CC BY
8© Коллектив авторов, 2013
Прогностическая значимость ряда лабораторных показателей крови при использовании препаратов, стимулирующих эритропоэз, у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией
Н.А. РОМАНЕНКО, С.С. БЕССМЕЛЬЦЕВ, М.В. БЕРКОС, О.Е. РОЗАНОВА, К.М. АБДУЛКАДЫРОВ
Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России
Prognostic value of a number of blood laboratory parameters in the use of erythropoiesis-stimulating agents in anemic patients with lymphoproliferative diseases
N.A. ROMANENKO, S.S. BESSMELTSEV, M.V. BERKOS, O.E. ROZANOVA, K.M. ABDULKADYROV Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Federal Biomedical Agency of Russia, Saint-Petersburg
Резюме
Цель исследования. Выяснить прогностическую значимость исходного содержания в крови эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) и а-фактора некроза опухоли (а-ФНО), участвующих в ключевых звеньях патогенеза анемии при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ), количества ретикулоцитов и тромбоцитов (показателей сохранности гемопоэза) при использовании препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭП), для коррекции анемического синдрома (АС) у больных ЛПЗ. Материалы и методы. Представлены результаты лечения АС у 48 больных ЛПЗ с помощью ПСЭП. В исследуемую группу вошли 13 пациентов хроническим лимфолейкозом, 14 индолентными формами лимфом и 21 множественной миеломой. Перед назначением ПСЭП исследовали гемограмму (концентрацию гемоглобина, количество эритроцитов, гематокрит, количество ретикулоцитов и тромбоцитов), содержание в крови ЭЭ и а-ФНО. В ходе лечения контролировали гемограмму. В качестве ПСЭП больным назначали подкожно в дозе 150 МЕ/кг 3 раза в неделю (не более 16 нед) эпоэтин альфа — эральфон (n=21) и эпрекс (n=27). В контрольную группу включены больные с множественной миеломой (n=21) с анемией, не получавшие ПСЭП. Положительным ответом на лечение ПСЭП считали увеличение концентрации гемоглобина до 120 г/л. Результаты. В целом эффективность эпоэтина альфа составила 62,5% (у эральфона 61,9%, у эпрекса 63%), что достоверно выше, чем в контрольной группе больных (23,4%; p<0,05). Выяснена значимость ряда лабораторных показателей крови в прогнозе эффективности ПСЭП. Установлено, что у пациентов с исходно сниженной концентрацией ЭЭ (<130 мМЕ/ мл) и а-ФНО (<15 пг/мл) положительный ответ наблюдался значительно чаще (80 и 92,9% соответственно; p<0,05), чем у больных с повышенной концентрацией исследуемых ферментов. Кроме того, чаще констатировали положительный ответ у пациентов с количеством ретикулоцитов более 1% (77,4%; p<0,05) и количеством тромбоцитов более 100-109/л (70%; p=0,05).
Заключение. Оценка исходного содержания в крови ЭЭ, а-ФНО, количества ретикулоцитов и тромбоцитов перед назначением ПСЭП позволяет прогнозировать эффективность терапии, стимулирующей эритропоэз, у больных ЛПЗ с анемией.
Ключевые слова: анемия, лимфопролиферативные заболевания, эритропоэтин, ретикулоцит, тромбоцит, a-ФНО, трансфузия эритроцитов.
Aim. To clarify the prognostic value of the baseline blood levels of endogenous erythropoietin (EE) and tumor necrosis factor-а (TNF-а) involved in the key components of the pathogenesis of anemia in lymphoproliferative diseases (LPD), the counts of reticulocytes and platelets (hematopoietic preservation indicators) in the use of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) to correct anemia syndrome (AS) in patients with LPD.
Subjects and methods. The results of AS treatment with ESAs were analyzed in 48 patients with LPD. A study group comprised patients with chronic lymphocytic leukemia (n=13), indolent lymphomas (n=14), and multiple myeloma (n=21). Their hemograms (hemoglobin concentration, red blood cells, packed cell volume, reticulocytes, and platelets) and blood EE and TNF-а levels were examined before using ESAs. The hemogram was monitored during treatment. ESAs (eralfon (epoietin alpha) in 21 patients and epres in 27) were subcutaneously injected in a dose of 150 lU/kg thrice weekly (for not more than 16 weeks). A control group included 21 anemic patients with multiple myeloma who did not receive ESAs. Increasing hemoglobin concentrations up to 120 g/l was regarded as a positive response to ESA treatment.
Results. By and large, the efficacy of epoietin alpha was 62.5% (61.9% for eralfon and 63.0% for epres), which was significantly higher than that in the control group (23.4%; p<0.05). A number of blood laboratory parameters were found to be of value in predicting the efficacy of ESAs. The patients with the decreased baseline concentrations of EE (<130 mlU/ml) and TNF-а (<15 pg/ml) were ascertained to show a positive response more frequently (80 and 92.9%, respectively; p<0.05) than those with the elevated concentrations of the enzymes in question. In addition, a positive response was more often recorded in patients with reticulocyte counts of more than 1% (77.4%; p<0.05) and platelets of 100-109/l (70%; p=0.05).
Conclusion. Estimating the baseline blood levels of EE and TNF-а and the counts of reticulocytes and platelets prior to the use of ESAs enables prediction of the efficiency of erythropoiesis-stimulating therapy in anemic patients with LPD.
Key words: anemia, lymphoproliferative disorders, erythropoietin, reticulocyte, platelet, TNF-а, red blood cell transfusion.
АС — анемический синдром ММ — множественная миелома
КЖ — качество жизни а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания ХТ — химиотерапия
ПСЭП — препараты, стимулирующие эритропоэз Hb — гемоглобин
ССЭ — среды, содержащие эритроциты Ht — гематокрит
ЭЭ — эндогенный эритропоэтин
Анемический синдром (АС) у больных с лимфопро-лиферативными заболеваниями (ЛПЗ) служит частым проявлением болезни, осложняющим его течение. Анемия ухудшает не только качество жизни (КЖ) больных, но и влияет на прогноз заболевания, нередко снижая выживаемость пациентов [1, 2].
Традиционно анемию при ЛПЗ корригируют с помощью переливаний сред, содержащих эритроцит (ССЭ), показанием для которых служит анемия умеренной (НЬ <80 г/л) и тяжелой (НЬ <65 г/л) степени. При помощи трансфузии ССЭ в короткий срок увеличивается концентрация гемоглобина (НЬ) (более 80—90 г/л), что позволяет повысить КЖ больного, улучшив его самочувствие, работоспособность и общее состояние [3, 4]. Однако при переливаниях ССЭ возможны побочные эффекты и осложнения: гемосидероз, аллоиммунизация, латентные трансмиссивные инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, цито-мегаловирусная инфекция и др.), иммуносупрессия, острая легочная недостаточность, посттрансфузионная пурпура, реакция трансплантат против хозяина, острые и отсроченные трансфузионные реакции [5, 6]. Кроме того, ответ, полученный на трансфузии ССЭ, нередко дает кратковременный эффект и требуются повторные переливания.
Альтернативным методом коррекции анемии у пациентов с ЛПЗ в последние годы служит применение препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭП). Целесообразность назначения препаратов этой группы обусловлена особенностью патогенеза анемии при ЛПЗ, которая в большинстве случаев возникает за счет выраженной инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, с последующим угнетением нормального эритропоэза, снижения выработки эндогенного эритропоэтина (ЭЭ), а также за счет высокой активности провоспалительных цитокинов (а-фактора некроза опухоли — а-ФНО), ин-терлейкина-1, интерферона-7). Цитокины, с одной стороны, участвуют в противоопухолевом ответе организма, с другой — угнетают пролиферацию клеток костного мозга, в том числе эритроидных предшественников. Кроме того, цитокины укорачивают период жизни эритроцитов, нарушают утилизацию железа, приводя к его функциональному дефициту и подавляют выработку ЭЭ [7—11]. В большинстве случаев одним из ведущих звеньев патогенеза анемии при ЛПЗ является снижение синтеза собственного эритропоэтина и чувствительности к нему рецепторов.
Сведения об авторах:
Бессмельцев Станислав Семенович — д.м.н., проф., зам. дир. по научной работе
Беркос Марина Владимировна — к.м.н., врач-лаборант лаборатории клинической иммунологии
Розанова Ольга Егоровна — д.б.н., в.н.с. лаб. иммуногематологии Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович — засл. деят. науки РФ, д.м.н., проф., рук. клинического отд-ния химиотерапии гемо-бластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга
Поэтому применение с заместительной и стимулирующей целью препаратов рекомбинантного эритропоэтина является патогенетически обоснованной терапией анемии при ЛПЗ [12—14].
Применение ПСЭП существенно снижает зависимость от гемотрансфузий, уменьшая частоту осложнений, вызываемых переливаниями эритроцитов. Использование ПСЭП позволяет улучшить и КЖ пациентов за счет достижения стабильной концентрации гемоглобина (120 г/л). Однако ответ на терапию, стимулирующую эритропоэз, у больных ЛПЗ составляет 60—75%, в то время как стоимость курса лечения достигает 150—210 тыс. руб. В связи с изложенным важным представляется выявление прогностических факторов эффективности и предикторов ответа на ПСЭП, что сократит расходы на лечение [9].
Необходимость разработки факторов прогноза, основываясь на которых клиницист может в одних случаях своевременно назначить ПСЭП, а в других, наоборот, отказаться от данного вида терапии, не вызывает сомнений.
Цель работы — выяснить прогностическую значимость таких показателей, как исходная концентрация ЭЭ, а-ФНО (участвующих в ключевых звеньях патогенеза анемии при ЛПЗ), а также количества ретикулоцитов и тромбоцитов (показателей сохранности гемопоэза) при использовании ПСЭП для коррекции анемии у больных ЛПЗ.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением с 2006 по 2011 г. находились 69 больных ЛПЗ с анемией (Hb от 37 до 100 г/л) в возрасте от 24 лет до 81 года. При этом 48 пациентов (26 женщин, 22 мужчины), входивших в исследуемую группу, получали ПСЭП для коррекции анемии, а 21 больной (12 женщин и 9 мужчин), входивших в контрольную группу, стимуляторы эритропоэза не получали. Исследуемую группу составили больные хроническим лимфолейко-зом в стадии С по J. Binet («=13), пациенты с индолентными формами неходжкинской лимфомы III и IV стадии («=14) и множественной миеломой (ММ) II и III стадии по B. Durie и S. Salmon («=21); в контрольную — пациенты ММ II и III стадии («=21). Длительность заболевания колебалась от 3 до 156 мес. Большинство больных предъявляли жалобы, связанные с анемией: слабость (72,9%), головокружение (43,8%), одышка при ходьбе (60,4%), боли в грудной клетке (52,1%), головная боль (47,9%), снижение работоспособности (70,8%).
В качестве ПСЭП использовали эпоэтин альфа — эральфон («=21) и эпрекс («=27). Эти препараты назначали в соответствии с рекомендациями NCCN, ASH, ASCO [15, 16]: пациентам с анемией (Hb <100 г/л) вводили подкожно 3 раза в неделю в дозе из расчета 150 МЕ на 1 кг массы тела (450 МЕ/кг в неделю) одновременно с циклами химиотерапии (ХТ). Все больные, вошедшие в исследование, ранее получили не менее 3 курсов ХТ. В ис-
Контактная информация:
Романенко Николай Александрович — к.м.н., с.н.с. клинического отд-ния химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга; 191024 Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д. 16; тел.: +7(812)717-5857; e-mail: rom-nik@ yandex.ru
следование не включали пациентов с кровотечением, гемолизом, дефицитом железа или витамина В12, с активным инфекционным процессом.
В связи с анемией умеренной и тяжелой степени (Hb 37—80 г/л) 13 (27,1%) пациентам лечение начинали с переливания ССЭ с одновременным назначением ПСЭП. Число трансфузий ССЭ, предшествовавших ПСЭП (в течение 3—6 мес), составляло в среднем 4,0+3,8 (2—14) дозы. После трансфузий ССЭ концентрация Hb повышалась с 37—80 до 80—100 г/л. С момента назначения ПСЭП зависимость от переливаний эритроцитов сохранялась лишь у 3 (23,1%) из 13 больных. За период лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина, составивший не более 16 нед, эти 3 пациента получили в среднем 3,1+2,0 (1—7) трансфузии. Важно подчеркнуть, что только у 2 (4,2%) из 48 больных, ранее не получавших переливания эритроцитов, несмотря на применение ПСЭП, в связи с токсическим действием ХТ и прогрес-сированием основного заболевания отмечалось ухудшение АС. У этих пациентов появилась потребность в назначении трансфузий эритроцитов (2 и 3 дозы) в связи с нарастанием субъективной симптоматики и уменьшением концентрации Hb менее 70 г/л.
Перед коррекцией анемии определяли исходные показатели гемограммы (концентрация Hb, гематокрита (Ht), количество эритроцитов и ретикулоцитов, концентрацию сывороточного эритропоэтина и а-ФНО. Для определения концентрации а-ФНО использовали реактивы фирмы ООО Протеиновый контур (набор реагентов Pro Con TNF-alpha для количественного определения а-ФНО человека); для определения концентрации эритропоэтина применяли реактивы фирмы «Biomerica» (США). Результаты оценивали по изменению концентрации Hb. Ответ на лечение считали положительным, если за время лечения ПСЭП концентрация Hb увеличивалась до нормы (>120 г/л), а ежемесячный ее прирост составлял >10 г/л. При очень быстром увеличении концентрации Hb (более 20 г/л в месяц) дозу препарата уменьшали на 25—50% по сравнению с исходной. Лечение ПСЭП прекращали в случае, если достигалась целевая концентрация Hb (>120 г/л) или отсутствовал положительный ответ в течение 12 нед, а также при возникновении осложнений, вызванных ПСЭП (аллергические реакции, неуправляемая артериальная гипертония, парциальная красноклеточная аплазия). В дальнейшем за больными продолжали наблюдение. Если отмечалось уменьшение концентрации Hb (рецидив анемии), то повторно назначали ПСЭП в той же дозе или 2/3 — от исходной (300 МЕ/кг в неделю).
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 2003) и Statistica 5.0 for Windows. Достоверными считали различия при p<0,05.
Результаты
Продолжительность терапии ПСЭП составила (4— 16) 10,0+3,8 нед. В целом по группе положительный ответ на лечение эпоэтином альфа в течение 6—16 нед наблюдался у 30 (62,5%) из 48 больных. У пациентов, ответивших на стимулирующую терапию, констатировано увеличение концентрации Hb с 81,6+16,7 до 128,2+10,3 г/л, количества эритроцитов — с 2,59+0,60 до 3,89+0,67-1012/л,
Иг с 25,4±5,2 до 38,5±4,2% (р<0,01). На 2-3-й неделе лечения эпоэтином альфа наблюдалось увеличение количества ретикулоцитов (медиана) с 27,8 до 74,0-109/л. Однако в связи с рецидивом анемии после прекращения лечения 5 (16,7%) из 30 пациентам через 1—2 мес повторили лечение ПСЭП в дозе по 150 МЕ/кг 2 раза в неделю с положительным результатом. При сопоставлении эффективности двух препаратов эпоэтина альфа не выявлено достоверных различий. Так, при использовании эральфона положительный ответ отмечался у 13 (61,9%) пациентов из 21, а при применении эпрекса — у 17 (63%) из 27.
У пациентов контрольной группы за период наблюдения, равный 20 нед, показатели эритропоэза увеличились незначительно: концентрация ИЬ увеличилась с 88,6±11,8 до 94,8±14,2 г/л, количество эритроцитов — с 2,8±0,5 до 3,0±0,6-1012/л, Иг — с 28,9±5,1 до 29,6±8%. В течение указанного периода количество ретикулоцитов практически не изменилось (медиана исходно 31,0-109/л, через 20 нед — 29,9'109/л; _р>0,5). В целом в контрольной группе без трансфузий эритроцитов показатели эритропоза повысились лишь у 5 (23,8%) из 21 больных. У пациентов с положительным ответом на терапию ПСЭП ежемесячно увеличивалась концентрация ИЬ более чем на 10 г/л (медиана 19,1 г/л), а у больных с отрицательным ответом и контрольной группы — на 2,0 и 3,1 г/л соответственно (р<0,01).
Известно, что уменьшение концентрации ИЬ и Иг у больных с анемией приводит к гипоксии, в том числе тканей почек, которая стимулирует выработку эритропоэтина, участвующего в эритропоэзе. Это позволяет гипотетически прогнозировать концентрацию эритропоэтина в зависимости от снижения Иг или концентрации ИЬ (табл. 1) [7, 17]. У пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови часто наблюдается неадекватное увеличение концентрации эритропоэтина в ответ на снижение эри-тропоэза [12, 14]. Выявленная у обследуемых нами пациентов (см. табл. 1) недостаточная продукция сывороточного эритропоэтина послужила основанием для использования его концентрации в качестве фактора прогноза эффективности ПСЭП. Так, у 28 (58,3%) из 48 пациентов концентрация эритропоэтина была в 2 раза ниже гипотетического и лишь у 20 (41,7%) констатировано адекватное ее увеличение. При этом обращала внимание обратная корреляция между положительным ответом на ПСЭП и уменьшением концентрации ЭПО (г=—0,36; р<0,05). У пациентов с исходно низкой концентрацией эндогенного эритропоэтина получали ответ на терапию ПСЭП гораздо чаще (у 22 из 28, или 78,6%; р<0,01), чем у пациентов с повышенной концентрацией ЭЭ (8 из 20, или 40%; р>0,05).
Для оценки такого фактора прогноза, как концентрация ЭЭ, мы разделили пациентов на 3 группы в зависимо-
Таблица 1. Зависимость концентрации ЭЭ от гематокрита и концентрации гемоглобина
Ht, %/концентрация Hb, г/л Концентрация ЭЭ, мМЕ/мл
гипотетическая [7, 9, 17] у больных ЛПЗ с анемией (собственные данные, медиана)
Норма 36—45/120—140 5—30
30—33/100—110 50 30
27—30/90—100 100 50
24—27/80—90 180 99
21—24/65—80 300 110
18—21/50—65 450 265
сти от исходного его содержания в сыворотке крови: 1) низкая концентрация ЭЭ <130 мМЕ/мл; 2) промежуточная или соответствующая анемии концентрация ЭЭ 130— 500 мМЕ/мл; 3) повышенная концентрация ЭЭ >500 мМЕ/мл. Результаты лечения ПСЭП в этих группах больных представлены в табл. 2. В группе пациентов с концентрацией ЭЭ <130 мМЕ/мл положительный ответ наблюдался у 80% (р<0,01), в то время как в группе пациентов с повышенной концентрацией ЭЭ >500 мМЕ/мл — лишь у 25%, что сопоставимо с контрольной группой (23,8%), в которой пациенты не получали стимуляторов эритропоэ-за. В промежуточной группе (концентрация ЭЭ 130—500 мМЕ/мл) положительный ответ констатирован у 63,6% больных (р>0,05).
Наряду с этим проведено изучение возможности использования исходной концентрации а-ФНО у пациентов («=21) с ЛПЗ с анемией в качестве прогностического фактора ответа на ПСЭП. а-ФНО играет ключевую роль в иммунном ответе организма на опухоль и воспаление и может сигнализировать о большой опухолевой массе и ее активности. Таким образом, при высокой концентрации а-ФНО происходит выраженное торможение пролифера-тивной активности гемопоэза, в том числе эритрона, что приводит не только к развитию анемии, но и ее резистентности к препаратам рекомбинантного эритропоэтина. Мы выявили, что концентрация а-ФНО у пациентов исследуемой группы варьировала в широких пределах (от 3,2 до 484,3 пг/мл). Однако у 14 (66,7%) больных концентра-
ция цитокина была низкой (<15 пг/мл), а у 7 (33,3%) — высокой (>15 пг/мл). В группе пациентов с низкой концентрацией а-ФНО (<15 пг/мл) положительный ответ на терапию ПСЭП наблюдался у 13 (92,8%) из 14. В то же время ни у одного из пациентов с высокой концентрацией а-ФНО (>15 пг/мл) мы не наблюдали положительного ответа на ПСЭП (табл. 3).
Кроме того, нами оценена информативность некоторых показателей гемограммы до начала лечения ПСЭП (количество ретикулоцитов и тромбоцитов) для возможности их использования в качестве прогностических факторов. Выяснилось, что если количество ре-тикулоцитов в периферической крови превышало 1% (медиана в пересчете на 1 л 54,3-109/л), то достоверно чаще (77,4%; р<0,01) ожидался положительный ответ. Между тем при исходном количестве ретикулоцитов в периферической крови <1% (медиана 14,0-109/л) положительный ответ наблюдался реже — у 40% больных (табл. 4). Схожая картина отмечалась и при оценке содержания тромбоцитов. Если у пациентов число тромбоцитов было >100-109/л, то положительный ответ на ПСЭП наблюдался чаще, чем у больных с исходно низкой (<100-109/л) концентрацией тромбоцитов (70 и 50% соответственно; р=0,05).
Результаты анализа позволили сделать вывод, что количество ретикулоцитов и тромбоцитов можно также использовать в качестве критериев прогноза положительного ответа на ПСЭП при лечении анемии.
Таблица 2. Терапевтический ответ на лечение анемии эпоэтином альфа у больных ЛПЗ в зависимости от исходной концентрации ЭЭ
Группа больных в зависимости от концентрации ЭЭ Концентрация ЭЭ, мМЕ/мл Положительный ответ/число больных
<130 мМЕ/мл («=25) 39,3+37,6 (2,8—129) 80% (20 из 25)*
130—500 мМЕ/мл («=11) 265+107 (131—428) 63,6% (7 из 11)
>500 мМЕ/мл («=12) 1016+561 (510—1810) 25% (3 из 12)
Вся группа_(«=48)_ 323+479 (2,8—1810) 62,5% (30 из 48)
Примечание. *р<0,01.
Таблица 3. Результаты лечения анемии эпоэтином альфа у больных ЛПЗ в зависимости от исходной концентрации
а-ФНО
Группа больных в зависимости от концентрации а-ФНО Концентрация а-ФНО, пг/мл Ответ на эпоэтин альфа
Менее 15 пг/мл («=14) 8,6+3,3 (3,2—13,2) у 13 из 14 (92,9)
Более 15 пг/мл («=7) 133,3+167,0 (19,2—484,3) у 0 из 7 (0)
Вся группа_(«=21^_ 50,2+110,5 (3,2—484,3) у 13 из 21 (61,9)
Примечание. В скобках процент.
Таблица 4. Ответ на терапию эпоэтином альфа в зависимости от исходного количества ретикулоцитов и тромбоцитов
Клетки Группа больных Положительный ответ (число больных)
Ретикулоциты >1%(«=31) 77,4% (24 из 31)*
<1% («=15) 40% (6 из 15)
Вся («=46) 65,2% (30 из 46)
Тромбоциты >100-109/л («=30) 70% (21 из 30)*
<100-109/л («=18) 50% (9 из 18)
Вся («=48) 62,5% (30 из 48)
Примечание. *р<0,05.
Обсуждение
Таким образом, в целом положительный ответ на применение эпоэтина альфа составил 62,5% (у 30 из 48 больных). В то же время у 18 (37,5%) пациентов не получен ответ на данный вид лечения. Согласно данным литературы, препараты рекомбинантного эритропоэтина позволяют эффективно корригировать анемию у 60—80% больных с различными формами ЛПЗ [9, 18, 19]. Результативность терапии зависит от многих факторов: нозологии, фазы заболевания, проводимой ХТ, тяжести анемии, чувствительности клеток эритрона к ПСЭП, исходной концентрации ЭЭ, дефицита железа и др. [9, 12, 20—24]. Ряд авторов предложили критерии, позволяющие прогнозировать эффект терапии ПСЭП [9, 20, 24—26]. К таковым относятся следующие. 1. Низкая концентрация ЭЭ, не соответствующая тяжести анемии больного. Если соотношение фактической и гипотетической концентрации ЭЭ менее 0,9, то ожидается положительный ответ на ПСЭП. 2. Ранняя (через 2—4 нед) регистрация первых признаков терапевтического ответа: повышение концентрации НЬ на 5—10 г/л, повышение количества ретикулоцитов на >40-109/л. 3. Сочетание повышенной концентрации растворимого трансферрина и низкой концентрации ЭЭ. 4. Повышенная концентрация ферритина (400 нг/мл) в сочетании с низкой или нормальной концентрацией ЭЭ (<100 мМЕ/мл) и повышением на 5 г/л содержания НЬ в начале лечения ПСЭП. 5. Сниженное количество гипох-ромных эритроцитов (<5%), количество ретикулоцитов более 50-109/л, нормальная концентрация ферритина в сыворотке (>100 нг/мл) и насыщение трансферрина железом не менее 20%. 6. Низкая концентрация а-ФНО перед началом терапии ПСЭП.
Нами проанализированы такие прогностические факторы, как концентрация ЭЭ и а-ФНО, количество ретикулоцитов и тромбоцитов. Известно, что в патогенезе АС при ЛПЗ ключевую роль играет сниженная, не соответствующая степени тяжести анемии, концентрация ЭЭ. Так, у 28 (58,3%) из 48 пациентов, наблюдавшихся нами, концентрация ЭЭ была в 2 раза ниже гипотетической, но у 20 (41,7%) больных констатировано адекватное ее повышение. В результате исследований отмечено, что у пациентов с низкой концентрацией ЭЭ получен положительный ответ на лечение чаще (80%), чем у пациентов с умеренным повышением (63,6%). У больных с гиперпродукцией ЭЭ купирование анемии наблюдалось с той же частотой, что и в контрольной группе пациентов, не получавших эпоэтин альфа (25 и 23,8% соответственно). Следовательно, больным с повышенной концентрацией ЭЭ (более 500 мМЕ/кг) нецелесообразно назначать ПСЭП.
По мнению ряда исследователей, информативным фактором прогноза ответа на ПСЭП может служить концентрация а-ФНО, определяемая в сыворотке крови
больных перед началом лечения [23, 24]. Так как а-ФНО может сигнализировать о высокой активности и большой массе опухоли, то, следовательно, у пациентов с повышенной концентрацией а-ФНО происходит снижение пролиферативной активности гемопоэза и эритрона, приводя не только к развитию анемии, но и резистентности ее к ПСЭП. Поэтому в рекомендациях NCCN, ASH, ASCO [15] указано, что препараты эритропоэтина необходимо назначать после 2—3 курсов ХТ, когда опухолевая масса уменьшится. Однако, несмотря на уменьшение объема опухолевых клеток, не у всех пациентов снижается концентрация цитокинов. В связи с этим можно предположить, что увеличение концентрации а-ФНО подавляет эритропоэз. Эти данные получили подтверждение в проведенном нами исследовании. Так, установлено, что у больных с низкой концентрацией а-ФНО (<15 пг/мл) наблюдался положительный ответ в 92,9% случаев. В то же время у пациентов с высокой концентрацией а-ФНО в течение менее 16 нед существенного повышения концентрации гемоглобина не наблюдалось. Таким образом, при оценке прогноза эффекта терапии ПСЭП может быть использован данный лабораторный показатель.
В качестве фактора прогноза эффективности лечения ПСЭП может быть также использовано количество ретикулоцитов. В данной статье проведено сопоставление эффективности эпоэтина альфа с исходным количеством ретикулоцитов и тромбоцитов периферической крови. Выявлено, что у пациентов с уровнем ретикулоцитов до лечения >1% (медиана 54,3-109/л) положительный ответ на терапию ПСЭП констатирован в 77,4% случаев, в то время как при уровне ретикулоцитов <1% (медиана 14,0-109/л) — в 40%. При изучении значимости исходного содержания тромбоцитов для оценки прогноза эффективности терапии ПСЭП установлено, что в случае нормального количества тромбоцитов в периферической крови положительный ответ наблюдался у 70% больных, а при содержании <100-109/л — у 50%.
Заключение
Таким образом, на основании проведенного исследования следует сделать вывод о прогностической роли концентрации ЭЭ и а-ФНО, количества ретикулоцитов и тромбоцитов в достижении положительного эффекта ПСЭП у больных ЛПЗ с анемией. Своевременное назначение ПСЭП с учетом изложенных прогностических критериев не только улучшит КЖ пациентов, но и сократит количество трансфузий компонентов крови, содержащих эритроциты, что предотвратит посттрансфузионные осложнения, включая гемосидероз внутренних органов, трансмиссивные инфекции, а также повысит эффективность противоопухолевой химиотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dammacco F., Luccarelli G., Prete M., Silvestris F. The role of recombinant human erythropoietin alpha in the treatment of chronic anemia in multiple myeloma. Rev Clin Exp Hematol 2002; 1: 32—38.
2. Moullet I., Salles G., Ketterer N. et al. Frequency and significance of anemia in non-Hodgkin's lymphoma patients. Ann Oncol 1998; 9: 1109—1115.
3. Приказ Минздрава РФ №363 от 25 ноября 2002 г. «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови». Доступно на http://www.spid.ru/10/pic/100310.pdf
4. Романенко Н.А., Абдулкадыров К.М. Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопроли-феративными заболеваниями. Медицинская технология Ст-Петербург; 2011.
5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миело-ма. Современный взгляд на проблему. Алматы 2007.
6. Романенко Н.А. Коррекция и лечение анемии у больных с ге-мобластозами эритроцитсодержащими компонентами крови и препаратами рекомбинантного эритропоэтина. Вестн гематол 2007; 3: 46—54.
7. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. М: ГЭОТАР-Медиа 2011.
8. Поспелова Т.И., Лямкина А. С. Уровень цитокинов (интер-лейкина-1|3, фактора некроза опухолей-a, интерферона-у, интерлейкина-6) у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом. Анемия при лимфо-мах: научное издание. Новосибирск: НГМУ 2008: 97—114.
9. Романенко Н.А., Абдулкадыров К.М. Патогенетическая коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Онко-гематология 2011; 3: 39—49.
10. Сараева Н.О. Механизмы развития анемии при гемобласто-зах. Гематология и трансфузиология 2007; 52 (1): 31—37.
11. Цветаева Н.В., Левина А.А., Мамукова Ю.И. Основы регуляции обмена железа. Клин онкогематол 2010; 3: 278—283.
12. Han B., Shi Y.K., Zhu J. et al. Study on serum erythropoietin levels in patients with hematologic malignancies. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2006; 27 (8): 543—545.
13. Shehata N., Walker I., Meyer R. et al. The use of erythropoiesis-stimulating agents in patients with non-myeloid hematological malignancies: a systematic review. Ann Hematol 2008; 87 (12): 961—973.
14. Tsopra O.A., ZirosP.G., Lagadinou E.D. et al. Disease-related anemia in chronic lymphocytic leukemia is not due to intrinsic defects of erythroid precursors: a possible pathogenetic role for tumor necrosis factor-alpha. Acta Haematol 2009; 121 (4): 187—195.
15. Henry D.H. Guidelines and recommendations for the management of anemia in patients with lymphoid malignancies. Drugs 2007; 67 (2): 175—194.
16. Engert A., Josting A., Haverkamp H. et al. Epoetin alfa in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: results of the randomized placebo-controlled GHSG HD15EPO trial. J Clin Oncol 2010; 28 (13): 2239—2245.
17. Гуревич К.Я., Константинов Ю.В., Коробицин Л.П. и др. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (эпокрин) в лечении анемии. Практическое руководство. СПб 2004.
18. Бессмельцев С.С., Романенко Н.А., Абдулкадыров К.М. Современные подходы к лечению анемии у больных с онкогемато-логическими заболеваниями. Совр онкол 2010; 1: 70—75.
19. Hunault-Berger M., Tanguy-Schmidt A., Rachieru P. et al. rHuEpo before high-dose therapy allows autologous peripheral stem-cell transplantation without red blood cell transfusion: a pilot study. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 903—907.
20. Beguin Y. Prediction of response to optimize outcome of treatment with erythropoietin. Semin Oncol 1998; 25 (3 Suppl. 7): 27—34.
21. Hedenus M., Birgegard G., Nasman P. et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoprolif-erative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007; 21 (4): 627—632.
22. Katodritou E., Speletas M., Zervas K. et al. Evaluation of hypochromic erythrocytes in combination with sTfR-F index for predicting response to r-HuEPO in anemic patients with multiple myeloma. Lab Hematol 2006; 12 (1): 47— 54.
23. Musto P., Falcone A.DArena et al. Clinical results of recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent patients with refractory multiple myeloma; role of cytokines and monitoring of erythropoiesis. Eur J Haematol 1997; 58: 314—319.
24. Romanenko N.A., Rozanova O.E., Glazanova T.V., Abdulkadyrov K.M. A study of the influence of TNF-alpha on the efficacy of treatment with recombinant erythropoietin in patients with lymphoproliferative disorders. Haematologica 2010; 95 (S2): 355—354.
25. Katodritou E., Terpos E., Zervas K. et al. Hypochromic erythrocytes (%): a reliable marker for recognizing iron-restricted eryth-ropoiesis and predicting response to erythropoietin in anemic patients with myeloma and lymphoma. Ann Hematol 2007; 86 (5): 369—376.
26. Mittelman M. The implications of anemia in multiple myeloma. Clin Lymphoma 2003; 4 (Suppl 1): 23—29.
Поступила 11.03.2012
