marie, P. Ozretie, S. Levanat, S. Oreskovie, K. Antunac, L. Beketie-Oreskovie // Coll Antropol. - 2011. - V. 35, № 1. - P. 241-247.
38. Nisman B. The prognostic significance of LIAISON(R) CA15-3 assay in primary breast cancer / B. Nisman, O. Maimon, T. Allweis, L. Kadouri, B. Maly, T/ Hamburger, T. Peretz //Anticancer Res. -2013. - V. 33, № 1. - P. 293-299.
39. Opstal-van Winden A.W. A bead-based multiplexed immunoassay to evaluate breast cancer biomarkers for early detection in prediagnostic serum / A.W. Opstal-van Winden, W. Rodenburg, J.L. Pennings, C.T. van Oostrom, J.H. Beijnen, P.H. Peeters, C.H. van Gils, A. de Vries // Int J Mol Sci. - 2012. - V. 13, № 10. - P. 13587-13604.
40. Park S. S. Of Different CA 15-3 Levels according to Breast Cancer Subtype at Initial Diagnosis ofRecurrent or Metastatic Breast Cancer / S.S. Park, H.K. Ahn, L.C. Park, D.W. Hwang, J.H. Ji, C.H. Maeng, S.H. Cho, J.Y. Lee, K.T. Park, J.S. Ahn, Y.H. Park, Y.H. Im // Oncology - 2012. - V. 82, № 3. -P. 180-187.
41. Porika M. Evaluation of tumor markers in southern Indian breast cancer patients / M. Porika, N. Malotu, U.K. Veldandi, N. Yadala, S. Abbagani // Asian Pac J Cancer Prev. - 2010. V. 11, № 1. - P. 157-159.
42. Sahraei M. MUC1 regulates PDGFA expression during pancreatic cancer progression / M. Sahraei, L.D. Roy, J.M. Curry, T.L. Teresa, S. Nath, D. Besmer, F. Kidiyoor, R. Dalia, S.J. Gendler, P. Mukherjee // Oncogene. - 2012. -V. 31, № 47. - P. 4935-4945.
43. Sandri M.T. Prognostic role of CA15.3 in 7942 patients with operable breast cancer / M.T. Sandri, M. Salvatici, E. Botteri, R. Passerini, L. Zorzino, N. Rotmensz, A. Luini, C. Mauro, V. Bagnardi, M.C. Cassatella, F. Bottari, C. Casadio, M. Colleoni // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - V. 132, № 1. - P. 317-326.
44. Sarkar D.K. Is immediate postoperative CA15.3 assay a predictive marker of early postoperative recurrence of carcinoma breast? / D.K. Sarkar, N. Panda, S. Biswas, M.L. Saha, A. Majumder // J Indian Med Assoc. - 2012. - V. 110, № 3. - P. 146-147.
45. Wei W. Electrochemiluminescent detection of Mucin 1 protein and MCF-7 cancer cells based on the resonance energy transfer / W. Wei, D.F. Li, X.H. Pan, S.Q. Liu // Analyst. - 2012. - V. 137, № 9. - P. 2101-2106.
46. Zakrzewska I. Significance of some tumor markers in differential diagnosis of ovarian tumor / I. Zakrzewska, R. Borawska, J. Poznanski, B. Mackowiak // Rocz. Akad. Med. Bialymst. - 1999. - № 44. -P. 235 - 243.
47. Zhang S.J. Expression and significance of ER, PR, VEGF, CA15-3, CA125 and CEA in judging the prognosis of breast cancer / S.J. Zhang, Y. Hu, H.L. Qian, S.C. Jiao, Z.F. Liu, H.T. Tao, L. Han // Asian Pac J Cancer Prev. - 2013. - V. 14, № 6. - P. 3937-3940.
Вовчук 1.Л. Прогностичне i дiагностичне значення визначення пухлинного антигену СА 15-3 при неопластичнш трансформащ1 в молочнш залозi / 1.Л. Вовчук // Вчеш записки Тавршського национального ушверситету iм. В.1. Вернадського. Серiя „Бюлопя, хiмiя". - 2014. - Т. 27 (66), № 2. -С. 21-32.
В оглядi узагальнеш даш л^ератури вщносно прогностичного i дiагностичного значення визначення вмiсту антигену СА 15-3 в сироватщ кровi при неопластичнш трансформацп в молочнiй залози Показано, що пiдвищення ефективностi мошторингу хворих на рак молочно! залози з використанням сироваткового пухлинного маркера - антигена СА 15-3 обумовлено необхщшстю встановлення базових концентрацшних параметрiв даного антигена у конкретних пащенток на початку лiкування, в регулярному проведет сершного тестування, в процес лiкування i при подальшому спостереженш. Для прогнозування ходу захворювання у пащенив з вперше дiагностованим раком молочно! залози необхiдно розглядати даш про вмют антигена СА 15-3 до операцп у поеднаннi з шшими прогностичними чинниками.
Ключовi слова: антиген СА 15-3, сироватка кров^ пухлина, молочна залоза.
PROGNOSTIC AND DIAGNOSTIC VALUE OF DETERMINATION OF ANTIGEN CA 15-3 DURING NEOPLASTIC TRANSFORMATION IN BREAST
Vovchuk I.L.
Odessa National University of I.I. Mechnikov, Odessa, Ukraine E-mail: irvov@mail.ru
In a review these literatures are generalized in relation to the prognostic and diagnostic value of determination of maintenance of antigen of CA 15-3 in the whey of blood during neoplastic transformation in breast.
Until now it was not succeeded to expose not a single specific serum diagnosticum, able rectifying only the malignant tumor of specific histological type and to find out its localization on possibly more early stages of forming.
Aught promoting efficiency of diagnostics is possible, if to use combination of different of oncologic markers. International organizations are recommend for clinical aims a few effective biological markers with high an urovenem producibility. Unfortunately, not a single tumor marker which possesses 100 % is until now described by specificity. From data of some authors, the increase of level of CA 15-3 correlates not only with the stage of process (namely, with the size of tumor and engaging in the process of regional lymphatic knots) and also with the degree of differentiation and malignization. Low enough test-sensitivity on the early stages of shrine of suckling gland does not enable to use him for skrinig with the purpose of early diagnostics. It is rotined that patients with cancer of breast with the enhanceable level of CA 15-3 (more than 30 U/ml) is have less
and middle life-span, as compared to patients with the initial level of CA 15-3 less than 30 U/ml. The high bound of norm (discriminatory level) of antigen for healthy unpregnant women makes 30 U/ml. The middle level of antigen of CA 15-3 for healthy women makes 13,37±6,5 U/ml.
The high sensitiveness (90-94%) of determination of antigen of CA 15-3 is set at the exposure of relapses of shrine of breast and at presence of remote metastases. Enhanceable maintenance of antigen for patients with positive information of osteoscintigrafic confirms the diagnosis of metastatic defect of skeleton. The table of contents of antigen of CA 15-3 negatively correlates with age of women.
It is rotined that increase of efficiency of monitoring of patients by the cancer of suckling gland with the use of tumor marker - antigen of CA 15-3 contingently the necessity of establishment of base concentration parameters of this antigen for concrete patients at the beginning of treatment, in the regular leadthrough of the serial testing, in the process of treatment and at a subsequent supervision.
For prognostication of motion of disease for patients with the first diagnosed cancer of breast it is necessary to examine information about maintenance of antigen of SA 15-3 to the operation in combination with other prognostic factors. Keywords: antigen CA 15-3, whey of blood, tumor, breast.
References
1. Grinevich Yu.A., Kamenec L.L., Bilinskiy B.T. The Immunological aspects of predraka and shrine of suckling gland, 250p., (Kiev, 1990).
2. Kushmenskiy N.E. Possibilities, failures and prospects research of tumour markers in a clinic, Clinical and laboratory diagnostics., 3, 25 (1999).
3. Khaylenko V.A., Komov D.V., Bogatyrev V.N. Diagnostics of shrine of suckling gland, 240 p., (Moscow, 2005).
4. Agrawal A.K., Jelen M., Rudnicki J., Grzebieniak Z., Zysko D., Kielan W., Slonina J., Marek G. The importance of preoperative elevated serum levels of CEA and CA15-3 in patients with breast cancer in predicting its histological type, Folia Histochem Cytobiol., 48, 26 (2010).
5. Aksu G., Duman C., Gurbuz Y., Ercin C., Canturk Z., Utkan .Z, Dulger M. Correlation between c-erbB2 expression, lymphovascular invasion and other biological and clinical prognostic factors and preoperative tumor markers in patients with early-stage and locally advanced breast cancer, JBUON., 16, 52 (2011).
6. Ali H.Q., Mahdi N.K., Al-Jowher M.H. The value of CA15-3 in diagnosis, prognosis and treatment response in women with breast cancer, J Pak Med Assoc., 63, 1138 (2013).
7. Atoum M., Nimer N., Abdeldayem S., Nasr H. Relationships among serum CA15-3 tumor marker, TNM staging, and estrogen and progesterone receptor expression in benign and malignant breast lesions, Asian Pac J Cancer Prev, 13, 857 (2012).
8. Bahrami A., Mortazavizadeh M.R., Yazdi M.F., Chamani M. Serial tumour markers serum carcinoembryonic antigen and cancer antigen 15-3 assays in detecting symptomatic metastasis in breast cancer patients, EastMediterr Health J., 18, 1055 (2012).
9. Begum M., Karim S., Malik A., Khurshid R., Asif M., Salim A., Nagra S.A., Zaheer A., Iqbal Z., Abuzenadah A.M., Alqahtani M.H., Rasool M. CA 15-3 (Mucin-1) and physiological characteristics of breast cancer from Lahore, Pakistan, Asian Pac J Cancer Prev., 13, 5257 (2012).
10. Berek J.S., Bast R.C.Jr. Ovarian cancer screening. The use of serial complementary tumor markers to improve sensitivity and specificity for early detection, Cancer., 15, 2092 (1995).
11. Bidard F. C., Hajage D., Bachelot T., Delaloge S., Brain E., Campone M., Cottu P., Beuzeboc P., Rolland E., Mathiot C., Pierga J.Y. Assessment of circulating tumor cells and serum markers for progression-free survival prediction in metastatic breast cancer: a prospective observational study, Breast Cancer Res, 14, 29 (2012).
12. Bidard F.C., Pierga J.Y., Soria J.C., Thiery J.P. Translating metastasis-related biomarkers to the clinic-progress and pitfalls, Nat Rev Clin Oncol., 10, 169 (2013).
13. Bidart J. M., Thuillier F., Augereau C., Chalas J., Daver A., Jacob N., Labrousse F., Voitot H. Kinetics of serum tumor marker concentrations and usefulness in clinical monitoring, Clin Chem., 45, 1695 (1999).
14. Biljan M., Dmitrovic B., Kristek J., Simundic A.M., Mandic S., Serie .V, Margaretic D., Debeljak Z. Statistical learning confirms the diagnostic significance of the anemia panel in breast cancer, Clin Chem Lab Med., 50, 1671 (2012).
15. Bornhak S., Heidemann E., Meisner C., Herschlein H.J., Simon W., Merkle E., Schmidt B., Metzger H., Rössle S., Brinkmann F. Symptom-oriented follow-up of early breast cancer compared to intensive surveillance. Results of a prospective multicentre study: update and 10-year overall survival, Dtsch Med Wochenschr., 137, 2142 (2012).
16. Bölke E., Orth K., Gerber P.A., Lammering G., Mota R., Peiper M., Matuschek C., Budach W., Rusnak E., Shaikh S., Dogan B., Prisack H.B., Bojar H. Gene expression of circulating tumour cells and its correlation with tumour stage in breast cancer patients, Eur J Med Res., 14, 359 (2009).
17. Cerna M., Narsanska A., Treska V., Kucera R., Topolcan O. IGF1 and tumor markers in different breast cancer stages, Rozhl Chir, 90, 688 (2011).
18. Christenson R.H., Cervelli D.R., Sterner J., Bachmann L.M., Rebuck H., Gray J., Kelley W.E. Analytical performance and clinical concordance of the cancer biomarkers CA 15-3, CA 19-9, CA 125 II, Carcinoembryonic Antigen, and Alpha-Fetoprotein on the Dimension Vista System, Clin Biochem., 44, 1128 (2011).
19. Dalamaga M., Archondakis S., Sotiropoulos G., Karmaniolas K., Pelekanos N., Papadavid E., Lekka A. Could serum visfatin be a potential biomarker for postmenopausal breast cancer?, Maturitas., 71, 301 (2012).
20. Di Gioia D., Heinemann V., Nagel D., Untch M., Kahlert S., Bauerfeind I., Koehnke T., Stieber P. Kinetics of CEA and CA15-3 correlate with treatment response in patients undergoing chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC), Tumour Biol., 32, 777 (2011).
21. Elfagieh M., Abdalla F., Gliwan A., Boder J., Nichols W., Buhmeida A. Serum tumour markers as a diagnostic and prognostic tool in Libyan breast cancer, Tumour Biol., 33, 2371 (2012).
22. El-Mezayen H.A., Toson el-S.A., Darwish H., Metwally F.M. Development of a novel metastatic breast cancer score based on hyaluronic acid metabolism, Med Oncol., 30, 404 (2013).
23. Ercan S., Kaymaz O., Yücel I.N., Or^un A. Serum concentrations of CA 125, CA 15-3, CA 19-9 and CEA in normal pregnancy: a longitudinal study, Arch Gynecol Obstet., 285, 579 (2012).
24. Gendler S.J., Spicer A.P. Epithelial mucin genes, Ann. Rev. Physiol., 57, 607 (1995)
25. Ghadge M.S., Naik P.P., Tiwari B.P., Hegde R.M., Matale T.J. Comparative Study of Bone Scan Findings and Serum Levels of Tumor Marker CA15-3 in Patients with Breast Carcinoma, Indian J Clin Biochem., 27, 97 (2012).
26. Chen Y., Zheng Y.H., Lin Y.Y., Hu M.H., Chen Y.S. Clinical and prognostic significance of preoperative serum CA153, CEA and TPS levels in patients with primary breast cancer, Zhonghua ZhongLiu Za Zhi., 33, 842 (2011).
27. Gonzalez-Sistal A., Arias J.I., Ruibal A.CA 15-3 serum levels in patients with ductal breast carcinoma: relationship with clinicopathological parameters and tumor markers, Int J Biol Markers., 27, 47 (2011).
28. Hashim Z.M. The significance of CA15-3 in breast cancer patients and its relationship to HER-2 receptor status, Int J Immunopathol Pharmacol., 27, 45 (2014).
29. Huang H.M., Chen A.J. Expression of mucin regulated by recombinant human interleukin-6 in HT-29 cell of colon cancer, Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi., 14, 899 (2011).
30. Klinge C.M., Radde B.N., Imbert-Fernandez Y., Teng Y., Ivanova M.M., Abner S.M., Martin A.L. Targeting the intracellular MUC1 C-terminal domain inhibits proliferation and estrogen receptor transcriptional activity in lung adenocarcinoma cells, Mol Cancer Ther., 10, 2062 (2011).
31. Kos T., Aksoy S., Sendur M.A., Arik Z., Civelek B., Kandemir N., Ozdemir N.Y., Zengin N., Altundag K. Variations in tumor marker levels in metastatic breast cancer patients according to tumor subtypes, J BUON., 18, 608 (2013).
32. Kruit A., Gerritsen W.B., Pot N., Grutters J.C., van den Bosch J.M., Ruven H.J. CA 15-3 as an alternative marker for KL-6 in fibrotic lung diseases, Sarcoidosis Vasc Diffuse LungDis., 27, 138 (2010).
33. Kufe D.W. MUC1-C oncoprotein as a target in breast cancer: activation of signaling pathways and therapeutic approaches, Oncogene., 32, 1073 (2013).
34. Lawicki S., Czygier M., Wojtukiewicz M., Szmitkowski M. The plasma levels and diagnostic utility of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage - colony stimulating factor (GM-CSF) in patients with I and II stage of breast cancer, Przegl Lek., 66, 365 (2009).
35. Leth-Larsen R., Terp M.G., Christensen A.G., Elias D., Kuhlwein T., Jensen O.N., Petersen O.W., Ditzel H.J. Functional heterogeneity within the CD44 high human breast cancer stem cell-like compartment reveals a gene signature predictive of distant metastasis, MolMed., 25, 1109 (2012).
36. Li H., He J., Li S., Turner A.P. Electrochemical immunosensor with N-doped graphene-modified electrode for label-free detection ofthe breast cancer biomarker CA 15-3, Biosens Bioelectron., 6, 25 (2012).
37. Marie P., Ozretie P., Levanat S., Oreskovie S., Antunac K., Beketie-Oreskovie L. Tumor markers in breast cancer--evaluation of their clinical usefulness, CollAntropol., 35, 241 (2011).
38. Nisman B., Maimon O., Allweis T., Kadouri L., Maly B., Hamburger T., Peretz T. The prognostic significance of LIAISON(R) CA15-3 assay in primary breast cancer, Anticancer Res., 33, 293 (2013).
39. Opstal-van Winden A.W., Rodenburg W., Pennings J.L., van Oostrom C.T., Beijnen J.H., Peeters PH,. van Gils C.H, de Vries A. A bead-based multiplexed immunoassay to evaluate breast cancer biomarkers for early detection in prediagnostic serum, Int J Mol Sci., 13, 13587 (2012).
40. 40. Park S. S, Ahn H.K., Park L.C., Hwang D.W., Ji J.H., Maeng C.H., Cho S.H., Lee J.Y., Park K.T., Ahn J.S., Park Y.H., Im Y.H. Of Different CA 15-3 Levels according to Breast Cancer Subtype at Initial Diagnosis of Recurrent or Metastatic Breast Cancer, Oncology., 82, 180 (2012).
41. Porika M., Malotu N., Veldandi U.K., Yadala N., Abbagani S. Evaluation of tumor markers in southern Indian breast cancer patients, Asian Pac J Cancer Prev., 11, 157 (2010).
42. Sahraei M., Roy L.D., Curry J.M., Teresa T.L., Nath S., Besmer D., Kidiyoor F., Dalia R., Gendler S.J., Mukherjee P. MUC1 regulates PDGFA expression during pancreatic cancer progression, Oncogene., 31, 4935 (2012).
43. Sandri M.T., Salvatici M., Botteri E., Passerini R., Zorzino L., Rotmensz N., Luini A., Mauro C., Bagnardi V., Cassatella M. C., Bottari F., Casadio C., Colleoni M. Prognostic role of CA15.3 in 7942 patients with operable breast cancer, Breast Cancer Res Treat., 132, 317 (2012).
44. Sarkar D.K., Panda N., Biswas S., Saha M.L., Majumder A. Is immediate postoperative CA15.3 assay a predictive marker of early postoperative recurrence of carcinoma breast?, J Indian Med Assoc, 110, 146 (2012).
45. Wei W., Li D.F., Pan X. H., Liu S.Q. Electrochemiluminescent detection of Mucin 1 protein and MCF-7 cancer cells based on the resonance energy transfer, Analyst, 137, 2101 (2012).
46. Zakrzewska I., Borawska R., Poznanski J., Maekowiak B. Significance of some tumor markers in differential diagnosis of ovarian tumor, Rocz. Akad. Med. Bialymst, 44, 235 (1999).
47. Zhang S.J., Hu Y., Qian H.L., Jiao S.C., Liu Z.F., Tao H.T., Han L. Expression and significance of ER, PR, VEGF, CA15-3, CA125 and CEA in judging the prognosis of breast cancer, Asian Pac J Cancer Prev., 14, 3937 (2013).
nocmynuna e pedaKU,uw 28.04.2014 г.
