CC BY
176
Виктор Алексеевич Уйманов1, Михаил Иванович Нечушкин2, Ирина Анатольевна Гладилина3, Аркадий Вячеславович Триголосов4, Наталья Робертовна Молодикова5
прогностические факторы местного рецидивирования после органосохраняющего лечения вольных раком молочной железы
1 К. м. н., старший научный сотрудник, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 Профессор, д. м. н., заведующий, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
3 Д. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии
РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115448, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
4 К. м. н., старший научный сотрудник, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии
РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
5 Врач, отделение радиохирургии НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115448, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение радиохирургии, Уйманов Виктор Алексеевич;
e-mail: [email protected]
В статье приведены результаты анализа прогностических факторов развития местного рецидива после органосохраняющего лечения рака молочной железы ранних стадий. Частота рецидивирования составила 7,3% (63 пациентки из 861). На основе многофакторного регрессионного анализа с использованием модели Кокса зависимости выживаемости без местных рецидивов от прогностических факторов сделан вывод о том, что молодой возраст женщины (моложе 45 лет), наличие обширного внутрипрото-кового компонента опухоли, ее центральная локализация статистически значимо влияют на возникновение местного рецидива.
Ключевые слова: рак молочной железы, местный рецидив.
В результате достаточно длительного пути развития хирургического метода лечения, а также принятия онкологами биологической системной модели рака молочной железы (РМЖ) Фишера в настоящее время считается неоспоримым использование в комплексном лечении ранних стадий этого заболевания органосохраняющих операций [1—4].
Считается, что каждый год около 300 000 женщин с I и со II стадиями РМЖ подвергаются органосохраняющему лечению (ОСЛ) во всем мире [4].
При сложившихся обстоятельствах роста числа женщин, перенесших ОСЛ, ожидается увеличение числа пациенток с местным рецидивом в будущем. Частота возникновения рецидивов в сохраненной железе колеблется от 2 до 10% в течение 5 лет и от 5 до 15% в течение 10 лет [3—5].
© Уйманов В. А., Нечушкин М. И., Гладилина И. А., Триголосов А. В., Молодикова Н. Р., 2010 УДК 618.19-006.6-089.197.3:616-036
В медицинской литературе широко обсуждаются прогностические факторы, влияющие на возникновение рецидивной опухоли.
Многие исследователи утверждают, что молодой возраст пациентки (по разным данным, 35—45 лет) в момент диагностирования первичной опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором для повышения частоты развития поздних местных рецидивов (более 10 лет наблюдения) в группе с ОСЛ и не влияет на уровень местного рецидивирования после мастэктомии [3; 4; 6—10].
Размер первичной опухоли является одним из основных прогностически значимых факторов возникновения местного рецидива РМЖ после ОСЛ. По данным ряда авторов, у пациенток с опухолью диаметром менее 1 см риск развития местного рецидива составляет 10% за 10 лет и 12% за 20 лет, при диаметре опухоли 1—2 см риск достигает 25%, а при диаметре от 2—4 см — 33% за 10 лет [11].
Остается открытым вопрос о влиянии на частоту развития местных рецидивов наличия опухолевых клеток по линии резекции удаляемого препарата молочной
железы при выполнении органосохраняющего лечения. Выявлено, что у больных с наличием по линии резекции опухолевых клеток риск локального рецидивирования достигает 28,5%, а в отсутствие таких клеток по линии резекции — 6% [12].
В других работах [13], в которых также рассматривалась эта проблема, данную тенденцию выявить не удалось. Однако считается, что женщинам, у которых по линии резекции имеется даже одиночный микроскопически «позитивный» край, настоятельно рекомендуется повторное иссечение краев послеоперационной раны.
Немаловажную роль в возникновении рецидива РМЖ играет преобладание внутрипротокового компонента в опухоли.
Авторы утверждают, что в опухолях с обширным внутрипротоковым компонентом (extensive intraductal component, EIC) наиболее вероятны остаточные очаги опухоли в оставшейся ткани молочной железы, которые являются преимущественно инвазивными и располагаются на большем расстоянии от первичного опухолевого узла, чем EIC-негативные опухоли [14]. Исследователи продемонстрировали, что мультицентричность очагов опухолевого роста наблюдается в 80% случаев преобладания внутрипротокового компонента в опухоли, в 50% — при дольковом инвазивном раке и в 20% — при протоковом инвазивном раке [15].
Значимым прогностическим фактором рецидива РМЖ является локализация первичной опухоли. Авторы обнаружили увеличение риска местного рецидива у женщин с первичными опухолями в медиальных/центральных отделах по сравнению с таковым при первичном очаге в наружном полушарии [16].
Немаловажным прогностическим фактором рецидива РМЖ служат наличие метастазов в подмышечных лимфатических узлах и степень их поражения. Риск развития местных рецидивов РМЖ после ОСЛ возрастает при поражении 3 и более подмышечных лимфатических узлов [17].
Еще в 70—80-х годах прошлого века показано, что послеоперационная лучевая терапия снижает риск местного рецидивирования до 5%, в то время как без лучевого воздействия этот риск составляет 30—40%. Большинство радиологов считают, что послеоперационная суммарная очаговая доза (СОД) на оставшуюся часть молочной железы составляет 50 Гр. Снижение СОД приводит к повышению частоты рецидивирования до 10—15%, повышение дозы сопровождается ухудшением косметического эффекта [4; 13; 18; 19].
Несмотря на большое количество публикаций на обсуждаемую тему, многие вопросы остаются нерешенными, дальнейшее накопление статистического материала нам представляется важным, поэтому мы провели данное исследование. Его целью явилась оценка прогностических факторов местного рецидивирования после ОСЛ у больных РМЖ I—IIb клинических стадий по классификации злокачественных опухолей Международного противоракового союза VI издания от 2002 г.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Анализировали результаты наблюдения за 861 пациенткой, получавшей лечение на базе отделения радиохи-
рургии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с 1975 по 2002 г. Статистический анализ проводили на персональном компьютере с помощью программы SPSS 13 версии, критический уровень статистической значимости принимался равным 0,05.
Медиана возраста пациенток во время лечения первичной опухоли составила 50 лет (интерквартильный размах 42—58 лет), медиана периода наблюдения за ними — 100 мес (интерквартильный размах 76—134 мес).
Местные рецидивы в оперированной молочной железе диагностированы у 63 человек из 861 (7,3%). Полученная нами частота местных рецидивов после ОСЛ сопоставима с данными литературы, приведенными в начале статьи.
Данные описательной статистики, характеризующие клинический материал, представлены в табл. 1. Мы использовали эти данные в дальнейшем для многофакторного регрессионного анализа зависимости выживаемости без местных рецидивов от отобранных прогностических факторов с применением модели Кокса:
• возраст пациенток во время лечения первичной опухоли (моложе 45 лет; 45 лет и старше), медиана возраста и интерквартильный размах в 1-й группе составили 40 (35—42) лет, во 2-й группе — 55 (49—62) лет, границы групп определены так же, как в других исследованиях [3; 4; 6—10];
• критерий рТ первичной опухоли (рТ1 и рТ2);
• локализация опухоли в молочной железе (см. табл. 1);
• статус регионарных лимфатических узлов (поражены или нет метастазами);
• наличие или отсутствие сосудистой инвазии молочной железы клетками опухоли;
• СОД, подведенная к молочной железе, менее 48 Гр; 48 Гр и более, с учетом того, что, по данным литературы, принятая в настоящее время СОД составляет около 50 Гр [18], медиана СОД и интерквартильный размах в 1-й группе составили 40 (30—44) Гр, во 2-й группе — 50 (50—50) Гр;
• гистологическая структура опухоли.
В 80-х годах прошлого столетия в результатах гистологического исследования не указывалась структура ин-фильтративного рака, чем и объясняется наличие такого пункта в табл. 1.
характеристика первичного лечения
Хирургическое лечение выполняли в объеме радикальной резекции молочной железы из одного или двух разрезов в зависимости от локализации первичной опухоли.
Послеоперационная дистанционная лучевая терапия на молочную железу проведена 69,8% больных (601 из 861). Облучение молочной железы проводилось с двух тангенциальных полей в режиме стационарного и ускоренного фракционирования.
При патологоанатомическом подтверждении метастатического поражения более 3 подмышечных лимфатических узлов проводили лучевую терапию (на подмышечную, над- и подключичную области СОД 44—46 Гр).
Пациенткам с внутренней локализацией опухоли проводили облучение зоны парастернальных лимфатических узлов, используя одну из методик: дистанционное
Таблица 1
Описательная статистика исследуемых прогностических факторов местного рецидивирования
Фактор Группы Число больных в группе Число местных рецидивов
абс. % абс. %
Возраст, годы Моложе 45 273 31,7 35 12,8
45 и старше 588 68,3 28 4,8
pT рТ1 569 66,1 38 6,7
рТ2 292 33,9 25 8,6
Локализация опухоли Наружная 357 41,5 16 4,5
Внутренняя 287 33,3 24 8,4
Центр 51 5,9 7 13,7
Граница верхних квадрантов 133 15,5 15 11,3
Граница нижних квадрантов 33 3,8 1 3
Сосудистая инвазия Нет 715 83 53 7,4
Есть 146 17 10 6,8
Метастазы в регионарных лимфатических узлах Нет 504 58,5 40 7,9
Есть 357 41,5 23 6,4
СОД, Гр Менее 48 213 24,7 23 10,8
48 и более 648 75,3 40 6,2
Гистологическая структура опухоли Инфильтративно-протоковый рак с внутрипротоковым компонентом 34 3,9 9 26,5
Инфильтративно-дольковый рак 158 18,4 5 3,2
Инфильтративно-протоковый рак 488 56,7 31 6,4
Смешанный рак 37 4,3 2 5,4
Инфильтративный без указания структуры 63 7,3 6 9,5
Другие 81 9,4 10 12,3
до СОД 44—46 Гр (9,2% случаев, 79 женщин из 861) или внутритканевое (11,6% случаев, 100 женщин из 861) до СОД 80 иГр.
Внутритканевая лучевая терапия по методике дистанционной ручной или автоматической загрузки (remote afterloading) источниками излучения 137Cs с использованием жестких игольчатых имплантатов выполнена 11,3% (97 из 861) больным. Сочетанная лучевая терапия использовалась у 18,9% (163 из 861) женщин.
При применении внутритканевого облучения в качестве единственной методики к ложу опухоли подводили дозу от 30 до 40 Гр (медиана 30 Гр, интерквартильный размах 30—40 Гр). При сочетанной лучевой терапии на первом этапе использовали внутритканевой буст к ложу опухоли до 30 Гр (медиана 25, интерквартильный размах 20—30 Гр) в виде одной длительной фракции (12—15 ч) мощностью дозы б0—804 сГр/ч. На втором этапе проводили дистанционную лучевую терапию в стационарном
режиме фракционирования разовой очаговой дозы 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 48—б0 иГр [20].
Гормонотерапию тамоксифеном от 2 до 5 лет проводили у пациенток с положительным гормональным статусом опухоли (Зб,2% случаев, 312 женщин из 8б1). У пациенток с сохраненной менструальной функцией предварительно выключали функцию яичников хирургическим или лучевым методом (8,9% случаев, женщин 7б из 8б1).
Химиотерапию проводили по схеме CMF в 15,5% (133 из 8б1) случаев, по схеме FAC — в 15,7% (13б из 8б1). Основными показаниями служили метастазирование в регионарные лимфатические узлы, отрицательный гормональный статус опухоли, молодой возраст.
результаты
Результаты многофакторного регрессионного анализа (модель Кокса) зависимости выживаемости без местных рецидивов от перечисленных прогностических факторов представлены в табл. 2. Отношения шансов (ОШ) местного рецидивирования между группами с 95% доверительным интервалом (ДИ), уровень статистической значимости (р) были оценены для каждого фактора. Группы прогностического фактора, шансы местного ре-цидивирования в которых принимались за референсное значение, обозначены в табл. 2 как «реф.». По отношению к нему определялись шансы местного рецидивиро-вания другой группы данного прогностического фактора, что и составляет отношение шансов. В модель включены 8б1 случай; для составленной модели многофакторного анализа р < 0,001.
Для гистологической структуры опухоли полученные ОШ местного рецидивирования представляли собой числа меньше единицы и характеризовали уменьшение шансов рецидивирования в группах с разными гистологическими структурами опухоли по отношению к группе инфильтративного протокового рака с внутрипротоковым компонентом. Для получения представления о повышения шансов рецидивирования в группе ин-фильтративного протокового рака с внутрипротоковым компонентом по отношению к шансам в других группах ОШ были рассчитаны в обратном направлении и представлены в табл. 2 вместо первоначальных.
Результаты многофакторного анализа показывают, что статистически значимыми прогностическими факторами, влияющими на возникновение местных рецидивов, являются следующие:
• возраст женщины с увеличением шансов рецидиви-рования в группе моложе 45 лет по отношении к группе 45 лет и старше;
• локализация опухоли с увеличением шансов в группах с центральной локализацией и границей верхних квадрантов по отношению к наружной локализации;
• гистологическая структура опухоли с увеличением шансов в группе инфильтративно-протокового рака с внутрипротоковым компонентом по отношению к инфильтративному дольковому и инфильтративному протоковому раку.
Влияние других прогностических факторов на возникновение местных рецидивов по данным многофакторного анализа статистически незначимо. Следует от-
метить, что относительно СОД, подведенной к молочной железе, отмечается тенденция к повышению шансов рецидивирования в группе пациенток с СОД менее 48 Гр по отношению к группе пациенток с СОД 48 Гр и более.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании нашего анализа, несмотря на относительно малое число пациенток с местными рецидивами, что может нивелировать статистическую значимость влияния некоторых прогностических факторов, можно сделать вывод, что молодой возраст женщины, наличие обширного внутрипротокового компонента, центральная локализация опухоли являются статистически значимыми прогностическими факторами возникновения местного рецидива после ОСЛ, что совпадает с данными других авторов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Моисеенко В. М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практ. онкол. — 2002. — Т. 3, № 1. — С. 6—14.
2. Fisher В., Fisher E. Biologic aspects of cancer-cell spread // Proceedings of the Fifth National Cancer Conference. — Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott, 1965. — P. 105—122.
3. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial / Van Dongen J. A., Voogd A. C., Fentiman I. S., Legrand C., Sylvester R. J., Tong D., van der Schueren E., Helle P. A., van Zijl K., Bartelink H. // J. Natl. Cancer. Inst. — 2000. — Vol. 92. — P. 1143—1150.
4. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer / Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L., Greco M., Saccozzi R., Luini A., Aguilar M., Marubini E. // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 347. — P. 1217—1232.
5. Changes in temporal patterns of local failure after breast-conserving therapy and their prognostic implications / Krauss D ., Kestin L. L., Mitchell C., Martinez A. A., Vicini F. A. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2004. — Vol. 60. — P. 731—740.
6. Predictive factors for local recurrence in 2006 patients with surgically resected small breast cancer / Arriagada R., Lu M. G., Contes-so G., Guinebretrnre J. M., Rochard F., Spielmann M. // Ann. Oncol. — 2002. — N 13. — P. 1404—1413.
7. Time trends in the results of breast conservation in 4694 women / Fredriksson I., Liljegren G., Arnesson L. G., Emdin S. O., Palm-Sjóvall M., Fornander T., Frisell., Holmberg L. // Eur. J. Cancer. — 2001. — Vol. 37. — P. 1537—1544.
8. Why are local recurrences after breast-conserving therapy more frequent in younger patients? / Kurtz J. M., Jacquemier J., Amalric R., Brandone H., Ayme Y., Hans D., Bressac C., Spitalier J. M. // J. Clin. Oncol. — 1990. — N 8. — P. 591—598.
9. True recurrence vs. new primary ipsilateral breast tumor relapse: an analysis of clinical and pathologic differences and their implications in natural history, prognoses, and therapeutic management / Smith T. E., Lee D., Turner B., Carter D., Haffty B. G. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 48. — P. 1281 — 1289.
10. Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: pooled results of two large European randomized trials / Voogd A. C., Nielsen M., Peterse J. L., Blichert-Toft M., Bartelink H., Overgaard M., van Tienhoven G., Andersen K. W., Sylvester R. J., van Dongen J. A. // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19. — P. 1688—1697.
11. Significance of ipsilateral breast tumour recurrence after lumpectomy / Fisher B., Anderson S., Fisher E. R., Redmond C., Wickerham D. L., Wolmark N., Mamounas E. P., Deutsch M., Margolese R. // Lancet. — 1991. — Vol. 338, N 8763. — P. 327—331.
12. Marinova L., Todorov J., Koleva I. The significance of some prognostic factors on local tumor control in early breast cancer after concervative surgery and radiotherapy // J. BUON. — 2001. — N 6. — P. 143—148.
Таблица 2
Результаты многофакторного регрессионного анализа (модель Кокса) зависимости выживаемости без местных рецидивов от изучаемых прогностических факторов
Фактор Группы Реф. ОШ 95% ДИ р
Возраст, годы Моложе 45 - 2,77 1,66—4,62 < 0,001
45 и старше Реф. - - -
РТ рТ1 Реф. - - -
рТ2 - 1,06 0,62—1,8 0,84
Локализация опухоли Наружная Реф. - - -
Внутренняя - 1,82 0,95—3,48 0,69
Центр - 2,84 1,19—7,1 0,026
Граница верхних квадрантов - 2,44 1,19—5,03 0,015
Г раница нижних квадрантов - 0,92 0,12—6,98 0,93
Сосудистая инвазия Нет Реф. - - 0,68
Есть - 1,16 0,57—2,35
Метастазы в регионарных лимфатических узлах Нет Реф. - - 0,4
Есть - 1,6 ,5 6, 1 ,4 0,
СОД, Гр Менее 48 - 1,6 0,93—2,79 0,092
48 и более Реф. - -
Гистологическая структура опухоли Инфильтративно-протоковый рак с внутрипротоковым компонентом Реф. - - -
Инфильтративно-дольковый рак - 5,46 1,76—16,9 0,003
Инфильративно-протоковый рак - 3,13 1,43—6,9 0,004
Смешанный рак - 3,07 0,63—14,9 0,167
Инфильтративный рак - 2,39 0,81—7,04 0,115
Другие - 1,69 0,66—4,33 0,271
13. Analysis of local-regional relapses in patients with early breast cancers treated with excision and radiotherapy: experience of the Institute Gustave-Roussy / Clarke D. H., Lu M. G., Sarrazin D., Lacombe M. J., Fontaine F., Travagli J. P., May-Levin F., Contesso G., Arriagada R. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1985. — N 11. — P. 137—145.
14. Histologic multifocality of Tis, T1, T2 breast carcinomas. Implications for clinical trials of breast conserving therapy / Holland R., Veling S. H., Mravunac M., Hendriks J. // Cancer. — 1985. — Vol. 56. — P. 979—990.
15. Gump F. E. Multicentricity in early breast cancer // Semin. Surg.
Oncol. — 2001. — Vol. 177. — P. 330—337.
16. Site of primary tumor has a prognostic role in operable breast cancer: the international breast cancer study group experience / Colle-oni M., Zahrieh D., Gelber R. D., Holmberg S. B., Mattsson J. E., Ru-denstam C. M., Lindtner J., Erzen D., Snyder R., Collins J., Fey M. F., Thürlimann B., Crivellari D., Murray E., Mendiola C., Pagani O., Castigli-one-Gertsch M., Coates A. S., Price K., Goldhirsch A. // J. Clin. Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 1390—400.
17. Lash R. H., Bauer T. W., Medendorp S. V. Prognostic significance of the proportion of intraductal and infiltrating ductal carcinoma in
women treated by partial mastectomy // Surg. Pathol. — 1990. — N 3. — P. 47—57.
18. Breast conservation therapy: Local tumor control in patients with pathologically clear margins who receive 5000 cGy breast irradiation without local boost / Pezner R. D., Wagman L. D., Ben-Ezra J., Odoin-Maryon T. // Breast Cancer Res. Treat. — 1994. — Vol. 32. — P. 261.
19. Results of Conservative Surgery for Limited-Sized Infiltrating Breast Cancer: Analysis of 962 Tested Patients: 24 Years of Experience /
Vitucci C., Tirelli C., Graciano F., Santoro E. // J. Surg. Oncol. — 2000. — Vol. 74. — P. 10 —115.
20. Нечушкин М. И. Лечение больных раком молочной железы центральной и медиальной локализации с использованием радиохирургических методик: Дис... д-ра мед. наук. — М., 2001. — 286 с.
Поступила 15.02.2010
Victor Alexeyevich Uimanov1, Mikhail Ivanovich Nechushkin2, Irina Anatolievna Gladilina3, Arkady Vyacheslavovich Trigolosov4, Natalia Robertovna Molodikova5
PROGNOSTIC FACTORS FOR LOCAL RECURRENCE IN BREAST CANCER PATIENTS UNDERGOING BREAST CONSERVING TREATMENT
1 MD, PhD, Senior Researcher, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research. Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115448)
2 MD, PhD, Professor, Head, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research. Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115448)
3 MD, PhD, Leading Researcher, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin
RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115448)
4 MD, PhD, Senior Researcher, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research. Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115448)
5 Physician, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research. Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS
(24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115448)
Address for correspondence: Uimanov Victor Alexeyevich, Radiosurgery Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115448;
e-mail: [email protected]
The paper analyzes prognostic factors for local recurrence in patients with early breast cancer undergoing breast conserving treatment. Recurrence rate was 7.3% (63/861). Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors for local recurrence-free survival demonstrated that young age (under 45 years) at diagnosis, positive extensive intraductal component status and central tumor location increased significantly the risk of local recurrence.
Key words: breast cancer, local recurrence.
