CC BY
2Прогностические маркеры и их роль в прогнозировании и диагностике рака мочевого пузыря
Алиханова Евдокия Янисовна,
Ставропольский государственный медицинский университет E-mail: alihanova.fala@mail.ru
Таралова Мария Георгиева,
Ставропольский государственный медицинский университет E-mail: mariya2031@bk.ru
Хасигов Алан Владимирович,
д.м.н, онкоуролог, ФГБОУ ВО СОГМА
Ряснова Анна Геннадьевна,
Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского 2 медицинский E-mail: anechka.ryasnova@mail.ru
Магомедов Царухо Габибович,
Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского
Ранняя диагностика РМП в развитых странах мира в настоящее время выходит на новый уровень, что нельзя сказать про РФ, где за последние годы идет хоть и не высокий, но стабильный рост данной патологии. Сферы биомаркеров при раке мочевого пузыря: скрининг, гематурия, диспансерное наблюдение и диагностика.
В настоящее время большему вниманию уделяется ядерной металлопротеиназе 22 типа, антигену рака мочевого пузыря в различных вариациях и ядерной протеиназе 9 типа. Более благоприятный прогноз определяется при НМИРМП в 70% которого обнаруживаются изменения FGFR3 и если это МИРМП KRAS до 10%.
Исходя из метаанализа 2016 года выделяют основные маркеры рака мочевого пузыря: ядерный матричный белок 22 (NMP22) со специфичностью более 80%, антиген опухоли мочевого пузыря (ВТА) почти со сравнимой специфичностью, ци-токератиновый тест на основе антигена PMII (UBC) - использование специальной методики для обнаружения антигена РМП и CYFRA 21-1 это цитокератины 19 типа, которые широко используются при немелкоклеточном раке легкого и также могут служить хорошей помощью для диагностики рака мочевого пузыря, это относительно недорогой тест с высокой специфичностью (86%).
Ключевые слова: РМП, NMP22 (NUMA1), ВТ, UBC-тест, CYFRA 21-1, мочевой фибронектин, мочевой кластерин, CEA-CAM1, калпротектин.
Актуальность
Во всем мире по данным 2017 года - рак мочевого пузыря по частоте встречаемости среди всех злокачественных новообразований остается на 7 месте. То есть практически каждый 33 больной в мире подвержен данной патологии, это достаточно большая цифра [2].
PERIOD OF DIAGNOSIS( Relative survival %)
melanoma
prostate
Рис. 1
Контингенты жителей РФ заболевших урологическими ЗНО
30000 20000
2002 2006 2010 рак простаты рак мочевого пузыря
Рис. 2
Экономические аспекты в лечении не мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: в этих случаях больше приходится проводить химио и иммунотерапию, терапию рецидивов. В исследовании от 2010г прямые расходы на лечение 1 жителя США, больного РМП (включая диагностику) выходило около 120 000 $. В РФ пока такой статистики не проведено, но скорее всего результаты будут сравнимыми. Если в Европе частота заболеваемости пошла в низ, поскольку технически и организационно они обладают большими возможностями [1].
сз о
о Л о
о сз о в
Период проведения диагностики в Европе ( см. рис 1.)
У нас же в стране контингент больных увеличивается по данным Каприна А.Д. [3].
Период проведения диагностики в РФ (см. рис 2.)
Введение
Разумеется, многие из практикующих врачей используют в своей практике клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов, которые ежегодно обновляются и что касается морфологической диагностики пока только цитологическое исследование осадка мочи включено как высокоспецифичный метод при данном заболевании. Морфологическое исследование осадка мочи, тканей и крови не включены в гайдлайны, но с учетом развития науки, мы понимаем что биологические особенности опухоли мочевого пузыря позволяет нам делать прогноз, как после таких операций которые показали Российские хирурги с использованием радикальной цистэктомии [6].
Еще в 2003 году профессор Злотта заявил о том, что современные методы диагностики, ста-дирования и терапии как поверхностного, так и ин-вазивного рака мочевого пузыря все еще далеки от совершенства...
Прошло много лет и в 2016 году не менее известный профессор Ламмерс заявил что это трудная и далеко не решенная проблема. Это обусловлено: поздним выявлением заболевания, ранними осложнениями, частым рецидивированием опухоли и высоким риском ее прогрессирования в мышечный слой.
Мы с вами знаем, что мочевой пузырь воспринимается как опухолевое поле и любая операция внутри на поверхности слизистой мочевого пузыря может привести к распространению опухолевых клеток по всей поверхности слизистой оболочки [7].
Таблица 1
Материалы и методы
Сферы потенциального использования биомаркеров при РМП [11]:
Скрининг (высокая чувствительность и специфичность, однако и высокая стоимость)
Гематурия (высокая чувствительность и специфичность), является абсолютным показанием для обследования.
Диспансерное наблюдение (высокая чувствительность, в особенности для пациентов со случайными находками на слизистой мочевого пузыря или при нормальной ЦИОМ)
Диагностика (высокая специфичность при выраженных симптомах -?)
Макрогематурия - основной маркер РМП, но тем не менее мы знаем что целый ряд заболеваний также может сопровождаться данной клиникой:
• Опухоли мочеполового тракта (почка, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь, простата, уретра)
• Инфекции (инфекции органов МПС, шистосо-моз)
• Травма (повреждение или разрыв)
• Гиперплазия предстательной железы
• Геморрагический цистит
• Эндометриоз
• Нефрологическая патология (19А нефропатия, гломерулонефрит)
• Кровотечение после хирургического вмешательства (например, после ТУР)
• Нарушения свертывания крови, прием антикоагулянтов
• Артериовенозная мальформация / ангиомиоли-пома
• Препараты (НПВС, циклофосфамид, тримето-прим, триамтерен)
Молекулярные подтипы (иммунопрофиль) уро-телиального рака, влияющие на прогноз (таб 1.) [6]
Parameter 1(subgroup %) 2(subgroup %) 3(subgroup %) 4(subgroup %) p
age, mean 71,5 68,5 69,1 68,2 .253
sex 71:15 84:13 132:16 61:11 .508
Grade (PUNLMP) 0(0.0) 13(13.5) 10(6.8) 2(2.8) <001
Low grade 3(3.5) 51(53.1) 44(29.9) 24(33.3) <001
High grade 82(96.5) 32(33.3) 93(63.3) 46(63.9) <001
T classification (Ta) 6(7.1) 51(52.6) 42(30.0) 18(25.7) <001
T classification (T1) 42(50.0) 42(43.3) 68(48.6) 37(52.9) <001
T classification (T2) 36(42.9) 4(4.1) 30(21.4) 15(21.4) <001
Lymphovascular invasion (absence) 72(86.8) 96(99.0) 141(95.3) 66(91.7) .006
Lymphovascular invasion (presence) 11(13.3) 1(1.0) 7(4.7) 6(8.3) .006
Distant metastasis (absence) 59(68.6) 92(94.9) 122(82.4) 57(79.2) <001
Distant metastasis(presence) 27(31.4) 5(5.2) 26(17.6) 15(20.8) <001
Carcinoma in situ (absence) 39(46.4) 91(93.8) 100(73.7) 51(70.8) <001
Carcinoma in situ(presence) 45(53.6) 6(6.2) 39(26.4) 21(29.2) <001
Ранее выявляли 3 степени злокачественности: высокая, умеренная, низкая. Сейчас это потенциал злокачественного роста, который описывают морфологи. Это и стадия, и вовлечение лимфатических узлов, и отдаленные метастазы, то есть любой из факторов может влиять на прогноз[12].
Число публикаций по маркерам растет. Но наиболее часто исследуется NMP 22 типа, антиген рака мочевого пузыря в различных вариациях и ядерная протеиназа 9 типа, в последние годы продолжается ее исследование. Что говорит о том, что большее значение сейчас уделяют изучению генетического профиля опухоли, что может повлиять на прогноз.
Молекулярные особенности РМП. В низкозлокачественных (G1) папиллярных опухолях, ограниченных пределами слизистой оболочки, обнаруживаются: дефект хромосомы IX и повышение экскреции VEGF. Изменения в хромосоме XVII (ген p53) выявляются только в опухолях с высокой степенью злокачественности и в CIS, которые обладают особенностями инвазивного роста. Корреляция между генетическими аномалиями и клиническим течением РМП позволяет совершенно иначе рас-
сматривать его биологическую сущность и оценивать механизмы рецидивирования[15].
Прогностическое значение мутационной изменчивости гена TP53 в отношении онкоспеци-фической выживаемости. 3-летняя выживаемость при наличии мутации- 58,9%, при отсутствии мутации - 92%. Результаты многофакторного анализа пропорциональных рисков Кокса: мутации в 8 экзоне гена TP53 являются единственным независимым предиктором неблагоприятного исхода заболевания при РМП БМИ. Мутации в 5 экзоне гена TP53 независимо от клинических параметров влияют на снижение онкоспецифической выживаемости при МИ РМП.
Комплексный анализ мутационной и эпигенетической изменчивости изученных генов. 71,4% опухолей имели минимум одну из мутаций генов FGFR3, TP53, RAS. По меньшей мере одно генетическое (эпигенетическое) изменение зарегистрировано в 92,7% уротелиальных карцином. 74,3% опухолей с генотипом FGFR3wt, TP53wt, RASwt имели метилированый ген RUNX3[9].
Модель двух путей патогенеза РМП на основании мировых данных (рис 3.)
65% FGFR3 10% HRAS
Прогноз
^ К
40-55% ТР53 10% К RAS
Рис. 3. 38,8% опухолей имеют генотип FGFR3wt, TP53wt.
Благоприятный прогноз определяется при НМИРМП в 70% которого обнаруживаются изменения FGFR3. И если это МИРМП, то KRAS до 10%. Но это достаточно интересная находка для медицинских онкологов, которые занимаются в том числе химиотерапией, иммунотерапией. Но к сожалению такая диагностика недоступна в большинстве медицинских учреждений.
Модель прогнозирования рецидива и прогрессии у больных после БЦЖ-терапии (Испанская группа по онкологической урологии). Именно опухоли высокой группы риска рецидиви-рования - это G3 и Tinsitu вызывают большую озабоченность, потому что именно этих больных мы оперируем радикально с применением органовы-носящих методик[16].
Биомаркеры НМИРМП: оценка эффекта БЦЖ Маркеры мочи:
Цитология осадка мочи (EAU Guidelines-2016) NMP-22 BTA-test
ImmunoCyt/uCyt+ Urovysion
• Тканевые маркеры: Cell-cycle (p53; retinoblastoma protein (PRb); tumor supressor protein p16; inhibitors p21, p27; cyclins (D & E), marker of cell proliferation (Ki-67); Apoptosis (CD95; Caspase-3; Survivin; Bcl-2) [6]; Angiogenesis (MVD; VEGF); Signaling proteins (FG-
FR3; ErbB; Ras oncogenes; PI3K pathway genes); Hormone receptors (HER2)
• Маркеры крови (TGF)-B,; MMP; IGFBP: uPA; SE-cadherin, CTC
Эти поиски продолжают идти... Онкомаркеры: Критерии Подбора
• Научная обоснованность
• (Пато)физиология
• Молекулярная, клеточная, системная биология
• Взаимная независимость
• Клинические данные
• Немышечно-инвазивный рак МП, применение БЦЖ
• Выбор пациентов (критерии, диагноз, пред. лечение, специфика) и статистика
• Практичность
• Техническая и финансовая доступность
сз о
о Л о
о
сз
о e
в u
• Качественная и количественная оценки
• Большой диапазон для измерения (динамический интервал)
• Воспроизводимость, надежное соотношение сигнал/ошибка
• Время исследования
Онкомаркеры: предлагаемая выборка биопсия, кровь, моча
Векторы иммуного ответа различаются [17]: Tumor Associated Macrophages (TAMs) Детекция/градация ранних стадий РМП Маркер рецидива Ki-67, CK-20
Одновременная оценка риска роста и рецидива РМП IL-8
Немедленная оценка эффективности вакцинации (через 2-4 ч!) Маркер рецидива НМИРМП Cytotoxic T-Lymphocytes (CTL) Маркер долгосрочной стимуляции иммунной системы
• Синергизм в комбинации с IL-2
Результаты
Год 2016:
Из 161 исследованного белка, только 4 соответствуют критериям «проверенных биомаркеров обнаружения»: ядерный матричный белок 22 (NMP22), антиген опухоли мочевого пузыря (ВТА), цитокера-тиновый тест на основе антигена PMII (UBC) и CY-FRA 21-1.
NMP22 (NUMA1) - белковый ядерный матрикс, избыточно экспрессируется в клетках РМП: в 25 однозначных исследованиях достигнуты показатели чувствительности 61,8% и специфичности 80,3% (4 528 больных РМП и 7 728 здоровых людей).
ВТ - фактор Н комплемента связанного белка, который высвобождается из клеток РМП [Kinders R et al., 1998]: в 23 исследованиях чувствительность 64,0% и специфичность 76,6% (РМП и здоровых -2 258 и 2 994, соотв.).
UBC-тест определяет растворимые фрагменты цитокератинов 8 и 18: в 11 однозначных исследованиях показана средняя чувствительность 64,4% и специфичность 80,3% (больных РМП и здоровых - 753 и 1 072, соотв.).
CYFRA 21-1 измеряет растворимые фрагменты цитокератина 19: в 3 однозначных исследованиях показана средняя чувствительность 64,4% и специфичность 85,5% (больных РМП и здоровых - 293 и 331, соотв.).
Основные противоречия
• Показатели чувствительности и специфичности для РМП G1 и G3 различаются: средняя Ч для 1/3 кл.
NMP22-53,4/77,4, BTA - 51,4/87,5, UBC -48,5/76,0, CYFRA 21-1 - 55,7/91.9 Giannopoulos A. et al., 2001; Boman H. et al., 2002
• NMP22, BTA, UBC, Cyfra 21-1 не конкурируют по чувствительности и специфичности с гибкой цистоскопией
Schmitz-Dräger B. et al., Urol. Int. 2015
• Недостатки статистической обработки... «Возможные биомаркеры»
• Мочевой фибронектин - в 2 однозначных и в 9 «сомнительных» исследованиях - высокая чувствительность (82,5%) и специфичность (80,2%) Mutlu N. et al., 2003;
Li L.Y. et al, 2008
Мочевой кластерин - многофункциональный шаперонный белок. В 2 однозначных и 1 неоднозначном исследовании: чувствительность 73%, но специфичность только 55%. Hazzaa S. et al. (2010) обнаружили повышенную экспрессию МК при ИРМП с плохим прогнозом. Stejskal D, Fiala R., 2006; Shabayek M. et al., 2014
CEACAM1 (CD66a) - карциноэмбриональный антиген, связанный с клеточной адгезией молекулы 1: чувствительность 74%, специфичность 95%. Tilki D. et al., 2010
Калпротектин - гетеродимер белков S100A8 и S100A9 с антимикробными свойствами: чувствительность 80%, специфичность 92% Minami S. et al, 2010; Ebbing J. et al., 2014
.и ряд других: статмин - 1, CD147, гамма-синуклеин, DJ-1 (Ч = 83, 100%), аполипопротеин A4 (Ч = 79,2%, C = 100%), Coronin-1A...
Заключение
• Большинство исследований по биомаркерам РМП противоречивы или недостаточны для обобщений: нет выбора положительных результатов, нет систематической ошибки и прочее. Концентрация ряда белков увеличивается при наличии рецидива РМП, но большинство показателей не изменяются и не являются специфичными для этого заболевания.
• NMP22, BTA, UBC и Cyfra 21-1 - высокоэффективные показатели для оценки прогноза, в соответствии с их чувствительностью и специфичностью. Но не превосходят подобных значений при гибкой цистоскопии.
• фибронектин, кластерин, СЕАСАМ1, аполипопротеин A4, калиротектин, CD147, коронин -1A, DJ-1, р-он-1, статмин-1, и у-синуклеин - рассматриваются в качестве возможных биомаркеров. В одном из исследований - показана высокая
чувствительность и специфичность ММР3 и HTRA.
• Исследования по генетическому секвенирова-нию клеток НМИРМП перспективны, особенно при обнаружении мутаций ТР53 и серии RAS (HRAS, KRAS).
Литература
1. Дзидзария А.Г., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А. и др. Современные вопросы молекулярной
диагностики рака мочевого пузыря. РМЖ 2019;(2):56-60. [Dzidzaria A.G., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Current issues in molecular diagnostics of bladder cancer. RMZh = RMJ 2019;(2):56-60. (In Russ.)].
2. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam, 2020
3. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старин-ского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.)]
4. Михайленко Д.С., Сергиенко С.А., Забор-ский И.Н. и др. Роль молекулярно-генетических изменений в прогнозе эффективности адъю-вантной внутрипузырной терапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоу-рология 2018;14(4):124-38. [Mikhaylenko D.S., Sergienko S.A., Zaborsky I.N. et al. The role of molecular genetic alterations in sensitivity of the adjuvant intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):124-38. (In Russ.)]. DOI: 10. 17650/1726-9776-2018-14-4-124-138.
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2018. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 236 p. (In Russ.)].
6. Кит О.И., Шевченко А.Н., Комарова Е.Ф. и др. Влияние сопряжения полиморфизма генов матричных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов с активностью внеклеточного про-теолиза компонентов базальной мембраны на раннее рецидивирование у больных поверхностным раком мочевого пузыря. Уральский медицинский журнал 2015;7(130):73-8. [Kit O. I., Shevchenko A.N., Komarova E.F. et al. Effect of conjugation matrix metalloproteinase genes polymorphism and their tissue inhibitors with the activity of extracellular proteolysis basement membrane components at early recurrence in patients with superficial bladder cancer. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal = Ural Medical Journal 2015;7(130):73-8. (In Russ.)].
7. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013;63(2):234-41. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2012.07.033.
8. Шевченко А.Н., Комарова Е.Ф., Филатова Е.В. и др. Алгоритм прогнозирования развития ран-
них рецидивов у больных поверхностным раком мочевого пузыря. Злокачественные опухоли 2017;7(3-S1):97-8. [Shevchenko A.N., Komarova E.F., Filatova E.V. et al. Algorithm for predicting the development of early relapses in patients with noninvasive bladder cancer. Zlok-achestvennye opuholi = Malignant Tumors 2017; 7(3-S1):97-8. (In Russ.)].
9. Османов Ю.И., Гаибов Ж.А., Турсунов Х.З. и др. Молекулярная характеристика уроте-лиальных карцином мочевыделительной системы. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины 2019;7(2):76. [Os-manov Yu.I., Gaibov Zh.A., Tursunov Kh.Z. et al. Molecular characteristics of urotelial carcinomas of the urinary system. Krymskiy zhurnal eksperimen-tal'noy i klinicheskoy meditsiny = Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine 2019;7(2):76. (In Russ.)].
10. Гистология, эмбриология, цитология. Под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной, Е.Ф. Котов-ского и др. 6-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2012. 800 с. [Histology, embryology, cytology. Eds.: Yu.I. Afanasyev, N.A. Yurina, E.F. Kotovsliy et al. 6th edn, edited and supplemented. Moscow: Meditsina, 2012. 800 p. (In Russ.)]
11. Бабаян А.Ю., Карякин О.Б., Теплов А.А. и др. Молекулярно-генетические изменения, определяющие патогенез поверхностного и инва-зивного рака мочевого пузыря. Молекулярная биология 2011;45(6):1012-6. [Babayan A. Yu., Karyakin O.B., Teplov A.A. et al. Some molecular-genetic markers defining the patho-genesis of superficial and invasive bladder cancer. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2011;45(6):1012-6. (In Russ.)]. DOI: 10.1134/ S0026893311060021.
12. Немцова М.В., Кушлинский Н.Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря. Альманах клинической медицины 2015;(41):79-88. [Nemtsova M.V., Kushlinskii N.E. The molecular pathogenesis of bladder cancer. Al'manakh klin-icheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine 2015;(41):79-88. (In Russ.)]. DOI: 10.18786/2072 -0505-2015-41-79-88.
13. Brandt W.D., Matsui W., Rosenberg J.E. et al. Urothelial carcinoma: stem cells on the edge. Cancer Metastasis Rev 2009;28(3-4):291-304. DOI: 10.1007/s10555-009-9187-6.
14. Hernández S., López-Knowles E., Lloreta J. et al. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol 2006;24(22):3664-71. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.1771.
15. Коган М.И. Рак мочевого пузыря (классика и новации). М.: Медконгресс, 2019. 288 с. [Ko-gan M.I. Bladder cancer (classics and innovations). Moscow: Medkongress, 2019. 288 p. (In Russ.)].
16. Шевченко А.Н., Кит О.И., Комарова Е.Ф. и др. Особенности тканевой экспрессии ферментов протеолиза внеклеточного матрикса и их ингибиторов больных раком мочевого пузыря.
сз о
о Л о
о сз о в
в u
Онкоурология 2017;13(2): 96-103. [Shevchen-ko A.N., Kit O.I., Komarova E.F. et al. Characteristics of tissue expression of extracellular matrix proteolytic enzymes and their inhibitors in patients with bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(2): 96-103. (In Russ.)]. DOI: 10 .17650/1726-9776-2017-13-2-96-103. 17. Блинников А.А., Рязанцев Е.В. Динамика некоторых цитокинов плазмы крови в структуре хирургического лечения рака мочевого пузыря. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина 2008;8:280-4. [Blinnikov A.A., Ryazantsev E.V. The dynamics of some cytokines of plasma in the structure of surgical treatment of urinary bladder cancer. Vest-nik Rossiyskogo Universiteta Druzhby Narodov. Seriya: Meditsina = RUDN Journal of Medicine 2008;8:280-4. (In Russ.)].
PROGNOSTIC MARKERS AND THEIR ROLE IN THE PROGNOSIS AND DIAGNOSIS OF BLADDER CANCER
Alikhanova E.Y., Taralova M.G., Khasigov A.V., Ryasnova A.G., Magomedov T.G.
Stavropol State Medical University; SOGMA; Medical Institute named after. S.I. Georgievsky; Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky
Early diagnosis of bladder cancer in developed countries of the world is currently reaching a new level, which cannot be said about the Russian Federation, where in recent years there has been, although not a high, but stable growth of this pathology. Areas of bi-omarkers for bladder cancer: screening, hematuria, follow-up and diagnosis.
Currently, more attention is paid to nuclear metalloproteinase type 22, bladder cancer antigen in various variations and nuclear proteinase type 9.
A more favorable prognosis is determined for NMIBC in 70% of which changes in FGFR3 are detected and if it is KRAS MIBC up to 10%.
Based on a 2016 meta-analysis, the main markers of bladder cancer are identified: nuclear matrix protein 22 (NMP22) with a specificity of more than 80%, bladder tumor antigen (BTA) with almost comparable specificity, cytokeratin test based on PMII antigen (UBC) -using a special technique for the detection of bladder cancer antigen and CYFRA 21-1 are cytokeratins type 19, which are widely used in non-small cell lung cancer and can also serve as a good aid for the diagnosis of bladder cancer, it is a relatively inexpensive test with high specificity (86%).
Keywords: bladder cancer, NMP22 (NUMA1), BT, UBC test, CYFRA 21-1, urinary fibronectin, urinary clusterin, CEACAM1, calpro-tectin.
References
1. Dzidzaria A.G., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. and others. Modern issues of molecular diagnosis of bladder cancer. RMJ 2019;(2):56-60. [Dzidzaria A.G., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Current issues in molecular diagnostics of bladder cancer. RMZh = RMJ 2019;(2):56-60. (In Russ.)].
2. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam, 2020
3. Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Ed. HELL. Kaprina, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. M.: MNIOI im. P.A. Herzen - branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2019. 250 p. [Malignant tumors in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertse-na - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.)]
4. Mikhailenko D.S., Sergienko S.A., Zaborsky I.N. et al. The role of molecular genetic changes in predicting the effectiveness of adjuvant intravesical therapy for non-muscle-invasive bladder cancer. Oncourology 2018;14(4):124-38. [Mikhaylenko D.S.,
Sergienko S.A., Zaborsky I.N. et al. The role of molecular genetic alterations in sensitivity of the adjuvant intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):124-38. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/172 6-9776-2018-14-4-124-138.
5. The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. HELL. Kaprina, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. M.: MNIOI im. P.A. Herzen - branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2019. 236 p. [State of oncological care in Russia in 2018. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 236 p. (In Russ.)].
6. Keith O.I., Shevchenko A.N., Komarova E.F. et al. The effect of coupling polymorphism of matrix metalloproteinase genes and their tissue inhibitors with the activity of extracellular pro-teolysis of basement membrane components on early relapse in patients with superficial bladder cancer. Ural Medical Journal 2015;7(130):73-8. [Kit O.I., Shevchenko A.N., Komarova E.F. et al. Effect of conjugation matrix metalloproteinase genes polymorphism and their tissue inhibitors with the activity of extracellular proteolysis basement membrane components at early recurrence in patients with superficial bladder cancer. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal = Ural Medical Journal 2015;7(130):73-8. (In Russ.)].
7. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013;63(2):234-41. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.07.033.
8. Shevchenko A.N., Komarova E.F., Filatova E.V. and others. Algorithm for predicting the development of early relapses in patients with superficial bladder cancer. Malignant Tumors 2017;7(3-S1):97-8. [Shevchenko A.N., Komarova E.F., Filato-va E.V. et al. Algorithm for predicting the development of early relapses in patients with noninvasive bladder cancer. Zlok-achestvennye opuholi = Malignant Tumors 2017; 7(3-S1):97-8. (In Russ.)].
9. Osmanov Yu.I., Gaibov Zh.A., Tursunov Kh.Z. et al. Molecular characteristics of urothelial carcinomas of the urinary system. Crimean Journal of Experimental and Clinical Medicine 2019;7(2):76. [Osmanov Yu.I., Gaibov Zh.A., Tursunov Kh.Z. et al. Molecular characteristics of urotelial carcinomas of the urinary system. Krymskiy zhurnal eksperimental'noy i klinicheskoy medicsiny = Crimea Journal of Experimental and Clinical Medicine 2019;7(2):76. (In Russ.)].
10. Histology, embryology, cytology. Ed. Yu.I. Afanasyeva, N.A. Yu-rina, E.F. Kotovsky and others. 6th ed., revised. and additional M.: Medicine, 2012. 800 p. [Histology, embryology, cytology. Eds.: Yu.I. Afanasyev, N.A. Yurina, E.F. Kotovsliy et al. 6th edn, edited and supplemented. Moscow: Meditsina, 2012. 800 p. (In Russ.)]
11. Babayan A.Yu., Karyakin O.B., Teplov A.A. et al. Molecular genetic changes that determine the pathogenesis of superficial and invasive bladder cancer. Molecular Biology 2011;45(6):1012-6. [Babayan A.Yu., Karyakin O.B., Teplov A.A. et al. Some molecular-genetic markers defining the pathogenesis of superficial and invasive bladder cancer. Molekulyarnaya bi-ologiya = Molecular Biology 2011;45(6):1012-6. (In Russ.)]. DOI: 10.1134/ S0026893311060021.
12. Nemtsova M.V., Kushlinsky N.E. Molecular pathogenesis of bladder cancer. Almanac Clinical Medicine 2015;(41):79-88. [Nemtsova M.V., Kushlinskii N.E. The molecular pathogenesis of bladder cancer. Al'manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine 2015;(41):79-88. (In Russ.)]. DOI: 10.1878 6/2072-0505-2015-41-79-88.
13. Brandt W.D., Matsui W., Rosenberg J.E. et al. Urothelial carcinoma: stem cells on the edge. Cancer Metastasis Rev 2009;28(3-4):291-304. DOI: 10.1007/s10555-009-9187-6.
14. Hernández S., López-Knowles E., Lloreta J. et al. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in non-muscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol 2006;24(22):3664-71. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.1771.
15. Kogan M.I. Bladder cancer (classics and innovations). M.: Medcongress, 2019. 288 p. [Kogan M.I. Bladder cancer (classics and innovations). Moscow: Medkongress, 2019. 288 p. (In Russ.)].
16. Shevchenko A.N., Kit O.I., Komarova E.F. and others. Features of tissue expression of extracellular matrix proteolysis enzymes
and their inhibitors in patients with bladder cancer. Oncourology 2017;13(2): 96-103. [Shevchenko A.N., Kit O.I., Komarova E. F. et al. Characteristics of tissue expression of extracellular matrix proteolytic enzymes and their inhibitors in patients with bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(2): 96-103. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-2-96-103.
17. Blinnikov A.A., Ryazantsev E.V. Dynamics of some blood plasma cytokines in the structure of surgical treatment of bladder
cancer. Bulletin of the Peoples' Friendship University of Russia. Series: Medicine 2008;8:280-4. [Blinnikov A.A., Ryazantsev E.V. The dynamics of some cytokines of plasma in the structure of surgical treatment of urinary bladder cancer. Vestnik Rossiyskogo Universiteta Druzhby Narodov. Seriya: Meditsina = RUDN Journal of Medicine 2008;8:280-4. (In Russ.)].
